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最⼩化ADC药物毒性的临床策略
ADC结构复杂，设计独特，将细胞毒性药物靶向癌症部位，给部分治疗⽅案有限的癌症带来希望。但是，ADC药物毒性，⼀直限制着其系统给药。这些毒性与特定的有效载荷和连接⼦不稳定有关，⽽抗体⼈源化程度不是主要问题。
Drug Saf . 2021 Jul;44(7):733-742.
⼏种仅发⽣于微管蛋⽩抑制剂的毒性反应：周围神经病变、⽪肤和眼部毒性，以及⾼⾎糖，这可能是连接⼦不稳定，系统性释放有效载荷，通过旁观者效应⽆意中影响正常细胞（与治疗性的“旁观者”效应相反）。
ADC药物旁观者效应（Br J Cancer. 2017;117:1736–42.）
Rova-T是唯⼀利⽤PBD作为有效载荷的ADC ，选择性地结合和交联DNA⼩槽中的位点来介导肿瘤细胞死亡。Rova-T 与⼏种独特的毒性（如⼼包或胸膜积液、肢体/躯⼲⽔肿和腹⽔）有关。
两种已批准的ADC，被报道左⼼室功能障碍和肺毒性：ado-trastuzumab emtansine（微管蛋⽩抑制剂有效载荷和不可切割连接⼦）和fam-trastuzumab deruxtecan-nxk (DNA损伤有效载荷和可切割连接⼦)。⼆者使⽤的曲妥珠单抗有⼼脏毒性和肺毒性。
ADC药物风险最⼩化临床策略
ADC相关的毒性需进⾏风险最⼩化⼲预，以允许患者（或研究对象）继续接受治疗。⼀般⽽⾔，风险最⼩化策略旨在预防风险（降低风险发⽣的频率）和/或降低风险（在风险发⽣时降低风险的严重程度）。
风险最⼩化可分为常规或额外附加两种。
常规的风险最⼩化措施适⽤于每⼀种药品，包括由产品标签提供的风险信息，在美国称为美国处⽅信息，在欧洲称为产品特征摘要。产品标签包括有关特定风险和产品的正确/安全使⽤的信息，以将风险降⾄最低。
有些产品存在的风险，通过公共卫⽣或个⼈患者层⾯⽆法平衡风险，需要额外的风险最⼩化措施。美
国FDA将额外的风险最⼩化措施称为风险评估和缓解策略(REMS) ，这些额外的风险最⼩化措施是必要的，以改善产品的效益-风险平衡，以在⼀定程度上⽀持产品批准或上市。
只有⼀个已批准的ADC（belantamab mafodotin）有额外的风险降低措施。这些措施正在提供给医疗保健提供者(healthcare providers，HCPs)和患者，以确保他们接受了关于ADC的眼部毒性的教育，并⿎励他们坚持⾏动和⾏为，将这种风险降到最低。在每次给药前（每3周⼀次），他们必须根据⾓膜检查和视⼒评估提供患者的状态，然后确定患者是否有资格接受下⼀次剂量。患者必须通过填写⼀份注册表格来注册REMS项⽬，该表格记录了他们同意接受风险咨询，遵守眼部检查，并告知HCPs任何眼部体征或症状。
欧洲药品管理局要求向⾎液学家/肿瘤学家、眼科护理专业⼈员和患者提供额外的风险最⼩化措施，如教育材料。这些材料包括关于症状评估、给药修改和治疗间隔的说明和建议，以尽量减少眼部毒性。
对已批准的ADC药物产品标签和临床研究阶段ADC的研究⽅案进⾏分析，使⽤了共同的风险最⼩化策略和信息。
•通过体征、症状、医疗状况或临床评估（如实验室检测或影像学检查）来监测患者。
•调整剂量以保持或延迟剂量，直到症状或条件的改善或解决
•停药，通常是由于严重事件或可能危及⽣命或导致死亡的情况
•HCPs（或研究调查⼈员）关于可能增加患者毒性风险的症状、体征和条件的指导，以及关于毒性的医疗管理的建议•指导患者（或研究对象）报告可能与毒性相关的症状，并使⽤药物来预防或缓解毒性或其表现。
风险最⼩化的具体措施
1. 周围神经毒性
逼近的意思⼀般在⽤药数⽉后出现，多累及感觉神经系统，也可能累及运动神经系统，为药物依赖性。
最⼩化策略
•病⼈监测：神经病变的症状，如感觉减退、感觉异常、不适、烧灼感、神经性疼痛或⽆⼒等
•剂量调整
•剂量延迟（保持给药直⾄改善）
绿色风景图片•剂量停⽤：严重不良事件时
•患者指南：建议报告⼿或脚的⿇⽊或刺痛或肌⾁⽆⼒
2. 肺脏
被描述为⾮传染性肺毒性、间质性肺炎或肺炎，多为严重甚⾄致命的事件。
最⼩化策略
•HCPs指南：因晚期恶性肿瘤并发症、共病和同时接受肺放射治疗⽽在休息时出现呼吸困难的患者可能有风险增加•Brentuximab vedotin: 由于肺毒性，与博莱霉素⼀起使⽤是禁忌的
•Fam-trastuzumab deruxtecan-nxk: 对于2级或以上症状事件，开始⽪质类固醇治疗
•肺科医⽣会诊
•病⼈监测：体征和症状（如，咳嗽和呼吸困难）
•影像学评估
•剂量调整：新的或恶化的肺部症状延迟剂量，保持给药直到症状改善
•剂量停⽤“因严重事件或诊断为间质性肺炎或肺炎⽽停⽤对于放射性肺炎患者，对于3级以上或对标准治疗⽆反应的2级事件，请停⽌治疗
•患者指南：建议报告提⽰肺毒性的症状，包括咳嗽或呼吸短促微信朋友圈评论
3. 肝脏毒性
药物引起肝细胞损伤，表现为转氨酶和胆红素升⾼，最终引起肝脏功能不全及死亡。严重、致命肝静脉闭塞性疾病（也称为窦性梗阻综合征）(inotuzumab ozogamicin, gemtuzumab ozogamicin)。
HCPs指南
•先前存在的肝病、肝转移、基线肝酶升⾼以及伴随⽤药可能会增加肝毒性的风险
•Ado-trastuzumab emtansine：考虑所有有门脉⾼压和 /或肝硬化样临床症状但转氨酶正常且⽆其他肝硬化表现的患者，考虑结节性再⽣增⽣。
•Inotuzumab ozogamicin, gemtuzumab ozogamicin：既往有造⾎⼲细胞移植的患者发⽣静脉闭塞性疾病的风险更⼤。
•Gemtuzumab ozogamicin：建议在最后⼀次⽤药⾄ HSCT之间间隔2个⽉
病⼈监测
•监测肝酶和胆红素
•开始治疗前和治疗期间监测肝脏指标
•Ado-trastuzumab emtansine, gemtuzumab ozogamicin：每次⽤药前监测肝功能
•Inotuzumab ozogamicin：每次⽤药前后监测肝功能
•Inotuzumab ozogamicin：在继续进⾏ HSCT的患者中，密切监测HSCT后⼀个⽉的肝脏
•Gemtuzumab ozogamicin：HSCT后更频繁的监测
禁忌症（Inotuzumab ozogamicin）
•既往经历过严重或持续的静脉阻塞性疾病 /窦性梗阻综合征的患者
•既往经历过严重或持续的静脉阻塞性疾病 /窦性梗阻综合征的患者
•患有严重持续肝病（如肝硬化、结节性再⽣性增⽣、活动性肝炎）的患者
剂量调整
峡谷英文•新的、恶化的或复发性肝毒性的剂量延迟
•转氨酶⽔平或总胆红素⽔平增加时的剂量延迟和减少
停药
•⾎清转氨酶⼤于3×ULN及合并总胆红素⼤于2×ULN患者（药物性肝损伤患者）
•Ado-trastuzumab emtansine：诊断结节性再⽣性增⽣
•Inotuzumab ozogamicin, gemtuzumab ozogamicin：静脉闭塞性疾病 /窦性梗阻综合征
患者指南
•建议报告可能提⽰肝损伤的症状，包括疲劳、厌⾷、恶⼼、呕吐、右上腹痛 /不适、尿⾊暗或黄疸•Inotuzumab ozogamicin, gemtuzumab ozogamicin：静脉闭塞性疾病 /窦性梗阻综合征相关
•对于静脉闭塞性疾病的症状（体重迅速增加和可能会感到疼痛的腹部肿胀），⽴即寻求医疗建议
•对于异基因 HSCT患者，静脉闭塞性疾病的风险增加
信用保险
4. 眼部症状
⾓膜事件：⾓膜沉积物/⾓膜上⽪细胞病理学（即上筋膜性⾓膜病变、⾓膜微囊肿、溃疡）、症状：视⼒丧失/视⼒模糊、眼痛、畏光症、⼲眼症
停药后可逆（可能是因为⾓膜再⽣正常）
HCPs指南
•如果出现眼部症状，对于恶化的症状，或不能解决的症状，考虑⽤⼈⼯泪液预防⼲眼症
•如果在眼部检查后有需要，请考虑使⽤眼科局部类固醇
病⼈监测
眼部疾病监测
剂量调整
出现眼部疾病（包括视⼒下降），中断给药及降低药物使⽤量。
病⼈指南
•有任何视⼒变化，眼睛⼲，视⼒模糊，建议联系HCP
•建议使⽤⼈⼯泪液替代品来预防或治疗⼲眼症
5. 代谢性⾼⾎糖
包括新发性⾼⾎糖，糖尿病加重，酮症酸中毒（包括致命事件）。
HCPs指南
对于体重指数较⾼的患者和糖化⾎红蛋⽩基线⽔平较⾼的患者，3-4级⾼⾎糖的发⽣率增加
病⼈监测
•有糖尿病或⾼⾎糖风险的患者，监测⾎糖⽔平
•如果出现⾼⾎糖，请监测⾎糖
病⼈指南
6. ⼼⾎管功能不全
病⼈监测
在治疗前和治疗期间，定期（如每3个⽉），或根据临床需要，评估左室功能。
停⽌⽤药
如果LVEF没有改善或在停药后进⼀步下降，则停⽤
因有症状性充⾎性⼼⼒衰竭⽽停⽤
病⼈指南
建议报告新发或恶化的呼吸短促、咳嗽、脚踝/腿部肿胀、⼼悸、24⼩时内体重增加5磅、头晕或意识丧失
主要参考⽂献
1.Staudacher AH, Brown MP. Antibody drug conjugates and bystander killing: Is antigen-dependent internalization
required? Br J Cancer. 2017;117:1736–42.
2.
一路走走停停3.Fabio A Lievano et al, Risk Minimization of Antibody-Drug Conjugates in Oncology: A Review,Drug
Saf . 2021
烧杯Jul;44(7):733-742.
