第×章 肿瘤化疗
肿瘤的医治方式，大致能够分为两大类，一是药物医治，如化疗、内分泌医治、生物医治、中药医治等，另一类是非药物医治，如手术、放疗、射频医治等。化疗是药物医治最要紧的手腕。
化疗（chemotherapy），顾名思义，确实是采纳化学药物医治的意思，广义而言，所有采纳化学药物进行的医治，都可称为化疗。但肿瘤化疗与一般内科的化疗有不同的内涵，一样而言，一般内科利用的化学药物毒副作用一样较轻，无需专门关注，而肿瘤化疗通常利用一些毒副作用较大且对机体正常细胞损伤明显的化学药物，这种化学药物被称为“细胞毒药物（cytotoxic agents）”。肿瘤化疗通常特指采纳细胞毒药物进行的肿瘤医治，因此，称其为细胞毒医治更为确切，但基于传统适应，目前仍延用这种说法。
肿瘤的化疗起源于上个世纪40年代，最先利用氮芥医治淋巴瘤取得了成功，随着药物研究的进展，目前化疗已经成为肿瘤医治中不可缺少的手腕，与手术、放疗并称为肿瘤的三大医治方式。随着新药的不断上市，愈来愈多的肿瘤通过化疗获益，已有一些肿瘤通过化疗达到了临床治愈或长期生存的成效。
第一节 肿瘤细胞增殖动力学与肿瘤化疗
一．细胞周期动力学
细胞增殖周期是指细胞从一次割裂终止后到下一次割裂终止的时刻（见图1），可分为四个时相：DNA合成前期 (G1期），DNA合成期 (S期)，DNA合成后期 (G2期)，有丝割裂期 (M期)。细胞在不同的时相中完成不同的事件：G1期为细胞割裂终止到开始合成DNA的预备时期; S期要紧合成DNA，使DNA含量增加1倍，也合成RNA和蛋白质; G2期 DNA合成完毕,细胞把双倍的DNA分派给子细胞,为有丝割裂作预备; M期染色体一分为二，细胞割裂成为两个子代细胞。割裂终止后，细胞退回到G1期，细胞周期完成。有时细胞G1期明显延长，细胞长期处于静止的非增殖状态，称为G0期。处于G0期的细胞能够作为储蓄细胞，在必然条件下能够从头增殖。
肿瘤增殖比率指增殖细胞群在肿瘤群中的百分率，增殖比率=增殖细胞数/肿瘤细胞总数×100%。肿瘤细胞群中一样只有部份处于增殖期，按指数割裂增殖,对细胞毒药物灵敏。另一部份细胞处于静止期即非增殖期（G0期），对各类药物均不灵敏，是肿瘤复发的本源。肿瘤细胞的增殖比率通常比其起源的正常细胞的增殖比率要高。生长迅速的肿瘤如急性白
血病、绒毛膜癌等增殖比率高，对抗肿瘤药物也比较灵敏，乃至可能通过化疗达到治愈。增加慢的肿瘤如大部份实体瘤包括肝癌、肺癌、胃癌等，增殖比率较小，对药物灵敏性低，疗效较差。即便是增殖比率较高的肿瘤，因为存在少数处于G0期的细胞，在化疗杀灭处于增殖期的细胞后，G0期细胞可从头进行增殖，成为肿瘤复发的本源。
对增殖周期中特定时期细胞(如S、独木不林M期)有杀伤作用的药物称为周期特异性药物（cell cyclespecific drugs ，CCSC），主若是抗代谢药和各类植物类药，如干扰核酸合成的药物作用于S 期，长春碱类、鬼臼类要紧作用于M期，CCSC作用较弱而慢，需一按时刻才发挥杀伤作用，时刻依托性，作用强度与剂量强度不呈线性关系，为一条渐进线，小剂量时类似于直线，达必然剂量后再也不上升，显现平坡（见图2）。而烷化剂、抗肿瘤抗生素、铂类对整个增殖周期中的细胞，乃至包括G0白云深期细胞均有杀伤作用，此类药物称为周期非特异性药物（cellcyclenon-specific drugs， CCNSC），CCNSC对癌细胞的作用较强而快，迅速杀死癌细胞，剂量依托性，药物作用强度与剂量强度呈指数性（见图2）。在一个肿瘤体内，往往包括处于不同增殖周期的肿瘤细胞，为了提高抗肿瘤医治的疗效，能够联用作用于不同增殖周期的化疗药物。化疗药物联用往往遵循以下两种规律：召募作用和同步化作用。召募作用即先用周期非特异性药物药物，大量消灭肿瘤细胞，使更多G0期细胞进入送别袁隆平
增殖期，为后续利用的细胞周期特异性药物发挥作用制造条件。同步化作用即先用细胞周期特异性药物，在杀灭处于相应灵敏时相肿瘤细胞的同时，将肿瘤细胞阻滞于某一时相，待药物作用消失后，肿瘤细胞将同步进入下一时相，现在如加用作用于后一时相的药物，即可较多杀死肿瘤而较少损伤正常细胞。总之，细胞周期动力学作为肿瘤化疗基础，对临床化疗方案组合具有重要的意义。
开门红图1 细胞增殖周期及药物作用示用意
图2 细胞增殖动力学分类法
二．细胞杀伤假说及Gompertzian曲线
(一)细胞杀伤假说
许多肿瘤化学医治的初期临床研究是以小鼠白血病细胞系L1210药物医治的动力学模型为基础进行的。小鼠白血病细胞系L1210是一个增殖比率100%，成指数生长的肿瘤。Skippe
r和Schabel利用该细胞系进行了一系列药物医治，取得一条稳固的指数曲线（见图3），藉此提出了“对数细胞杀伤(log-kill)理论”(见图4)，即不管肿瘤大小，抗肿瘤药物均成比例而不是必然数量的杀灭剩余的肿瘤细胞，药物的细胞杀灭效应符合一级动力学，药物的医治成效直接由药物的剂量、医治的次数及重复的频率决定。假设必然剂量的抗肿瘤药物能够杀伤了三个对数级别的细胞，使肿瘤细胞总数为1010的肿瘤减至107，那么一样剂量的药物可使细胞总数为105的肿瘤减至102。这一理论组成了许多现代肿瘤内科学大体概念的基础。
图3，图4 Skipper 对数细胞杀伤理论
（二）Gompertzian生长曲线
但现有资料说明，大多数人类肿瘤并非呈指数生长，“对数细胞杀伤(log-kill)理论”在大部份肿瘤并非成立。人类肿瘤的生长曲线符合Gompertzian模型（见图5）。Gompertzian模型中，肿瘤的生长指数并非恒定不变，而随时刻呈指数性下降，在细胞生长的初始时期，处于增殖期肿瘤细胞多，肿瘤细胞呈指数生长，倍增时刻短（肿瘤增大一倍所需要的时刻即是倍增时刻）危房改造工作总结。当肿瘤达到最大负荷的37%时，生长指数达顶峰，以后随着肿瘤体积的增大，受缺血缺氧、毒性代谢物的积蓄、出血、坏死等多种因素阻碍，其生长指数不断下降，倍增时刻慢慢延长，曲线趋向平坦。肿瘤化疗药物的灵敏性取决于化疗时肿瘤位于生长曲线的哪个部位。肿瘤初期，肿瘤负荷小，生长指数高，杀伤细胞指数高。而肿瘤晚期患者，肿瘤负荷大，生长指数低，杀伤细胞指数小。临床上大多数肿瘤在诊断时都处于减速生长时期。
图5 Gompertzian 增殖曲线
三． 剂量强度及Norton-Simon剂量密集学说
剂量强度（Do Intensity，DI）是指不计较给药途径，疗程中单位时刻内（一样为每周）每平方米体表面积的给药总量，以㎎/㎡·w来表示。“相对剂量强度”（Relative Do Intensity RDI）那么指实际给药剂量强度与标准剂量强度之比。增加剂量强度有两种方式：剂量升级、剂量密集。
剂量升级是通过单纯增加药物剂量的方式以希望更大程度地杀伤肿瘤细胞。关于某些对化疗灵敏的肿瘤（如：白血病、淋巴瘤、睾丸肿瘤、乳腺癌等，）能够通过这种方式来取的更好疗效。最近几年来，在粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、自身骨髓移植（ABMT） 及/或外周血造血干细胞移植（PBSCT）的支持下，利用高剂量强度化疗能够提高化疗疗效、增加治愈率。但是，关于多数药物尤其是细胞周期特异性药物，单纯提高剂量并非提高疗效，对化疗不灵敏肿瘤如大肠癌、非小细胞肺癌等，剂量强度与疗效并无线性关系。
Norton和Simon依照人肿瘤细胞的Gompertzian曲线生长模型，结合”对数细胞杀伤(log-kill)理论”，提出了闻名的Norton－Simon剂量密集假说。剂量密集疗法是指在每次用药剂量不变的情形下，缩短每次用药距离而进行的化疗。ca语句该假说以为：当肿瘤负荷相对较小时，对数杀伤作用相对较大。化疗间期之初，由于残余肿瘤细胞数较小，处于增殖期肿瘤细胞多，生长速度较快，大多数细胞对化疗灵敏；而当残余细胞按Gompertzian生长模式慢慢积蓄，生长速度变慢，处于非增殖期细胞比例增加，对化疗不灵敏细胞增加。化疗后在肿瘤细胞再生长的初期干与比后期干与会取得更好的对数杀伤作用。延迟给药那么无益于医治。在薏仁孕妇可以吃吗乳腺癌多个临床研究发觉，与标准的3周方案相较，剂量密集组的无病生存率（DFS）与总生存率（OS）显著提高，剂量密集疗法有可能改变乳腺癌术后辅助化疗的标
动火作业管理制度准。一样对非霍杰金氏淋巴瘤医治目前多个临床研究显示CHOP-14（2周方案）较CHOP-21（3周方案）DFS和OS的相对危险性降低，而毒性相似。
