Journal of China Pharmaceutical University2022，53（1）：60-66
学报
盐酸左米那普仑缓释胶囊剂的剂量倾泻研究
张小娇1，张海龙1，2，向优琴2，丁劲松1，2*
（1中南大学湘雅药学院，长沙410083；2长沙晶易医药科技有限公司，长沙410083）
摘要采用不同功能层处方及工艺参数制备盐酸左米那普仑缓释胶囊，通过对比其在40%乙醇介质中的释放曲线研究
功能层处方及工艺因素对剂量倾泻的影响，并以自研制剂与参比制剂的释放曲线相似因子评价自研制剂发生剂量倾泻的
风险。结果显示，随着包衣增重增大，剂量倾泻的程度降低；包衣液溶剂中乙醇浓度低于80%时，剂量倾泻加剧；随着雾化
压力增大和熟化时间延长，剂量倾泻越严重；在0%乙醇（纯化水），5%乙醇，20%乙醇和40%乙醇中，自研制剂和参比制剂
在规定时间内发生剂量倾泻的程度一致，转速对盐酸左米那普仑的体外释放无明显影响。实验结果表明，包衣增重、包衣
液溶剂中乙醇浓度等处方因素及雾化压力、熟化时间等工艺因素会对缓释胶囊的剂量倾泻产生严重的影响，在缓释制剂处
方工艺开发过程中应重点关注；在最优功能层处方和工艺条件下，自研制剂发生剂量倾泻的风险可控。
关键词盐酸左米那普仑；缓释胶囊；处方组成；制备工艺；剂量倾泻
中图分类号R943文献标志码A文章编号1000-5048（2022）01-0060-07
doi：10.11665/j.issn.1000-5048.20220109
引用本文张小娇，张海龙，向优琴，等.盐酸左米那普仑缓释胶囊剂的剂量倾泻研究［J］.中国药科大学学报，2022，53（1）：60–66.
Cite this article as：ZHANG Xiaojiao，ZHANG Hailong，XIANG Youqin，et al.Do dumping of levomilnacipran hydrochloride sustained-re⁃lea capsules［J］.J China Pharm Univ，2022，53（1）：60–66.
Do dumping of levomilnacipran hydrochloride sustained-relea capsules ZHANG Xiaojiao1,ZHANG Hailong1,2,XIANG Youqin2,DING Jinsong1,2*
1Xiangya School of Pharmaceutical Sciences,Central South University,Changsha,410083;
2Changsha Jingyi Pharmaceutical Technology Co.Ltd.,Changsha410083,China
Abstract In this study,different functional layer formulations and process parameters were ud to prepare the levomilnacipran hydrochloride sustained-relea capsules,the influence of functional layer formulation and pro⁃cess factors on do dumping was studied by comparing their relea curves in40%ethanol;and the risk of do dumping of the lf-developed drug was evaluated by the similar factors of the relea curve of the lf-developed drug and the reference drug.The results showed that as the coating weight incread,the degree of do dumping decread;when the concentration of ethanol in the coating liquid solvent was less than80%,the do dumping incread;as the atomization pressure and maturation time increa,the do dumping became more rious.In 0%ethanol(purified water),5%ethanol,20%ethanol and40%ethanol media,the lf-developed and reference preparations had the same degree of do dumping within the specified time,and rotation speed had no signifi⁃cant effect on the relea of metformin in vitro.In summary,for
mulation factors such as coating weight gain,etha⁃nol concentration in the coating solution solvent,and process factors such as atomization pressure and curing time have a rious impact on the do dumping of sustained-relea capsules.Under the optimal functional layer formulation and process,special attention should be paid to the control of risk of lf-developed do dumping. Key words levomilnacipran hydrochloride;sustained-relea capsule;formulation;preparation;do dumping
许光程剂量倾泻是指缓控释制剂中的药物全部或绝大部分在短期内快速释放［1］，药物与含乙醇的饮料同服而引起的剂量倾泻，称为乙醇诱导的剂量倾泻（alcohol-induced do dumping，ADD）。与普通秋高气爽
收稿日期2021-02-01*通信作者Tel：139****8771E-mail： 60
第53卷第1期张小娇，等：盐酸左米那普仑缓释胶囊剂的剂量倾泻研究
制剂相比，缓释制剂的剂量通常较大，剂量倾泻可导致血药浓度突然升高，尤其是对于窄治疗窗，毒性大的药物，可能会造成重大伤害或死亡等安全性问题，如氢吗啡酮缓释胶囊采用可溶于乙醇的甲基丙烯酸共聚物和乙基纤维素作为控释材料，将其与乙醇一起服用时发生药物突释，导致氢吗啡酮的血药浓度峰值突然升高，危及患者生命［2］。FDA 于2005年要求将氢吗啡酮缓释胶囊（Palla⁃done™）从美国市场撤出，并建议具有狭窄治疗指数的阿片类药物和非阿片类药物（例如琥
珀酸美托洛尔和盐酸文拉法辛）应评估乙醇引起剂量倾泻的风险［3-4］。ADD 已经成为缓控释制剂设计与研究中重要的评价指标。FDA 要求在酸性介质中进行药物释放研究，以模拟2h 内乙醇浓度为5％，20％和40％的胃环境［5］。而日本医药品医疗器械综合机构（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency ，PMDA ）提出通过增大搅拌强度来评估缓
释制剂发生剂量倾泻的风险［6］。
盐酸左米那普仑缓释胶囊（商品名：Fetzima ）是FDA 批准在美国上市的第4种5-羟色胺（5-HT ）与去甲肾上腺素（NE ）再摄取抑制剂（rotonin and norepinephrine reuptake inhibitor ，SNRI ）类抗抑郁药［7-8］，用于治疗神经递质缺乏而引起的重度抑郁障碍［9］。Fetzima ®活性成分是盐酸左米那普仑（levomilnacipran hydrochloride ，LVM ），结构式如图1所示。内容物是3层结构的微丸［7］，结构如图2
所示［10］。
LVM 缓释微丸以糖丸为核心，依次包裹载药
层（药物层）和功能层（膜控层）。功能层的主要成分是乙基纤维素、枸橼酸三乙酯和滑石粉，即通过乙基纤维素膜来控制药物缓慢释放。但是，乙基
纤维素和盐酸左米那普仑在乙醇中均具有较好的溶解性，可能存在剂量倾泻的风险。
本研究从功能层处方组成及制备工艺对释放度的影响出发，探索影响以乙基纤维素作为膜控缓释层的药物制剂剂量倾泻的关键因素，并根据FDA 要求来评估自研制剂与参比制剂剂量倾泻的差异，为本品的仿制药开发及体内外评价提供参考。1材料1.1
试剂
盐酸左米那普仑原料药（江苏恩华药业股份
有限公司，纯度：99.45%）；盐酸左米那普仑对照品（USP ，批号：1303-20180917，纯度：99.86%）；盐酸左米那普仑缓释胶囊参比制剂（美国森林实验室，批号：W02665，规格：120mg ）；羟丙基纤维素胶囊壳（苏州胶囊有限公司，型号：1#）；乙基纤维素（美国亚什兰集团）；蔗糖丸芯（杭州高成生物营养技术有限公司，粒径范围：0.50~0.60mm ）；聚乙烯吡咯烷酮K30（德国巴斯夫股份公司）；枸橼酸三乙酯（蚌埠丰源涂山制药有限公司）；滑石粉（广西龙胜华美滑石开发有限公司）；无水乙醇（南京化学试剂有限公司）；乙腈为色谱纯；实验用水为超纯水；其余试剂均为市售分析纯。1.2
仪
器
LC20AT 高效液相色谱仪（日本岛津公司）；FADT -801RC 自动溶出仪（上海富科思分析仪器有限公司）；Mini 型多功能流化制粒包衣机（深圳信宜特科技有限公司）；JM -B30002电子天平（诸暨市超泽衡器设备有限公司）；BSA223S 电子天平（赛多利斯科学仪器有限公司）；101-3A 型电热鼓风干燥箱（天津市泰斯特仪器有限公司）。2方法与结果2.1
缓释胶囊的制备2.1.1
缓释微丸处方组成
横批春联自制盐酸左米那普
仑缓释胶囊内容物为缓释微丸，其由蔗糖丸芯、
载
Figure 2Schematic diagram of sustained -relea
pellets
Figure 1Chemical structure of levomilnacipran hydrochloride
61
惊惶无措
学报Journal of China Pharmaceutical University2022，53（1）：60-66第53卷药层和功能层组成，处方组成见表1。
2.1.2载药微丸的制备称取处方量的LVM原料药，将其溶于1.5%的聚乙烯吡咯烷酮K30（PVP K30）水溶液中，加入滑石粉，搅拌使分散即得上药液，其中主药含量为36.8%。采用流化床底喷包衣法上药，调节进风温度，蠕动泵转速和雾化压力等参数进行载药层包衣，包衣结束后继续干燥5min，得载药微丸。
2.1.3缓释微丸的制备称取处方量的乙基纤维素和枸橼酸三乙酯，将其溶于溶剂后，加入滑石粉，搅拌使其分散；将载药微丸置于流化床锅中，调节流化床参数（进风温度、物料温度、雾化压力、蠕动泵转速）进行功能层包衣，喷液结束后继续干燥5min，然后将其置于60℃电热鼓风干燥箱中熟化后得缓释微丸。
2.1.4缓释胶囊的灌装称取适量自制缓释微丸（含盐酸左米那普仑120mg）填入1#胶囊壳，即得。
2.2不同介质中的溶出检测方法
2.2.1色谱条件色谱柱为ZORBAX SB-C8（150 mm×4.6mm，5μm），流动相：6.1g/L磷酸二氢钾溶液（pH2.5）-乙腈（75∶25）；流速：1.0mL/min；检测波长：220nm；采集时间：7min；进样量：10μL；柱温未设置。
2.2.2不同浓度乙醇介质中的溶出测定取LVM缓释胶囊6粒（含左米那普仑120mg），按2020年版《中
华人民共和国药典》附录XC溶出度测定法第二法进行释放度实验，溶出介质（0%，5%，20%，40%的乙醇水溶液）1000mL，转速75r/ min，（37.0±0.5）℃，依法操作，分别经15，30，45，60，75，90，105，120min取溶液5mL（补液5mL），过滤，滤去3mL，取续滤液1mL，作为供试品溶液进行释放度测定。
2.2.30.1mol/L盐酸介质中的溶出测定取LVM缓释胶囊6粒（含左米那普仑120mg），按2020年版《中华人民共和国药典》附录XC溶出度测定法第二法进行释放度实验，溶出介质0.1mol/L盐酸900mL，转速50，75，150，100r/min，（37.0±0.5）℃，依法操作，分别经1，2，4，8，16，24h取溶液5mL（补液5mL），过滤，滤去3mL，取续滤液1mL，作为供试品溶液进行释放度测定。
两条释放曲线的相似度采用相似因子f2衡量，见公式（1）：
f2=50×lg
{éë1+(1n)∑t=1n(R t-T t)2ùû0.5×100}
（1）其中：n为取样时间点个数（第1个取样点的RSD 不得大于20，第2个取样点的RSD不得大于10，溶出度大于85%的点不得超过1个），R t为参比制剂（或变更前产品）在t时刻的溶出度，T t为试验批次（或变更后样品）在t时刻的溶出度。
2.3载药微丸的释放
按照“2.1”项下载药微丸制备方法制备一批载药微丸，并按照“2.2”项下检测方法进行剂量倾泻测定，载药微丸在0%乙醇（纯化水），5%乙醇，20%乙醇和40%乙醇中的释放曲线见图3。可见，载药微丸的溶出速度很快，5min内累积释放度已达到平台，说明其溶出快且完全。
Table1Prescription of levomilnacipran hydrochloride sustained-relea pellets
Pellets structure Spheres Drug-loaded layer
Functional layer
Component
Sugar spheres
Levomilnacipran
Polyvinylpyrrolidone K30
Talcum powder
*Purified water
Ethyl cellulo（10mPa·s）
Triethyl citrate
Talcum powder
*Purified water
*Dehydrated alcohol
Formulation/g
52.2
120.090式装甲车
7.0
3.0
196.0
23.4-26.4
4.2-6.3
3.9-6.3
18.4-73.6
294.5-349.7
Effection
Blank substrate
Active pharmaceutical ingredient
Binders
Anti-sticking agent
Solvent
Film former
Plasticizer
Porogen
Solvent
Solvent
*Eliminated during the manufacturing process 62
第53卷第1期张小娇，等：盐酸左米那普仑缓释胶囊剂的剂量倾泻研究
2.4
功能层处方单因素对缓释胶囊剂量倾泻的影响2.4.1
包衣液溶剂中乙醇浓度
按照“2.1”项下
缓释胶囊制备方法，固定处方中致孔剂、增塑剂、缓释材料的单位处方量和包衣增重不变，分别用乙醇浓度为95%，90%，80%的包衣液溶剂溶解各成分后制备缓释胶囊，考察包衣液中乙醇浓度对缓释胶囊在40%乙醇中的剂量倾泻的影响。结果表明，包衣液溶剂中乙醇浓度在90%~95%时对缓释胶囊在40%乙醇中释放速率几乎无影响；但是当包衣液溶剂中乙醇浓度为80%时，释放速率会加快，缓释胶囊易发生剂量倾泻（图4）。这与乙基纤维素在不同浓度乙醇中溶解度有关，乙醇浓度越大，乙基纤维素溶解度越高，分子越舒展，形成的膜更为致密
［11］
，因此越不容易发生剂量倾泻。
2.4.2
包衣增重按照“2.1”项下缓释胶囊制备
方法，固定处方中致孔剂、增塑剂、缓释材料的单位处方量和包衣液溶剂中乙醇浓度不变，分别制备包衣增重为16%，17%，18%的缓释胶囊，考察包
衣增重对缓释胶囊在40%乙醇中剂量倾泻的影响。结果（图5）表明，包衣增重在16%~18%范围内时对缓释胶囊在乙醇中释放速率的影响较大，随着包衣增重增大，释放速率减小，剂量倾泻的程度越低。
2.5
功能层流化床包衣工艺参数2.5.1
雾化压力伤心难过的图片大全
雾化压力会影响雾化液滴的
大小，在喷液速率不变的情况下，若雾化压力过
大，会使包衣液形成极细小的液滴，未接触到丸芯便已干燥，产生喷雾干燥现象；若雾化压力过小，进入流化床的包衣液无法形成大小合适且均匀的液滴，会使微丸表面的液滴不能及时干燥而引起黏连，或者造成包衣膜分布不均匀。
按照“2.2”项下缓释胶囊的制备方法，保持其他参数不变［进风温度（42.0±2.0）℃，物料温度（39.0±
1.0）℃，喷头直径1.0mm ，蠕动泵转速7.5g/min ，熟化温度60℃，熟化时间24h ］，分别选择雾化压力为1.2，1.3和1.4bar （1bar =0.1
MPa ）的条件平行制备3批缓释胶囊，考察雾化压力对缓释胶囊在40%乙醇中剂量倾泻的影响。结
果表明，雾化压力为1.2~1.4bar 时对缓释胶囊在40%乙醇中释放速率影响较大：随着雾化压力增
大，释放速率增快，缓释胶囊发生剂量倾泻的程度加剧（图6）
。
Figure 4
Effect of ethanol concentration of coating solution on the
relea profiles of test capsules in 40%ethanol medium （x
ˉ±s ,n =6
）Figure 3Relea curve of drug -loaded pellets in the prence or
abnce of ethanol in the relea medium （x
ˉ±s ,n =6
）Figure 5Effect of coating weight increas on the relea profiles of
test capsules in 40%ethanol medium （x
ˉ±s ,n =6）63
学报Journal of China Pharmaceutical University 2022，53（1）：60-66第53卷
2.5.2
熟化时间熟化，也称老化，通常是指完
成喷液操作后的热处理过程，使包衣材料完全舒展成膜。一般，在烘箱中完成的通常称为静态熟化。熟化时间不同，微丸缓释膜的质量可能存在差异，从而影响微丸的释放。
按照“2.1”项下方法制备一批缓释微丸后，将其分成4份，1份为未熟化样品，其他3份置于60℃电热鼓风干燥箱中进行熟化，随后均填装在1#胶囊壳中，考察不同熟化时间（0，12，18，24h ）对缓释胶囊在40%乙醇中剂量倾泻的影响。结果表明，以未经熟化处理的缓释胶囊的释放曲线为参照，它与熟化12，18，24h 的缓释胶囊释放曲线间的f 2分别为79.1，70.9和63.2，释放曲线相似，但是随着熟化时间的延长，缓释胶囊的释放速率有所加快（图7），这可能是由于层积上药后直接包功能层，导致熟化时部分活性物质迁移至功能层中引起的。
2.6
自研制剂发生剂量倾泻的风险评估
按照“2.1”项下缓释胶囊制备方法，以按初步
确定处方及工艺制备的LVM 缓释胶囊作为自研制剂，以美国森林实验室的左米那普仑缓释胶囊作为参比制剂，采用“2.2”项下检测方法检测自研制剂与参比制剂在0%乙醇（纯化水），5%乙醇，20%乙醇
和40%乙醇中的释放度，以药物累积释放度为纵坐标，取样时间点为横坐标绘制累积释放曲线图，结果如图8所示；并以0.1mol/L 盐酸溶液作
为释放介质，检测自研制剂与参比制剂在转速为50，75，100，150r/min 下的释放度，以药物累积释放度为纵坐标，取样时间点为横坐标绘制累积释
放曲线图，结果如图9所示。
以相同浓度乙醇中参比制剂释放曲线为参照，计算自研制剂与参比制剂释放曲线相似因子f 2：0%乙醇（f 2=93.3）；5%乙醇（f 2=89.3）；20%乙醇（f 2=74.3）；40%乙醇（f 2=79.0）；释放曲线均相似。在0.1mol/L 盐酸介质中，以相同转速下参比制剂释放曲线为参照，计算自研制剂与参比制剂释放曲线相似因子f 2：50r/min （f 2=96.0）；75r/min （f 2=94.7）；100r/min （f 2=94.6）；150r/min （f 2=
94.7）；释放曲线均相似。并且，在0.1mol/L 盐酸介质中，4个转速下制剂的释放曲线非常接近，这可能与缓释微丸的释放机制有关，其释放速率主
要与药物从膜中扩散进入介质中的速度相关，而受机械力的影响较小。因此，自研制剂发生剂量倾泻的风险与参比制剂相似。3
讨论与结论
剂量倾泻是缓释制剂评价指标中与安全性相关的重要指标，它与制剂的处方组成及制备工艺密切相关。LVM 缓释胶囊内容物为缓释微丸，是对蔗糖丸芯进行层积上药后包功能层得到的，通过乙基纤维素薄膜控制药物的释放。乙基纤维素是一种水不溶性材料，但易溶于乙醇，因此功能层的质量是引起剂量倾泻的关键因素。
按摩膏处方中，包衣液中乙醇浓度越大，乙基纤维素分子越舒展，形成的膜更为致密。本研究发现：当包衣液中乙醇浓度低于80%时，药物在乙醇中释放加快，易发生剂量倾泻；包衣增重增大，缓释膜
的厚度会增加，本研究发现：随着包衣增重增大，
药物发生剂量倾泻的程度越低。
Figure 7Effect of ageing time on the relea profiles of test capsules
in 40%ethanol medium （x
ˉ±s ,n =6
神州12号
）Figure 6
Effect of atomization pressure on the relea profiles of test
capsules in 40%ethanol medium （x
ˉ±s ,n =6）1bar=0.1MPa
64
