在过去的20年，金属及其代谢过程对神经疾病的影响引起了神经科学家的极大兴趣。近年来大量文献报道，铁、铜、锰和锌作为重要的神经化学因子与目的蛋白相互作用导致了与疾病病理生理密切相关的反应。这些与金属异常代谢相关的疾病谱分布广泛，包括运动神经元病、阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和多种肌病等[1]。将来进一步的研究可以发现潜在的治疗靶点[2]。
运动障碍疾病是由基底节及其环路病变引起的神经疾病，是金属沉积综合征的典型代表，主要缘于基底节结构对急、慢性金属聚集具有高度的易感性。而铁、铜和钙是研究最早和最深入的金属。本文力求对包括肝豆状核变性（Wilson病，WD）、脑内铁积聚性神经变性病（NBIA）和双侧纹状体-苍白球-齿状核钙化沉着症（BSPDC，Fahr病）在内的脑内金属沉积疾病的发展和现状作一总结。
WD——
—与铜有关的故事
一、铜与大脑
铜是体内的微量元素，在各种组织广泛表达，参与细胞呼吸、铁氧化、色素形成、神经递质合成、抗氧化、肽段的酰胺化及结缔组织的形成[3]。一般饮食即可满足所需，通过胃和十二指肠吸收，通过肝脏的门静脉循环被肝细胞清除，以胆汁分泌方式排出，这也是铜的唯一生理消除方式。铜呈稳态分泌，胆汁排出的铜相当于胃肠吸收铜的含量[4]。
铜分布于脑内大多区域，在基底节尤为丰富，在皮层锥体细胞胞体和小脑颗粒细胞、大脑皮层神经毡、海马和小脑及传入神经的突触膜中均能检测到[5-7]。铜的需求量窗口较窄，铜稳态失衡可能引起多种功能障碍[8-11]。与神经系统相关的，如胎儿铜稳态的失衡会导致围产期死亡率增高、严重的生长发育滞后以及神经退行性病变[12]。已报道的与铜代谢相关的神经系统疾病包括铜蓝蛋白缺乏症、AD、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病、门克斯病、枕角综合征、PD、朊蛋白病和WD[13-14]。本文重点关注和讨论WD。
二、WD
1.概述和历史回顾：临床医师多对WD高度重视，因为与其他大部分疾病不同，WD是一种可治性疾病。1911年Wilson通过发表在Brain的一篇“Progressive lenticular degeneration:a familial ner-vous dia associated with cirrhosis of the liver”[15]（进行性豆状核变性：与肝硬化相关的家族性神经疾病）文章取得了该疾病的“冠名权”。
2.流行病学：不同人种的WD发病率有所不同，欧洲人群的发病率为（12～29）/百万人，亚洲人群的发病率为（33～68）/百万人[16]。印度的WD发病人群很多，可能原因是近亲结婚率高，但因研究不足，尚无明确的流行病学数据[17]。
卷阿3.遗传学：WD为常染色体隐性遗传，由P型ATP酶功能受损引起的肝细胞铜运输障碍造成，该酶功能
由位于染色体13q14、包含21个外显子的ATP7B基因编码。这个重要的基因学突破在1993年由3个独立研究机构发现[18-20]。现今已经发现了400多个基因突变[21]。不同国家常见的突变包括：占欧洲中部人群突变60%的pH1069Q和占中国人群突变45%的pR778L。
4.病理生理学：1948年Cumings[22]指出WD患者脑和肝脏内铜过量，并建议通过英国抗刘易斯毒剂方法（BAL）袪铜处理。这是WD病理生理学历史上的一个重要突破。目前已明确ATP7B基因的突变导致铜在肝细胞中异常聚集，然后通过循环沉积在身体多个器官，导致自由基损伤。
5.临床特征：WD的表现多种多样。人为地将其分类其实并不严格[23]。一般认为，1/3患者表现为肝脏疾病，1/3患者有神经科症状，另1/3有精神科感知电流
·专家论坛·
运动障碍疾病与脑内金属铜、铁、钙沉积
Prashanth LK,Shah BB
（Movement Disorders Division,Department of Neurology,7MCL-410,
Toronto Western Hospital,Toronto,ON,Canada）关键词：运动障碍；金属沉积；代谢；神经疾病
中图分类号：R742文献识别码：A文章编号：1673-6087（2010）05-0370-08
通讯作者：Prashanth LK E-mail:
和行为学症状。然而，第1个症状往往不是患者前来就医的原因。不同分型的WD临床表现也不同。根据对307例患者的调查，WD最常见的症状是震颤(31.6%)、构音障碍(15.6%)、黄疸（12.4%）、步态异常（8.8%）、腹胀（7.8%）、骨骼肌症状（5.2%）、癫痫（4.9%）、行为异常（4.6%）、肌张力障碍（3.6%）、动作笨拙（2.6%）、流涎（2.6%）、全身乏力（2.3%）、智力减退（1.9%）、感觉异常（1.3）、出血（1.3）、吞咽困难（0.9%）、舞蹈症（0.9%）和视力下降（0.3%）[24]。根据主要临床表现，将WD分为：①纯肝型；②肝-神经型；③纯神经型；④纯精神型；⑤骨-肌型；⑥无症状型；⑦其他型（不能归至以上任一型者）[25]。文献中各类型患者的分布并非完全一致，这可能由于不同WD中心由不同专科医师主持所致，如神经内科、内科、肝病科、小儿科等各科临床医师的侧重点不同。英文文献中大型临床研究发现WD分类分布为：纯肝型14.9%～43.3%；肝-神经型1.8%～3.5%；纯神经型41.4%～69.1%；纯精神型0.9%～2.4%，神经精神型59.9%；骨-肌型0.9%～34.7%[25-28]。
6.诊断：WD的实验室检查分为临床生化、眼科学和放射学检查。这些检查在诊断和预后方面作用各不相同。
WD患者的主要生化检查为血清铜、铜蓝蛋白和24h尿铜检查，是最基本的检查。此外，肝、肾功能检测和血液学检查也是必需的。在这些铜生化检测中，24h尿铜测定被认为是诊断WD灵敏度较高的方法[29-30]。肝活组织检查（活检）作为有创检查在诊断上应用有限，但存在疑问时可用来评估肝脏障碍程度。目前肝活检并非WD诊断的常规检查。
眼科学检查是WD诊断的基石，裂隙灯下检查患者Kayr-Fleischer（K-F）环是WD最基本的诊断性检查。K-F环是包绕眼睛的暗色环（见图1）。由于铜在角膜后弹力层上沉积形成，该环颜色从金黄、棕色到绿色不等。K-F环起先出现在中央，后随病程进展向侧面进行性形成一个完整的环形。几乎所有神经精神科型的患者均出现K-F环。但是肝型和其他类型患者并不一定有K-F环，这可能会导致误诊[26]。WD患者的眼科学检查除了可以检测到K-F 环以外，还可以检测到罕见的太阳花白内障（sunflower cataract）和视网膜改变[31-33]。
基因检测可以确诊WD，但常受到条件限制和世界各地突变类型多样化的限制。
WD的影像学检测包括从简单的骨骼肌肉的X线摄片、CT到先进的磁共振成像（MRI）。以往一直认为头颅MRI只能评估WD患者的结构性损伤和改变的分布，现在认为是WD最基本的检查，特别是对神经精神型WD。头颅MRI的改变在未治疗的神经精神型WD患者中普遍存在，但在其他类型WD患者中作为诊断依据就大受限制。近期文献报道在早发型锥体外系疾病的MRI中，出现基底节、丘脑和脑干信
号改变呈现“大熊猫脸征”（face of giant panda）或中脑被盖板的信号变化或中央脑桥脱髓鞘改变（CPM）可以考虑诊断为WD[34]（见图1）。
7.治疗：WD治疗的根本在于保持体内铜代谢平衡。直到20世纪40年代WD还被认为是一种进行性疾病，可以导致成人死亡且无有效可行的治疗方案。但至20世纪后半叶，出现了多种治疗方法，显著改变了WD患者的预后[35]。总的来说，WD的治疗方法可以分为对症治疗和疾病修饰治疗。然而，由于WD治疗的长期性，对患者和照料者进行充分的教育很有必要。
对症治疗针对不同症状，选择不同方法。如对急性肝脏失代偿、血液学异常、病理性骨折的特异性治疗，有脾脏切除、成分输血以及手术治疗等。
疾病修饰治疗是WD患者的主要治疗方式，通常需终生治疗。目前用于长期保持铜平衡的药物包括铜螯合剂（青霉胺、曲恩汀）和锌剂。这些药物通过减少铜吸收（锌剂）或增加铜排泄（铜螯合剂）来保持体内铜平衡。受药物不良反应和可获得性的限制，不同WD中心对上述3种药物选择的优先性不同。虽然未达成共识，但是最常用药一般是青霉胺，其次是锌剂。对病情稳定、临床症状轻微的患者，锌剂是可长期使用的首选药，因为其不良反应较小。目前短期使用四硫钼酸铵祛铜后长期使用锌剂维持是一种治疗方式[36-37]。从20世纪80年代起，外科肝脏移植成为治疗WD的重要方法。肝脏移植可以A：WD患者典型的K-F环；B：WD患者MRI水平位液体衰减反转恢复（FLAIR）序列显示典型的双侧壳核和丘脑信号异常
图1WD患者的K-F环和MRI
改变
稳定临床状况并扭转临床症状。在伴急性重症肝脏损伤的患者中肝脏移植疗效显著，但在慢性非肝型WD患者中作用不大[38-48]。进行肝脏移植后无需祛铜药物治疗。
总之，WD是一种由铜代谢失稳态引起的代谢性疾病。及时迅速的治疗可以使患者获得长期正常的生活质量。
NBIA——
—与铁有关的故事
一、铁与大脑
铁参与多种系统代谢功能，作为辅酶因子参与包括氧化磷酸化、神经递质合成、一氧化氮代谢和氧传递等代谢步骤，是一种重要的功能性组分[49]。正常情况下，饮食是铁的唯一来源。无机非血红蛋白的铁不能被人体充分吸收，但在食物中广泛存在。血红蛋白铁吸收效率更高，基本都是动物来源。铁的吸收部位为小肠，接近胃与十二指肠的连接处。正常情况下，转铁蛋白几乎运载所有的血清铁，溶解铁并降低其反应性。机体铁稳态最重要的特点是铁的需求量远超出胃肠对铁的吸收量，每天所用的铁基本都是从体内储存铁中循环利用的[50]。
脑内铁含量约占全部铁的2%，分布在脑内的各个结构。基底节是脑内铁含量最高的结构，几乎与肝脏相同[51]。此外，铁分布于中枢神经系统的几乎所有类型的细胞中，在星形胶质细胞中含量最高，这说明星形胶质细胞和其他胶质细胞在铁的存储和调控中起一定作用。脑内铁摄取速度在胎儿期最大，
出生后补充铁不能有效纠正胎儿期缺铁造成的认知缺陷，说明脑内需铁的主要来源是出生时脑内铁的再循环利用而不是从血液循环中再摄取[52]。铜蓝蛋白缺乏症和神经铁蛋白病这2种遗传性疾病支持脑铁循环的存在并表明脑内铁稳态的调控失常可能导致神经退行性变[53]。铁代谢的遗传性疾病比铜代谢的遗传性疾病更为常见，这些疾病的基因突变已被识别[54]。突变的蛋白质在维持系统铁稳态中有重要作用[55-56]，其中许多在脑中也有表达，但基因异常导致这些蛋白的功能丧失，基本不引起脑内铁超载或铁缺乏或神经疾病。
铁沉积是多种神经退行性变疾病的特征。包括常见的疾病像PD、AD以及罕见疾病如铜蓝蛋白缺乏症、NBIA（又名苍白球-红核黑质色素变性）、Friedreich共济失调及神经铁蛋白病。本文仅讨论NBIA。
二、NBIA
1.概述和历史回顾：NBIA曾用名Hallervor-den-Spatz综合征（HSS），是一组以脑内铁聚集为特点的进行性锥体外系疾病。Hallervorden和Spatz于1922年首先详细描述了该疾病并为其命名[57]。然而，由于其参与二战时的人体试验，该病被重新命名为NBIA[58-59]。
2.NBIA分类：早先NBIA的分类主要根据家族史和病理结果[60]，后来是根据发病年龄[61-62]。然而，由于最近对疾病的深入研究及相关致病基因的发现，已尝试根据基因型分类[63]（见表1）。
寂寞的夜里
3.遗传学：PKAN是常染色体隐性遗传病，PANK2是先天辅酶A（CoA）生物合成中的关键调节酶，其基因突变引起CoA代谢障碍造成该疾病发生。CoA在能量代谢、脂肪酸合成、神经递质的降解、谷胱甘肽的代谢中有重要作用[64]。PANK2的2个常见突变可见于1/3的患者[65]。分别是1231G>A 和1253C>T。PANK2基因突变在临床诊断具有虎眼征的PKAN病例中占97%[63]。
INAD及非其典型类型是常染色体隐性遗传病，是由编码非钙依赖性磷脂酶iPLA2-Via的PLA2G6基因突变引起的[66]。iPLA2-Via参与细胞膜稳态的调控，可能导致PLA2G6相关疾病的轴突病理改变。
4.临床特征：各种类型NBIA的临床特点如下。PANK：泛酸激酶；PKAN：PANK相关的神经变性病；INAD：婴儿神经轴索营养不良；FIL：铁蛋白轻链
福建南安表1NBIA分类
作者及年代分类
Dooling,1974[60]Ⅰa：家族性
Ⅰb：非家族性
Ⅱ：典型性，病变在苍白球而不是黑质网
状部
Ⅲ：病理典型，临床变异型
Swaiman,1991[62]早发型(发病年龄<10岁)
缓慢进展
快速进展
迟发型(发病年龄10～18岁)
成人发病型
Gregory,2009[63]早发快速进展型
典型PKAN(PANK2)
INAD(PLA2G6)
非典型NAD(PLA2G6)
原发性NBIA
迟发缓慢进展型
非典型PKAN(PANK2)
神经铁蛋白病(FTL)
铜蓝蛋白缺乏症
原发性NBIA
（1）PKAN：PKAN占NBIA的50%～70%[65]。可依据临床症状和进程将PKAN进一步分为典型和非典型2型。
典型PKAN是PANK基因突变疾病的主要形式，其特点为发病年龄早。患儿起初表现为笨拙或动作迟缓，至5～6岁时才出现肌张力障碍和步态异常。患者有锥体外系（肌张力障碍、构音障碍、肌强直）和锥体系（痉挛、反射亢进、趾伸征）的症状伴认知改变。该组患者出现特征性的视网膜色素变性。在发病后的10～15年患者逐渐失去自主活动能力。该病的临床进展非常迅速，患者也可在相对平稳的病情下出现迅速阶梯样恶化。随着疾病的进展，患者完全卧床并由于胃食管反流或吞咽困难或肌张力异常导致进食困难。患者通常死于并发症[63]。
非典型PKAN发病年龄晚，通常在10多岁发病，且进展缓慢。疾病进程与发病年龄直接相关，发病越晚，生存时间越长。非典型PKAN的特点是除了锥体外系症状以外出现抑郁、情绪不稳定、强迫症等显著精神症状[67-68]。这些患者很少发生视网膜色素变性，且步态很类似于PD患者的冻结步态[69]。
（2）INAD：基因检测可以更好地描述INAD的表型[70]。目前根据临床特点和进程分为典型INAD 和非典型INAD
典型INAD在婴幼儿发病，通常在2岁前，早期有躯干张力减低，然后发展为四肢轻瘫。最主要特点是共济失调和步态失稳，伴视神经萎缩和癫痫发作。患儿通常最多能存活到10多岁[71-72]。非典型INAD发病较晚，通常在4～5岁。临床特点与典型INAD相类似，但病程进展较慢[63,71]。
happy同义词
（3）神经铁蛋白病：神经铁蛋白病是一种常染色体显性疾病，外显率接近100%。许多患者临床急性发病，发病年龄从13岁到69岁不等（平均年龄39.4岁）。患者通常表现混合性运动障碍（包括异动症和肌张力障碍），常由一侧肢体起病，随即发展到其他肢体。在这些患者中，运动特异型面肌痉挛、面部肌张力障碍、口舌运动障碍很常见[73-75]。如何选择创业项目
（4）原发性NBIA：原发性NBIA是一组呈现NBIA临床表现和MRI特征，但检测不到已知基因突变的神经疾病。所以该组患者的表型谱非常宽。然而，多数患者具有NBIA的典型特点，出现进行性肌张力障碍、肌强直、构音障碍、视神经萎缩。临床发病年龄多变，也有报道60多岁发病的患者[63]。
5.NBIA的影像学：MRI是诊断PKAN最有用的检查工具。多数患者在基底节区都有异常的铁聚集，特点是在T2加权成像下苍白球和黑质网状部呈现低信号[65]。需要注意的是，不同类型的NBIA有特异的影像特点[76]。PKAN的典型特点是在T2WI成像上苍白球部出现被低信号环绕一周的高信号，构成典型的“虎眼征”，为PANK2突变引起的特征性的影像表现（见图2）。尚未出现症状患者的影像多显示高信号，随着病程的进展逐渐出现低信号[77]。虎眼征对PKAN高度特异，未在INAD或原发性NBIA中发现[76]。INAD的特点是在脑内铁聚集的基础上出现小脑萎缩[71,78]。
6.诊断：NBIA的诊断和分型具有挑战性，特别在疾病早期影像学还未出现完全特征之前，只要有步态问题、跌倒、肌张力障碍和构音障碍的患者都需要行MRI检查来进行初步诊断评估。PANK2突变患者中97%出现虎眼征。如患者MRI显示脑内铁聚集但无虎眼征，无PANK2突变，提示原发性NBIA。MRI显示脑内铁聚集伴小脑萎缩者，提示PLA2G6突变。
7.治疗：对NBIA的治疗一般是姑息疗法，包括药物和手术治疗。多数治疗方案的目的是处理肌张力障碍、痉挛、言语问题，包括但不限于巴氯芬、苯海索、左旋多巴、肉毒素注射和脑深部刺激[63,69,79]。然而，随着疾病进展，治疗效果有限。
Fahr病——
—与钙有关的故事
一、钙与大脑
钙是必需元素，只能通过饮食获得，是人体第5位最丰富的元素，以自由离子或复合物的形式在骨骼矿化和其他很多生物功能中发挥重要作用。人体钙的绝大部分（>99%）存在于骨骼，非骨骼钙质只占不到1%。钙通过各种钙库可以进行稳定、快速A：T2W序列显示苍白球低信号；B：T2W序列显示苍白球中央高信号伴周围低信号（虎眼征）
图21例疑似NBIA患者
MRI
A ：双侧苍白球钙化；
B ：壳核、小脑半球钙化
图3
1例BSPDC 患者CT 平扫
的交换，从而完成包括细胞内外的信号转导、神经冲动传递、肌肉收缩等多种功能。钙和钙离子在脑内广泛分布[80]。
钙对多种神经疾病都有影响，可出现或不出现影像学改变[81-83]。影像学颅内钙化可以为生理性（脉络丛、松果体、硬脑膜钙化），也可以是病理性，包括肿瘤、血管病变、感染或代谢性原因。基底节是最常见出现钙化的区域。正常人群进行常规影像学检查有0.3%～1.2%发现基底节钙化[84-85]。颅内钙化最早、最显著的是Fahr 病。
二、BSPDC
1.概述和历史回顾：基底节的钙化是最早了解的脑内金属沉积综合征，可以追溯到19世纪早期。1930年Fahr 由于描述了经典的基底节钙化疾病而获得“冠名权”[86]。后来，人们更多用BSPDC 来描述
该疾病[87]。
2.遗传学：BSPDC 可以是家族性的，以常染色
体显性或隐形遗传模式存在，偶尔有散发性或X 连锁模式存在。在1个原发性基底节钙化家族中，发现染色体14q 与发病有关[88]，但具体的基因改变尚不清楚。无症状的亲属可能发现有双侧纹状体-苍白球-齿状核钙沉着，但比有症状的患者要少。
3.临床特点：临床表现包括痴呆、构音障碍、帕金森症状、锥体和小脑体征症状，一般40～60岁起
病。最常见的症状为运动障碍（55%），其中帕金森症状（57%）占多数，其次是舞蹈病、震颤和肌张力障碍。第2位最常见的症状是认知障碍（39%），然后是小脑症状（36%）和言语障碍（36%）[87]。与继发性BSPDC （特别是继发于甲状旁腺功能减退引起的
BSPDC ）相比，癫痫发作（9%）是相对较少见的症状。对BSPDC 的认知症状研究已经比较深入，多数
患者因额叶皮质下环路受损，造成显著的执行和视觉空间功能障碍。最常见的精神症状包括强迫症、显性精神病和精神分裂症症状[89-90]。与意外发现的或继发性基底节钙沉积不同，家族性BSPDC 的预后不佳[86]。
4.影像学：颅内钙化是BSPDC 患者的经典标志。CT 扫描是主要的影像检查，如果在鉴别诊断中未考
虑到BSPDC ，仅行MRI 检察有可能导致误诊。
钙化在大脑中呈对称分布并且局限于中枢神经系统[91]
，会不同程度累及齿状核、基底节、丘脑、红核、
小脑白质和半卵圆中心[87]
（见图3）。不耻下问的意思
5.诊断：临床上BSPDC 主要靠颅内影像学来诊断。Manyam 等于2001年提出以以下特征来诊断
BSPDC ：基底节、齿状回、丘脑或小脑白质的双侧对
称钙化的影像学特点，童年发育正常，排除甲状旁腺疾病。
在夏天英语
6.治疗：BSPDC 的治疗主要是对症治疗，疗效
有限。
综上所述，与铜、铁、钙相关的疾病谱越来越广。然而与这些金属相关的经典疾病研究仍旧为该类疾
病的临床、生化和基因多样性研究提供了帮助。为了加强和更新治疗干预方法，对这些疾病的深入研究仍然很有必要。
[参考文献]
[1]
Bush AI.Metals and neuroscience [J].Curr Opin Chem Biol,2000,4(2):184-191.
[2]Perez LR,Franz KJ.Minding metals:tailoring multifunc -tional chelating agents for neurodegenerative dia [J].Dalton Trans,2010,39(9):2177-2187.[3]
Pe 觡a MM,Lee J,Thiele DJ.A delicate balance:homeo -static control of copper uptake and distribution[J].J Nutr,1999,129(7):1251-1260.[4]Gitlin JD.Wilson dia [J].Gastroenterology,2003,
125(6):1868-1877.
[5]
Kozma M,Szerdahelyi P,K 觃sa P.Histochemical detec -tion of zinc and copper in various neurons of the central nervous system[J].Acta Histochem,1981,69(1):12-17.[6]
Sato M,Ohtomo K,Daimon T,et al.Localization of cop -per to afferent terminals in rat locus ceruleus,in contrast to mitochondrial copper in cerebellum [J].J Histochem Cytochem,1994,42(12):1585-1591.[7]
Trombley PQ,Shepherd GM.Differential modulation by zinc and copper of amino acid receptors from rat olfacto -ry bulb neurons[J].J Neurophysiol,1996,76(4):2536-1546.
