NJA中华男科学杂志
National Journal of Andrology
Zhonghua Nan Ke Xue Za Zhi克林顿演讲
2013，19（9）：831－834 http：//www．androl．cn
MiniＲeview ·综述·
miＲNAs在前列腺癌激素非依赖性进展中的研究
杨杰，张嘉宜综述；宋宁宏审校
（南京医科大学第一附属医院泌尿外科，江苏南京210029）
【摘要】微小ＲNA（miＲNAs）是一族内源性非编码单链小ＲNA，通过结合靶基因mＲNA的3＇端非翻译区在转录后水平负性调节基因的表达。研究发现某些miＲNAs（miＲ-221/222、146a和miＲ-125b等）的异常表达与前列腺癌激素非依赖性进展密切相关，通过分析激素非依赖性前列腺癌（AIPC）患者的细胞株、组织和血清中多种miＲNAs 的异常表达，并探讨其具体机制，可为临床AIPC的诊断及治疗提供新的理论依据。
【关键词】microＲNA；前列腺癌；激素依赖性；激素非依赖性
中图分类号：Ｒ737．25文献标志码：A文章编号：1009-3591（2013）09-0831-04*
The role of miＲNAs in androgen-independent progression of prostate cancer
YANG Jie，ZHANG Jia-yi，SONG Ning-hong
Department of Urology，The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University，Nanjing，Jiangsu210029，China
【Abstract】MicroＲNAs are a kind of small non-coding single-strandedＲNA molecules that negatively regulate the gene expres-sion by binding to imperfect complementary sites in the3＇untranslated region of targeted mＲNAs at the post-transcriptional level．Aber-rant expressions of some miＲNAs like miＲ-221/222，miＲ-146a and miＲ-125b have been found to be significantly associated with an-drogen-independent progression of prostate cancer．By analyzing the aberrant expressions and regulation mechanisms of miＲNAs in cell lines，tissues and peripheral blood samples，we hope to provide a new theoretic ba for the clinical diagnosis and treatment of andro-gen-independent prostate cancer．Natl J Androl，2013，19（9）：831－834
【Key words】microＲNA；prostate cancer；androgen dependence；androgen independence
Correspondence to：SONG Ning-hong，email：songninghong@njmu．edu．cn
Ｒeceived：April7，2013；accepted：July10，2013
前列腺癌（prostate cancer，PCa）是美国等西方发达国家男性最常见的恶性肿瘤性疾病［1］，同时也是男性癌症致死的第二大因素［2］，严重危害男性健康。在我国尤其是广大农村地区，尚未建立广泛PCa筛查机制，缺乏规律年度体检，故我国PCa的发病率虽远低于欧美国家，但随着社会人口老龄化及医疗现代化发展，近十年来的PCa发病率和死亡率均呈直线上升趋势［3］，且晚期PCa的检出率高，此时患者已丧失根治性手术或放疗机会，需进行内分泌治疗［4］。然而经一段时间治疗后PCa易进展为激素非依赖性（androgen independence，AI）即去势抵抗性（castration resistance，CＲ）：起初大多数患者对去势或联合雄激素阻断治疗有效，但经14 30个月的治疗后几乎所有患者都将进展为激素非依赖性［5］，此后患者仅有14个月的中位生存时间［4］。因此如何在内分泌治疗中延缓、阻断甚至逆转激素
大致·
138
·
*作者简介：杨杰（1979-），男，江苏无锡市人，博士研究生，从事泌尿男科肿瘤临床及基础研究。
通讯作者：宋宁宏，Email：songninghong@njmu．edu．cn
非依赖性进展，延长患者生存时间，已成为当前急需解决的问题。
微小ＲNA（microＲNA，miＲNA）是一类非编码单链小ＲNA，由19 25个核苷酸组成，参与机体各种生物学过程，包括肿瘤的形成、增殖和凋亡。miＲNAs通过自身5'端的“种子序列”与靶信使核糖核酸（mＲNA）3'端非翻译区（3'-UTＲ）特异性结合，降解（完全互补）或抑制（不完全互补）转录后基因表达［6］，负性调控60%以上的蛋白质编码基因的表达［7］。大量的研究表明miＲNA的异常表达与多种癌症的发生相关［6-9］，异常表达的miＲNAs往往导致肿瘤细胞的增殖、转移和侵袭［10］，说明miＲNAs在肿瘤发生、发展过程中起到至关重要的作用，目前认为miＲNAs所起的作用类似于抑癌基因和癌基因的功能［11］。自2007年Shi等［12］第一次探讨miＲNAs 与PCa激素非依赖性进展的分子生物学机制以来，miＲNAs已成为PCa激素非依赖性诊疗基础及临床治疗研究中的热点，并已取得一些研究进展，本文现将其综述如下。
1miＲNAs在PCa激素依赖性及非依赖性细胞株中的表达差异
自2007年至2013年，在PubMed上共检索到7篇文献探讨miＲNAs在PCa激素依赖性（androgen depe
ndent PCa，ADPC）及非依赖性（androgen inde-pendent PCa，AIPC）细胞株中的差异表达（表1）。2007年Shi等［12］对比5种ADPC细胞株与2种AIPC细胞株，发现miＲ-92和miＲ-106a在AIPC细胞株中表达显著下调，miＲ-125b、miＲ-15、miＲ-21、miＲ-30c及miＲ-100表达显著上调，其中miＲ-125b 过表达最显著。进一步研究发现miＲ-125b可促进LNCaP细胞株的激素非依赖性生长，且miＲ-125b受雄激素受体正性调控，靶作用于BAK1来抑制PCa 细胞的凋亡。2008年Lin等［13］在4种AIPC细胞株中研究11个miＲNAs，发现其中miＲ-146a相比2种ADPC细胞株的表达显著下调，而miＲ-184、miＲ-361、miＲ-424表达显著上调，进一步研究发现miＲ-146a靶作用于ＲOCK1来介导PCa的激素非依赖性。2009年DeVere等［14］研究ADPC细胞株和AIPC细胞株中132个miＲNAs，发现AIPC细胞株中10个miＲNAs表达显著上调，7个显著下调，其中miＲ-125b过表达最显著，进一步研究发现miＲ-125b 可能受雄激素受体的正性调控，靶作用于BAK1，过表达的miＲ-125b能增强LNCaP细胞株对无雄激素环境的耐受力，可促进PCa向激素非依赖性进展。Sun等［15］亦于2009年研究ADPC细胞株和AIPC细胞株中19个miＲNAs的表达差异，发现miＲ-221、miＲ-222、miＲ-16-1和miＲ-15a在LNCaP-Abl中显著高表达（miＲ-221和miＲ-222最显著），miＲ-203、miＲ-23b和miＲ-27b显著低表达。进一步研究发现在LNCaP细胞株中上调miＲ-221与miＲ-222的表达可显著降低细胞株对去势治疗的敏感性，而在LNCaP-Abl细胞株中下调miＲ-221和miＲ-222的表达可使AIPC细胞株对去势治疗敏感，证明miＲ-221和miＲ-222在PCa激素非依赖性进展中起到重要作用。
2011年Ma等［16］分析ADPC细胞株和AIPC细胞株，发现10个miＲNAs在LNCaP-LNO细胞株中显著上调（miＲ-616最显著），5个miＲNAs显著下调。进一步研究发现TFPI-2是miＲ-616的靶点，上调miＲ-616表达可通过抑制TFPI-2的表达来诱导LNCaP细胞株在无雄激素环境下的增殖，进而促进PCa向激素非依赖性进展。2012年Zheng等［17］比较AIPC细胞株和ADPC细胞株，发现LNCaP-AI细胞株中5个miＲNAs显著过表达（其中miＲ-221最显著），miＲ-15a和miＲ-101显著低表达。进一步研究发现LNCaP细胞株中miＲ-221过表达可显著提高神经原特异性烯醇化酶（NSE）的活性而诱导神经内分泌（NE）分化，促使PCa向激素非依赖性进展，且miＲ-221靶作用于DVL2蛋白，使其高表达进而促进AIPC的转移。因此认为miＲ-221是PCa激素非依赖性进展的关键促进因素。2013年He等［18］发现相对于ADPC细胞株，AIPC细胞株PC3-Ad中的miＲ-200b-3p显著低表达。进一步研究发现miＲ-200b-3p的表达受p73蛋白的正性调控，p73高表达可上调miＲ-200b-3p表达从而抑制PC3-Ad细胞株的增殖。
2miＲNAs在AIPC和ADPC组织中的表达差异
自2007年至2013年，在Pubmed上共检索到4篇文献探讨miＲNAs在AIPC和ADPC组织中的表达差异（表2）。2012年Xu等［19］分析ADPC与AIPC组织中miＲNAs的表达，发现miＲ-146a在AIPC中显著下调，进一步研究显示miＲ-146a受p-EＲK的负性调控，靶作用于EGFＲ和MMP2进而抑制AIPC的增殖和转移。2012年Sun等［20］分析局限性ADPC和AIPC骨转移组织中的miＲNAs，发现相比于Asuole
DPC组织，AIPC组织中的miＲ-221/-222和miＲ-203显著上调表达，miＲ-23b和miＲ-27b显著下调表达，因此认为这5个miＲNAs与PCa激素
非依赖性进展密切相关。同年，Jalava等［9］分析ADPC和AIPC组织，发现相比于ADPC组织，AIPC 组织中的4个miＲNAs显著上调表达，3个miＲNAs 显著下调表达。进一步研究显示，miＲ-32靶作用于BTG2，通过抑制其表达来促进PCa的激素非依赖性进展。2013年He等［18］比较了5例ADPC和AIPC 组织，发现miＲ-200b-3p在AIPC组织中显著低表达，调控机制上文已述。
3miＲNAs在AIPC和ADPC患者外周血中的表达差异自2007年至2013年，在PubMed上共检索到2篇文献探讨miＲNAs在AIPC和ADPC患者外周血中的表达差异（表3）。2012年Zheng等［17］分析ADPC与AIPC患者外周血中miＲNAs，发现miＲ-221在AIPC患者外周血中显著低表达，因此认为miＲ-221是判断AIPC的重要生物学标志物。2013年Nguyen等［21］分析局限性ADPC和AIPC转移患者外周血中的miＲNAs，发现相比于局限性ADPC，miＲ-375、miＲ-141和miＲ-378在AIPC转移患者外周血中显著上调表达，miＲ-409-3p显著下调表达，认为这些miＲNAs可作为PCa激素非依赖性进展的预测标志物。
表1miＲNAs在AIPC与ADPC细胞株间的表达差异
Table1．Differential expressions of miＲNAs in AIPC and ADPC cell lines
darkness
Ｒeference AIPC cell line ADPC cell line Significantly up-regulated miＲNA Significantly down-regulated miＲNA Shi［12］PC3，cds1，cds2，DU145，CWＲ22ＲLNCaP，PC-346C miＲ-125b，miＲ-15，miＲ-21，miＲ-30c，miＲ-100miＲ-92，miＲ-106a
Lin［13］LNCaP-C81，PC3，LNCaP，C4-2B LNCaP，PC3-AＲ9miＲ-184，miＲ-361，miＲ-424miＲ-146a
DeVere［14］cds1，cds2LNCaP miＲ-125b and9miＲNAs not mentioned7miＲNAs not mentioned
Sun［15］LNCaP-Abl LNCaP miＲ-221，miＲ-222，miＲ-15a，miＲ-16-1miＲ-203，miＲ-23b，miＲ-27b鬼店另有主
Ma［16］LNCaP-LNO LNCaP miＲ-222，miＲ-331，miＲ-455，miＲ-520h，miＲ-542-5p，miＲ-569，miＲ-135a，miＲ-181c，miＲ-365，
miＲ-579，miＲ-616，miＲ-671，miＲ-801miＲ-374，miＲ-587
Zheng［17］LNCaP-AI LNCaP miＲ-221，miＲ-222，miＲ-21，miＲ-205，miＲ-125b miＲ-15a，miＲ-101
He［18］PC3-Ad LNCaP，LNCaP-Ad/miＲ-200b-3p
表2miＲNAs在AIPC和ADPC组织中的表达差异
Table2．Differential expressions of miＲNAs in AIPC and ADPC tissues
体育馆英文Ｒeference AIPC（n）ADPC（n）Significantly up-regulated miＲNA Significantly down-regulated miＲNA
Xu［19］AIPC（5）ADPC（15）/miＲ-146a
Sun［20］AIPC（17）ADPC（34）miＲ-221/-222，miＲ-203miＲ-23b，miＲ-27b
Jalava［9］AIPC（14）ADPC（28）miＲ-32，miＲ-21，miＲ-148a，miＲ-590-5p miＲ-99a，miＲ-99b，miＲ-221
He［18］AIPC（5）ADPC（5）/miＲ-200b-3p
表3miＲNAs在AIPC和ADPC患者外周血中的表达差异
Table3．Differential expressions of miＲNAs in the human peripheral blood of AIPC and ADPC patients
Ｒeference Patient（n）Control（n）Significantly up-regulated miＲNA Significantly down-regulated miＲNA Zheng［17］AIPC（8）ADPC（15）/miＲ-221
Nguyen［21］Metastatic AIPC（26）Localized ADPC（28）miＲ-375，miＲ-141，miＲ-378miＲ-409-3p
4结语和展望
综上所述，miＲ-221/222的表达程度可直接影响AIPC细胞株对去势治疗敏感性，其中miＲ-221过表达显著提高NSE的活性而诱导NE分化，促进PCa的激素非依赖性进展，此外miＲ-221靶作用于DVL2蛋白，促进AIPC的转移；miＲ-146a受p-EＲK 的负性调控，靶作用于ＲOCK1来介导PCa的激素非依赖性进展，又靶作用于EGFＲ和MMP2调控AIPC的增殖和转移；miＲ-125b受雄激素受体正性调控，靶作用于BAK1抑制PCa细胞的凋亡，提高PCa细胞对无激素环境的耐受性，从而促进ADPC
自我介绍的英文向AIPC进展。因此，miＲ-221/222、miＲ-146a和miＲ-125b与AIPC的发生、发展密切相关，进一步探究这些miＲNAs的靶点、明确其复杂调控机制对临床AIPC的诊断、治疗及延长患者生存时间有十分重要的意义，是AIPC研究领域新的希望与挑战。
参考文献
［1］Jemal A，Bray F，Center MM，et al．Global cancer statistics．CA Cancer J Clin，2011，61（2）：134．
［2］Landis SH，Murray T，Bolden S，et al．Cancer statistics，1999．CA Cancer J Clin，1999，49（1）：8-31．
［3］Sim HG，Cheng CW．Changing demography of prostate cancer in Asia．Eur J Cancer，2005，41（6）：834-845．
［4］Amaral TM，Macedo D，Fernandes I，et al．Castration-resistant prostate cancer：Mechanisms，targets，and treatment．Prostate
Cancer，2012，2012：327253．
［5］孙颖浩．前列腺癌诊治进展．上海医学，2011，34（7）：487-488．
经典好听的英文歌曲［6］Bartel DP．MicroＲNAs：Genomics，biogenesis，mechanism，and function．Cell，2004，116（2）：281-297．
［7］FriedmanＲC，Farh KK，Burge CB，et al．Most mammalian mＲ-NAs are conrved targets of microＲNAs．GenomeＲes，2009，
19（1）：92-105．
［8］Huppi K，Volfovsky N，Mackiewicz M，et al．MicroＲNAs and genomic instability．Semin Cancer Biol，2007，17（1）：65-73．［9］Jalava SE，Urbanucci A，Latonen L，et al．Androgen-regulated miＲ-32targets BTG2and is overexpresd in castration-resistant
prostate cancer．Oncogene，2012，31（41）：4460-4471．［10］Si ML，Zhu S，Wu H，et al．miＲ-21-mediated tumor growth．Oncogene，2007，26（19）：2799-2803．
［11］Calin GA，Croce CM．MicroＲNA signatures in human cancers．NatＲev Cancer，2006，6（11）：857-866．
［12］Shi XB，Xue L，Yang J，et al．An androgen-regulated miＲNA
suppress Bak1expression and induces androgen-independent
growth of prostate cancer cells．Proc Natl Acad Sci U S A，2007，
104（50）：19983-19988．
［13］Lin SL，Chiang A，Chang D，et al．Loss of miＲ-146a function in hormone-refractory prostate cancer．ＲNA，2008，14（3）：417-
424．
［14］DeVere WhiteＲW，VinallＲL，Tepper CG，et al．MicroＲNAs and their potential for translation in prostate cancer．Urol Oncol，
commitment2009，27（3）：307-311．
［15］Sun T，Wang Q，Balk S，et al．The role of microＲNA-221and microＲNA-222in androgen-independent prostate cancer cell
lines．CancerＲes，2009，69（8）：3356-3363．
［16］Ma S，Chan YP，Kwan PS，et al．MicroＲNA-616induces andro-gen-independent growth of prostate cancer cells by suppressing
expression of tissue factor pathway inhibitor TFPI-2．CancerＲes，
2011，71（2）：583-592．
［17］Zheng C，Yinghao S，Li J．MiＲ-221expression affects invasion potential of human prostate carcinoma cell lines by targeting
DVL2．Med Oncol，2012；29（2）：815-822．
［18］He M，Liu Y，Deng X，et al．Down-regulation of miＲ-200b-3p by low p73contributes to the androgen-independence of prostate
cancer cells．Prostate，2013，73（10）：1048-1056．
［19］Xu B，Wang N，Wang X，et al．miＲ-146a suppress tumor growth and progression by targeting EGFＲpathway and in a
p-EＲK-dependent manner in castration-resistant prostate cancer．
Prostate，2012，72（11）：1171-1178．
［20］Sun T，Yang M，Chen S，et al．The altered expression of MiＲ-221/-222and MiＲ-23b/-27b is associated with the development
of human castration resistant prostate cancer．Prostate，2012，72
（10）：1093-1103．
［21］Nguyen HC，Xie W，Yang M，et al．Expression differences of circulating microＲNAs in metastatic castration resistant prostate
cancer and low-risk，localized prostate cancer．Prostate，2013，
女孩子英文名73（4）：346-354．
（收稿日期：2013-04-07；接受日期：2013-07-10）
（本文编辑：夏欣一）
