㊀㊀基金项目：湖北省卫生健康委员面上项目(W J2019M060)；十堰市科学技术研究与开发项目(17Y13)
语言学习系统作者单位:442000十堰，湖北医药学院附属太和医院泌尿外科通信作者：姚启盛,E-m a i l:h b s y y q s d r@163.c o m ㊃综述㊃
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T R I M与泌尿系肿瘤研究进展
黄炎风㊀姚启盛
d o i:10.3870/j.i s s n.1674-4624.2020.02.016
ʌ摘要ɔ㊀三结构域(T R I M)蛋白几乎存在于所有真核多细胞生物中，它们在细胞增殖㊁分化㊁凋亡㊁代谢以及病毒所引起的免疫应答中均有重要作用㊂T R I M家族蛋白在肿瘤中的作用也逐渐引起研究者的重视㊂本文通过讨论T R I M家族蛋白的生物学功能来阐明T R I M与泌尿系肿瘤发生㊁发展的关系，以期为发现新的泌尿系肿瘤治疗靶点提供理论依据㊂
ʌ关键词ɔ㊀T R I M;㊀泌尿系肿瘤;㊀泛素E3连接酶;㊀P53
㊀㊀泌尿系肿瘤发病率逐年上升，其早期诊断和靶向治疗药物有限，寻找早期精确诊断分子标志物以及
新的靶向治疗位点显得尤为迫切㊂三结构域(t r i p a r t i t em o t i f,T R I M)已成为肿瘤分子生物学领域的研究热点，其在多种肿瘤中也扮演着重要的角色，对其进行进一步研究，有望发现与泌尿系肿瘤相关的新的分子标志物及靶向治疗位点，使泌尿系肿瘤的早期诊断及靶向用药成为可能㊂本文讨论了T R I M与泌尿系肿瘤发生㊁发展的关系，以期为发现新的肿瘤治疗靶点和肿瘤早期诊断提供理论依据㊂
byul孔雀东南飞剧本一㊁T R I M的结构lync
T R I M家族的名称是由于其具有3个保守的结构域而得来㊂这3个结构域从N端到C端的顺序依次是R I N G结构域㊁1个或2个B-b o x结构域㊁1个卷曲螺旋结构域，此外该家族还具有1个可变的C-末端，因此T R I M家族也称为R B C C家族[1]㊂不同的T R I M家族成员在肿瘤发生中承担着原癌基因和抑癌基因的角色㊂
二㊁T R I M的功能
1.T R I M作为泛素E3连接酶促P53降解：泛素化介导蛋白质降解在D N A修复㊁细胞周期调控㊁信号转导㊁转录调节和蛋白质质量控制等过程中发挥了重要的作用㊂在肿瘤发生与发展过程中，原癌蛋白和抑癌蛋白的平衡遭到破坏，部分原因是蛋白降解平衡过程失调，最终导致抑癌蛋白被降解或原癌蛋白稳定性提高，这均可促进肿瘤的发生与发展[1]㊂细胞内的蛋白质降解主要有3条途径：溶酶体途径
㊁胱天蛋白酶途径和泛素-蛋白酶体途径，主要降解细胞周期蛋白(C y c l i n)㊁纺锤体相关蛋白㊁肿瘤抑制因子如P53㊁癌基因产物㊁细胞表面受体如表皮生长因子受体等，细胞通过泛素-蛋白水解酶途径介导蛋白质降解，进而更新细胞内蛋白和维持蛋白质稳定[2]㊂泛素化修饰可调节很多原癌蛋白和抑癌蛋白的稳定性及功能㊂在泛素化降解蛋白的过程中，是由泛素E1活化酶㊁E2结合酶和E3连接酶催化进行㊂E3连接酶作为桥梁蛋白，特异性连接底物，来调节E2结合酶和底物间的相互作用㊂因此，泛素E3连接酶逐步成为发展新型抗肿瘤药物的有效靶点[3]㊂P53蛋白主要分布在细胞核中，能特异结合D N A，其活性受泛素化㊁磷酸化等翻译后修饰调控,P53激活特定的转录靶点，控制细胞周期㊁代谢㊁衰老㊁迁移㊁自噬㊁凋亡㊁D N A修复㊁血管生成[4]㊂正常P53蛋白可在G1期检查D N A复制过程，如有损伤，则阻止其复制，以提供足够的时间修复；若修复失败，则诱发细胞凋亡㊂P53蛋白的转换由泛素-蛋白酶体途径调节，抑制或破坏泛素-蛋白酶体通路对转录无普遍作用，但可特异性抑制P53的转录㊂
T R I M家族成员因含有R I N G结构域，而可以作为泛素E3连接酶，参与蛋白酶体途径，从而参与机体的各种生命活动，包括P53的降解㊂P53不仅受泛素-蛋白酶体通路调控，泛素化的P53还受去泛素化酶进行的去泛素化调节[4]㊂大部分T R I M蛋白可作为E3连接酶，通过调节基因的表达㊁细胞增殖和凋亡来参与肿瘤的发生与发展㊂
2.T R I M与P53的易位机制：真核细胞中，泛素和类泛素蛋白均可与靶蛋白结合，调节靶蛋白的表达林肯公园 变形金刚
engagement水平，进而影响细胞功能㊂至今，在人类中已发现的类泛素蛋白主要有神经前体细胞表达下调蛋白8㊁自噬相关蛋白8(A t g8)㊁A t g12㊁E2连接酶及小泛素相关修饰蛋白(s m a l l u b i q u i t i n-r e l a t e dm o d-i f i e r,S UM O)等㊂T R I M蛋白家族成员也含S UM O㊂类泛素蛋白和泛素蛋白与底物的结合过程非常相似，研究发现, T R I M蛋白也是一类S UM O E3连接酶[5]㊂目前已发现, T R I M25㊁T R I M19㊁T R I M22㊁T R I M27㊁T R I M28㊁T R I M32㊁T R I M36有S UM O E3连接酶活性，并且这也依赖于T R I M 的R I N G结构域㊂最新研究发现雄激素可使前列腺癌(p r o s-t a t e c a n c e r,P C a)细胞中的P53从细胞核转移到细胞质，降低P53的抑癌基因活性㊂这种易位机制取决于S UMO E3连接酶R a n B P2和G T P a s e激活蛋白结合蛋白2(G T P a s e a c-t i v a t i n gp r o t e i nb i n d i n gp r o t e i n2,G3B P2)形成的复合体[6]㊂
realestate3.T R I M与E M T：上皮细胞恶性肿瘤进展的一个关键步骤就是上皮-间充质转化(e p i t h e l i a lm e s e n c h y m a l t r a n s i-t i o n,E M T)，即丧失上皮细胞间的黏附连接和紧密连接特性，获得间充质细胞所具有的变形和迁移能力[7]㊂当肿瘤细胞发生E M T后，其变形㊁侵袭㊁转移能力增强，并且更容易对
cum㊃911㊃
现代泌尿生殖肿瘤杂志2020年4月第12卷第2期㊀JC o n t e m p U r o lR e p r o dO n c o l,A p r i l2020,V o l12,N o.2
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