Shank2基因的功能与用途[发明专利]

更新时间:2023-06-29 17:03:45 阅读: 评论:0

(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710571731.5
(22)申请日 2017.07.13
(71)申请人 中国科学院上海生命科学研究院
地址 200031 上海市徐汇区岳阳路320号
服务行业
(72)发明人 姜海 张雷 徐亮 李培学 
(74)专利代理机构 上海光华专利事务所(普通
合伙) 31219
代理人 李艳 许亦琳
常州恐龙
(51)Int.Cl.
A61K  45/00(2006.01)
A61K  45/06(2006.01)
A61K  31/7088(2006.01)
A61P  35/00(2006.01)
A61P  1/16(2006.01)
A61P  15/14(2006.01)
(54)发明名称
Shank2基因的功能与用途
(57)摘要
本发明属于生命科学研究领域,本发明首次
发现Shank2扩增能够抑制Hippo通路并且转化原
代细胞;然而在Hippo通路已经异常的肿瘤细胞
系里,Shank2的抑制又能恢复Hippo通路的调控
并且抑制细胞的增值。Shank2能够通过竞争性结
合Lats1的激活因子而抑制Hippo通路,并且作为
一个潜在的癌基因,Shank2在体内能够促进细胞
的转化及肿瘤的生长。因此,这些证据都表明
Shank2作为进化上高度保守的Hippo通路的一个
三年级口算题大全800题新的调控因子,代表了一个新的人类癌基因和一
个潜在的治疗肿瘤的靶点。权利要求书1页  说明书8页序列表2页  附图12页CN 109248318 A 2019.01.22
C N  109248318
A
1.Shank2抑制剂在制备肿瘤治疗药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途,其特征在于,所述肿瘤治疗药物至少具有以下功用之一:抑制肿瘤细胞的增殖;抑制肿瘤的生长。
3.根据权利要求1所述的用途,其特征在于,所述肿瘤为过表达Shank2的肿瘤。
4.根据权利要求1所述的用途,其特征在于,所述肿瘤包括:肝癌、乳腺癌。
甜椒炒肉丝
5.根据权利要求1所述的用途,其特征在于,所述Shank2抑制剂抑制Shank2活性,或抑制Shank2基因转录或表达。
6.根据权利要求1所述的用途,其特征在于,所述Shank2抑制剂为siRNA、shRNA、抗体或小分子化合物。
7.根据权利要求1所述的用途,其特征在于,所述Shank2抑制剂为所述肿瘤治疗药物的唯一有效成分或有效成分之一。
8.Shank2抑制剂在制备至少具有以下任一功用的药物中的用途:激活肿瘤细胞中的Hippo通路;促进肿瘤细胞中YAP1的磷酸化。
9.一种治疗肿瘤的方法,为向对象施用Shank2抑制剂。
10.一种肿瘤治疗药物,包括有效量的Shank2抑制剂和药用载体。
11.一种肿瘤治疗药物组合,包括有效量的Shank2抑制剂和至少一种其他肿瘤治疗药物。
权 利 要 求 书1/1页CN 109248318 A
Shank2基因的功能与用途
技术领域
[0001]本发明属于生命科学研究领域,具体涉及Shank2基因的功能与用途。
背景技术
[0002]为了阻止细胞的恶性增殖,器官和组织中的细胞数量受严格的控制。对于正常细胞,当细胞密度达到彼此互相接触时细胞增殖就会停止。这种“接触抑制”现象对于组织自稳态是十分重要的。细胞失去接触抑制是肿瘤发生的一个标志。
[0003]Hippo通路是细胞出现接触抑制的首要效应器。Hippo通路首先是在果蝇体内被发现,已经被研究证实能够在很大程度上影响细胞数量和器官大小。之后在哺乳动物体内的研究也得到类似的结论,Hippo通路的异常会导致肿瘤的发生。Hippo通路的核心元件包括上游的激酶MST1/2和LATS1/2,以及转录共激活因子YAP和TAZ,YAP/TAZ能够促进细胞的生长。在细胞出现接触抑制的时候,MST1/2会被上游调控信号磷酸化激活然后磷酸化激活LATS1/2,活化的LATS1/2又会磷酸化YAP/TAZ使其滞留在胞质中,随后被泛素化降解,从而抑制细胞的生长和增殖。
[0004]接触抑制的逃脱能够给肿瘤细胞提供巨大的优势,促进肿瘤的形成。然而,对人类肿瘤基因组的分析发现,已知的Hippo通路调控分子的异常包括GNAQ,GNA11和NF2的突变、VGLL4,MST1和LA
TS1的缺失以及YAP和TAZ的扩增,都发生在一小部分人类肿瘤细胞中。因此,是否存在其他调控Hippo通路的分子以及这些调控分子的异常是否存在人类肿瘤中并且会导致肿瘤的发生,这些都尚不清楚。
发明内容
[0005]为了克服现有技术中所存在的问题,本发明的目的在于提供Shank2基因的功能与用途。
[0006]为了实现上述目的以及其他相关目的,本发明采用如下技术方案:
[0007]本发明的第一方面,提供Shank2抑制剂在制备肿瘤治疗药物中的用途。
[0008]所述肿瘤治疗药物至少具有以下功用之一:抑制肿瘤细胞的增殖;抑制肿瘤的生长。
牛排汉堡
[0009]所述肿瘤为过表达Shank2的肿瘤。
[0010]所述肿瘤包括:肝癌、乳腺癌。
[0011]优选地,所述Shank2抑制剂是指对Shank2具有抑制效果的分子。
[0012]对于Shank2具有抑制效果包括但不限于:抑制Shank2活性,或抑制Shank2基因转录或表达。
[0013]所述Shank2抑制剂可以为siRNA、shRNA、抗体、小分子化合物。
[0014]如本发明的一些实施方式中所例举的:所述Shank2抑制剂可以为siRNA或shRNA。所述siRNA或shRNA的靶序列如SEQ ID NO.1或SEQ ID NO.4所示。
溪石[0015]所述肿瘤治疗药物必然包含Shank2抑制剂,并以Shank2抑制剂作为前述功用的有
效成分。
[0016]所述肿瘤治疗药物中,发挥前述功用的有效成分可以仅为Shank2抑制剂,亦可包含其他可起到类似功用的分子。也就是说,Shank2抑制剂是所述肿瘤治疗药物的唯一有效成分或有效成分之一。
[0017]所述肿瘤治疗药物可以为单成分物质,亦可为多成分物质。。
[0018]所述肿瘤治疗药物的形式无特殊限制,可以为固体、液体、凝胶、半流质、气雾等各种物质形式。
[0019]本发明的第二方面,提供一种治疗肿瘤的方法,为向对象施用Shank2抑制剂。[0020]所述肿瘤治疗药物主要针对的对象为哺乳动物,如啮齿类动物、灵长类动物等。[0021]所述的对象为哺乳动物或所述哺乳动物的肿瘤细胞。所述哺乳动物优选为啮齿目动物、偶蹄目动物、奇蹄目动物、兔形目动物、灵长目动物等。所述灵长目动物优选为猴、猿或者人。
[0022]所述对象可以是罹患肿瘤的患者或期待治疗肿瘤的个体,或者所述对象为肿瘤患者或期待治疗肿瘤的个体的离体肿瘤细胞。
[0023]所述Shank2抑制剂可以在接受肿瘤治疗前、中、后向对象施用。
[0024]所述肿瘤为过表达Shank2的肿瘤。所述肿瘤包括:肝癌、乳腺癌。
[0025]本发明的第三方面提供一种肿瘤治疗药物,包括有效量的Shank2抑制剂和药用载体。
[0026]本发明的第四方面提供一种肿瘤治疗药物组合,包括有效量的Shank2抑制剂和至少一种其他肿瘤治疗药物。
[0027]所述其他肿瘤治疗药物是指除了Shank2抑制剂以外的肿瘤治疗药物。
[0028]所述联合治疗药物组合可以是以下形式中的任意一种:
点绛唇[0029]一)将Shank2抑制剂和其他肿瘤治疗药物分别制成独立的制剂,制剂的剂型可相同或不同,给药途径亦可相同或不同。
[0030]当其他肿瘤治疗药物为抗肿瘤抗体时,一般采用胃肠外给药型。当其他肿瘤治疗药物为化疗药
物时,给药形式可以比较丰富,可以是胃肠道给药亦可以是非胃肠道给药。一般推荐针对各化疗药物的已知给药途径给药。
[0031]二)将Shank2抑制剂和其他肿瘤治疗药物配置成复方制剂。在将Shank2抑制剂和其他肿瘤治疗药物采用相同给药途径给药并同时施加时,可采用将两者配置成复方制剂的形式。
莫威廉姆斯
[0032]本发明第五方面,提供了一种肿瘤治疗方法,为向对象施用有效量的Shank2抑制剂,以及向对象施用有效量的其他肿瘤治疗药物和/或向对象实施其他肿瘤治疗手段。[0033]可以同步地或顺序地给予有效量的Shank2抑制剂和至少一种有效量的其他肿瘤治疗药物。
[0034]基于Shank2为本发明首次新发现的肿瘤治疗靶点,在与Shank2抑制剂以外的其他肿瘤治疗药物联合用药中,至少可以起到疗效相加的效果,进一步增强对于肿瘤的抑制。[0035]所述其他肿瘤治疗药物包括但不限于:抗肿瘤抗体、化疗药物或靶向型药物等。[0036]所述Shank2抑制剂可以是胃肠道给药或者胃肠外给药。所述其他肿瘤治疗药物可以是胃肠道给药或者胃肠外给药。对于抗肿瘤抗体或化疗药物,一般采用胃肠外给药。
[0037]本发明的第六方面,提供Shank2抑制剂在制备至少具有以下任一功用的药物中的用途:激活肿瘤细胞中的Hippo通路;促进肿瘤细胞中YAP1的磷酸化。
[0038]与现有技术相比,本发明具有如下有益效果:
[0039]Hippo通路的功能紊乱能够促使细胞逃脱接触抑制从而给癌化的细胞提供过度增长的优势。但是在一大部分人类肿瘤中,Hippo通路如何被阻滞还不是很清楚。在果蝇体内使用全基因组筛选技术筛选影响果蝇Hippo通路的基因,我们发现prosap作为Hippo通路的一个新的调控因子。有趣的是,prosap在哺乳动物中的同源基因Shank2,位于人类染色体 11q.13,在大约20%的人类肿瘤中存在扩增。对11q13扩增区的分析说明Shank2的扩增存在选择性压力。在人类不同肿瘤细胞系的研究进一步证明Shank2扩增能够抑制Hippo通路并且转化原代细胞;然而在Hippo通路已经异常的肿瘤细胞系里,Shank2的抑制又能恢复 Hippo通路的调控并且抑制细胞的增值。Shank2能够通过竞争性结合Lats1的激活因子而抑制Hippo通路,并且作为一个潜在的癌基因,Shank2在体内能够促进细胞的转化及肿瘤的生长。因此,这些证据都表明Shank2作为进化上高度保守的Hippo通路的一个新的调控因子,代表了一个新的人类癌基因和一个潜在的治疗肿瘤的靶点。
附图说明
[0040]图1A:在果蝇眼中过表达prosap会出现眼异常增大的表型。
[0041]图1B:在果蝇翅中过表达prosap会出现翅异常增大的表型。
[0042]图1C:prosap过表达还会引起yki下游靶基因diap和expanded表达的上调。[0043]图1D:yki突变或RNAi敲低yki的表达会废除prosap促进果蝇翅增大的表型,prosap 作用于yki的上游。
[0044]图1E:prosap的敲低会导致果蝇翅的减小。
[0045]图2A:利用COSMIC肿瘤细胞系分析11q13扩增区的基因扩增情况。
[0046]图2B:对所有COSMIC样本的分析也说明肿瘤样本中携带Shank2扩增明显多于携带 Ccnd1and Fgf3/4/19扩增。
[0047]图2C:20个扩增区中,有19个扩增区中的预想中的癌基因,如Myc,EGFR,Erbb2, KRas, Mdm2和Skp2位于扩增区的扩增峰。
[0048]图2D:在每种癌症类型的11q13扩增区中,如食管癌、乳腺癌、肝癌、卵巢癌、胃癌和头颈癌中,Shank2的扩增频率都明显高于Ccnd1和Fgf3/4/19。
[0049]图2E:Shank2在食管癌、乳腺癌、肝癌、卵巢癌、胃癌和头颈癌中存在过表达。[0050]图3A:细胞不同密度时YAP被磷酸化情况,其中,左侧代表细胞低密度,右侧代表细胞高密度。
[0051]图3B:细胞在不同密度时YAP的出核情况。
[0052]图3C:在Hippo通路正常的细胞系里的Shank2的表达量明显低于Hippo通路异常的细胞系。
[0053]图3D:在Hippo通路正常的细胞系里过表达Shank2会抑制细胞高密度时YAP1的磷酸化。
[0054]图3E:在Hippo通路正常的细胞系里过表达Shank2会抑制细胞高密度时YAP1的磷酸化,YAP1仍然滞留在核里。

本文发布于:2023-06-29 17:03:45,感谢您对本站的认可!

本文链接:https://www.wtabcd.cn/fanwen/fan/82/1067792.html

版权声明:本站内容均来自互联网,仅供演示用,请勿用于商业和其他非法用途。如果侵犯了您的权益请与我们联系,我们将在24小时内删除。

标签:肿瘤   细胞   治疗   药物   通路   抑制   扩增
相关文章
留言与评论(共有 0 条评论)
   
验证码:
推荐文章
排行榜
Copyright ©2019-2022 Comsenz Inc.Powered by © 专利检索| 网站地图