膦配合物在合成中的若干应用
摘要：近年来，合成手性配体的一种发展趋势是，在手性膦配体的基础上，引入氮、氧或硫等杂原子，生成多齿的混合功能团配体。本文选了几个方面来综述膦配合物的应用。
关键字：膦配合物；氢甲酰化；Suzuki偶联反应
1. 引言
手性化合物在医药、农药、食品添加剂、功能高分子材料等领域有着广泛的应用。对于许多有生物活性的化合物而言，其两种对映体往往具有不同程度的活性，或具有完全不同的生理作用。因此如何能够高产率、高光学纯度、低成本低能耗地获得单一对映体化合物是化学家研究的重要课题。研究表明，不对称催化是制备单一对映体化合物最有效、最重要的途径之一。它仅用少量手性催化剂，实现手性转移、手性倍增，生成大量的旋光性产物。为实现高效的不对称催化反应, 化学工作者需要设计合成优秀的手性催化剂。通常，手性金属催化剂由金属中心和中性或阴离子的手性辅助配体组成。借助手性配体的结构、构型和刚性，能够在催化活性中心周围营造一种特殊的手性立体微环境，以有效控制反应物分子的空间取向和
反应进程，发挥特异的光学选择性。因此手性配体是实现不对称催化反应的关键。近年来，合成手性配体的一种发展趋势是，在手性膦配体的基础上引入氮、氧或硫等杂原子，生成多齿的混合功能团配体。这类配体中的混合功能团，不仅能与金属中心络合，生成刚性较强的手性金属络合物，而且在催化反应的过程中，配体中功能团还能够与底物络合，生成活性中间络合物，类似于酶催化中金属中心及其周围功能团与底物分子的多点相互作用，减少了过渡态的自由度，有利于提高光学选择性。本文选了几个方面来综述膦配合物的应用。fish的复数形式[9]
2. 氢甲酰化反应方面
备孕期间注意事项父亲去世讣告氢甲酰化反应是烯烃与合成气在过渡金属络合催化剂作用下生成醛或醇的均相催化反应过程。氢甲酰化反应最早研究的催化剂是Fe(Co)6、Co2(CO)8和Rh4(CO)12等，这类催化剂需在高温高压下操作, 热稳定性差且选择性也不高。经过一系列探索研究后壳牌公司最早提出了用有机膦配体部分地取代CO配体的改性途径，改性后的催化剂由于引入了比CO体积大且具有更强的电子给予能力的膦配体, 其热稳定性和选择性都有了显著提高，从而实现了低温低压氢甲酰化反应的操作过程。对于反应产物的收率和选择性的改进仍不乏各种尝试，
在增加催化剂的活性和稳定性方面也做了很多努力。其中最重要的是改变中心原子和配体，主要途径包括:催化剂HM (CO)mLn，改进方法为M= Co、Rh、Fe、Ru、Os、Ir等，L=PR3、P(OR)3、PAr3等
对配体的改性是氢甲酰化反应催化剂研究中的一个重要方面, 配体的引入会对整个反应的活性、选择性及动力学等产生一系列的影响。在氢甲酰化反应中用于催化剂改性的配体主要是叔膦。磷原子基态的外层电子组态为3S2 3P3，它以不等性SP 3 杂化轨道与3个取代基（烷基、芳基、烷(芳)氧基等) 分别形成3个σ键，余下的一对孤对电子与中心金属原子配位形成配位键，磷原子的3d轨道可以和中心原子的适当的d 轨道重叠, 接受反馈电子。膦配体的立体效应对反应物烯烃和CO 与中心原子的配位也有着重要的影响，因此催化反应的活性、选择性和稳定性等都是与膦配体的电子和立体效应密切相关的。
2.1.1. 烯烃氢甲酰化反应方面
烯烃氢甲酰化反应是典型的原子经济反应，从最初使用的羰基钴催化剂发展至今，其催化剂研究已有60 多年的历史。50 年代中期，人们发现铑络合物比钴对氢甲酰化反应具有更高的活性，可以使反应在更温和的操作条件( 更低的温度和压力) 下进行。此后，关于氢甲
酰化反应的众多研究报道主要集中在对铑催化剂体系的改进，对活性更高、选择性更好及环境友好的催化剂体系的追求，促成了铑催化剂体系从均相到负载液相、负载水相及水/ 有机两相催化体系的快速发展。其中对大量不同结构膦配体的合成研究, 在这一进程中担当了极其重要的角色。
四川大学化学学院有机金属络合催化研究所张寿春, 陈华等研究了由Rh2(CO) 4Cl2 分别与两种膦配体4-正丁苯基二苯基膦(1)和4-正辛苯基二苯基膦(2)形成的原位催化剂体系对烯烃氢甲酰化反应的催化性能。对影响反应的各种因素, 如P/ Rh 物质的量比、反应温度、反应压力，不同烯烃等的影响作了探讨。结果表明，配体1、2 与Rh2 ( CO) 4Cl2 形成的原位催化剂体系的催化活性与选择性均高于结构相似的PPh3， 在相同的条件下, 不同烯烃的氢甲酰化反应活性依直链烯烃> 苯乙烯> 直链内烯> 环己烯的顺序递增。[1]
中国药科大学药学院陈敏东、唐锋以甘露醇为原料合成了两个新的手性膦配体, 并用这些新的手性膦配体和醋酸钯原位生成的催化剂体系催化苯乙烯的不对称氢甲酰化反应，当配体为手性膦氧配体(DDPPIO) 时得到S构型的2-苯基丙醛的e. e. 为21.19%。用手性膦硫配体( DDPPIS) 作配体时得到S构型的2-苯基丙醛的e. e. 11.12%。[2]
中国科学院兰州化学物理研究所寇元、殷元骐研究得到了崁烯的氢甲酰化( 100℃，10Mpa，CO +H2) 因铑-膦络合物中膦配休的不同而给出完全不同的产物。圆锥角较大的膦配体倾向于给出更多的exo-产物。双齿膦配体圆锥角虽较小, 但因生成双膦桥联的铑络合物而使加氢能力下降, 所以只得到较低转化率的enod-崁野外拓展基醛。[3]
2.1.2. 不饱和羧酸酯的氢甲酰化反应方面
中科院兰州化物所羰基合成和选择氧化国家重点实验室周宏英、吕士杰等研究了由钴-四膦配体组成的催化剂体系对丙烯酸甲酯氢甲酰化反应的催化作用。对反应温度、反应压力、不同P / Co比，不同结构的烯烃等的影响作了探讨, 并与不同膦配体体系催化丙烯酸甲酯氢甲酰化的结果作对比, 发现这些膦配位体催化活性有如下顺序: C (CH2PPh鱼2)>Ph2P (CH2)3PPh2>Ph2P (CH2) 2PP h2>Ph2P (CH2)PP h2≈Ph2P (CH2踩离合)4PPh2抑郁狂躁。[4]
3. 苄基氯的催化羰基化反应方面
过渡金属配合物催化的羰化反应是开展绿色化学“原子经济”型反应中最有前途的一类催化反应，但过渡金属催化剂的分离回收和重复使用是这类反应工业化应用的最大障碍。目前，
解决该难题主要采取两种方法，一是均相络合催化剂的多相化，将均相催化剂负载到二氧化硅、氧化铝、活性炭、树脂或聚合物等载体上；另一种方法是使用水溶性配体采取两相催化过程，反应结束后催化剂与含有产物的有机相自动分居两相而达到分离的目的。为了避免两相催化中的传质效应对反应速度的影响，有报道使用含氮两亲催化剂，反应在均相中进行，反应完成后，根据含氮两亲催化剂在不同pH 水溶液中溶解度的不同，可将催化剂和过量的膦配体从有机相萃取到水相而与有机产物分离。但目前所报道的该类膦配体的合成条件较苛刻，如使用特殊试剂NaPPh2 ，绝对无水以及低温( - 78 ℃) 环境条件等。
4. Heck反应方面
钯催化的卤代芳烃与烯烃之间的Heck偶联反应被广泛用作药物、天然产物及新型光电材料等研制中的关键反应；开发高效(TON＞10000, 反应条件温和)、高活性(可利用未活化的氯代芳烃为原料)、价廉(涉及配体及助剂的价格)的钯催化剂是近些年来乃至当今金属有机化学和络合催化研究领域的重要目标之一。富电子和有大空间要求的膦及N-杂环卡宾这2种支持配体(Supporting ligand)在Heck 反应中的应用推动了高效、高活性Heck 反应钯催化剂的研制； 同时，无支持配体(Ligandless)“Jeffery条件”的发现以及纳米Pd 颗粒的应用，为
省去配体的费用提供了可能。近来Hartwig 等对Heck 反应机理研究发现(1)无支持配体的[ArPdBr2 ]22- 物种可高效催化Heck 反应，其可能是“Jeffery 条件”催化体系中的实际催化剂； (2)带有很大立体要求的膦配体，如t-Bu3P，在Heck 反应中会离去形成无支持配体的 [ArPdBr2 ]22－ 物种；(3)无支持配体的 [ArPdBr2 ]22－ 物种在催化选择性方面低于有支持配体的钯催化体系。这些研究成果提示了Heck 催化反应的复杂性，也为设计、研制更高性能的催化剂提供了一定依据，同时也表明立体要求过大的膦配体拉长了Pd—P 键，导致键能降低到易于离去的地步， 减低了作为支持配体的作用。
在以碳水化合物为原料合成手性膦及N-杂环卡宾的研究中，福建师范大学化学与材料学院郑军,周中高等成功地通过环氧物的开环反应高产率地将Ph2P－引入到立体位阻较大的糖环的二级碳原子上(Eq-2)， 制得甲基-3-脱氧-3-二苯膦基-4,6-氧-苯次甲基-α-D-吡喃阿卓糖苷(3-MBPA), 合成表征了一些其配位的过渡金属配合物，包括trans-[PdCl2(3-MBPA)2]。[5]
海南大学材料与化工学院谭学梅、王寅等采用硝酸对活性炭进行氧化，增加活性炭上羧基的含量，再与乙二胺反应，在活性炭上引入氨基，然后与氯代二苯基膦反应，将膦配体引
入活性炭上，并以此为载体制得活性炭固载的膦钯化合物。采用傅里叶变换红外( FTIR) 光谱、X 射线光电子能谱( XPS) 和透射电镜( TEM) 手段对其进行表征，并研究了该催化剂对Heck 反应的催化性能。实验结果表明，催化剂中钯通过配位键固定在载体上，在载体表面均匀分布，该催化剂对碘代芳烃和烯烃的Heck 反应具有较高的催化活性，并具有良好的循环使用性能。[6]
5. Suzuki偶联反应方面
Suzuki偶联反应是用以形成碳-碳键的重要工具。和其它过渡金属催化下的芳烃偶联反应相比，Suzuki反应具有明显的优势：温和的反应条件；对多种官能团的可容忍性；化学选择性及立体选择性很高；在水中即可进行该反应，环境友好；有机硼试剂较有机锌试剂、格氏试剂、锡试剂相对温和，对空气稳定，且已商业化，此外含硼副产物无毒（对环境危害较小），易于除去。因此，Suzuki偶联反应被广泛用于化学和制药业，而且其应用逐年增加。钯催化的Suzuki反应取得了令人瞩目的成果，如经典钯催化剂Pd(PPh3)形容夜晚的成语4，通常使用膦配体来稳定活性的钯中间体，尤其是当空间体积庞大的单膦、二膦、二茂铁衍生物膦用作配体时钯催化剂的Suzuki反应结果更加优异。
虽然Suzuki偶联反应取得了长足的进步，大量新型的配体不断涌现，但目前应用较广、较成熟的仍然是膦配体，例如富电子的三烷基膦配体和钯催化剂可催化钝化的氯代芳烃的Suzuki反应。
5.1.1. 芳基膦配体
早期多数催化剂应用三苯基膦作为配体，直到90年代中期，虽然三(甲基苯)膦配体作为配体能得到较好的结果，但Suzuki偶联反应较多的应用Pd(PPh3)4催化剂。
90年代后期，Buchwald报道了一类很重要的以联苯为骨架的单膦配体结构，此类配体具有耐氧化性，在空气中可稳定存在，有广泛的商业化应用。这类配体结合一个钯，形成有效的催化剂催化Suzuki偶联反应。
2010年Gholinejad报道了2-氨基苯二苯基膦(L-11)作为Suzuki-Miyaura反应多相钯催化剂配体，水为溶剂，没有加入任何有机溶剂的反应。通过2-氨基苯二苯基膦作为配体，Pd(OAc)2为主催化剂，结构不同的卤代芳烃(I, Br, Cl)与苯硼酸在水中反应可取得较高收率。优点：其配体简单易得，可回收再利用七次，无明显丧失其催化活性。[7]
5.1.2. 庞大的膦配体
5.1.3. 单齿膦配体
2000年，Beller等报道了大位阻的单齿膦配体二金刚烷基-正丁基膦配体L-15催化氯代芳烃的Suzuki偶联反应。后来，Beller应用二金刚烷基膦盐做配体参与偶联反应。[8]
