GDF15在肿瘤中的功能与作用机制的研究进展cet4报名入口官网
杨丞喆
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【期刊名称】《口腔颌面外科杂志》
【年(卷),期】2012(022)003beside是什么意思
【总页数】get的过去式4页(P219-222)
【关键词】GDF15;肿瘤;分子功能;分子机制
【作 者】杨丞喆
【作者单位】上海交通大学医学院附属第九人民医院·口腔医学院口腔颌面外科,上海市口腔医学重点实验室,上海200011
【正文语种】中 文
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【中图分类】R739.8
生长分化因子15（growth differentiation factor 15，GDF15）又称前列腺衍生因子（prostate-derived factor， PDF）、胎盘转化生长因子-β（placental TGF-β，PTGF-β）、 胎盘骨形态发生蛋白 （placental bone morphogenetic protein，PLAB）、非甾体抗炎药激活基因-1 （non-steroidal anti-inflammatory drug-activated gene-1，NAG-1）、 巨噬细胞抑制因子-1（macrophage inhibitory cytokine-1，MIC-1）。在生理病理的各个阶段，GDF15表达变化会通过多条信号通路导致细胞不同的生物行为。这些效应与细胞类型相关并呈现多向性。
1 GDF15的结构和分泌
人类GDF15基因位于染色体19 p13.1-13.2，由2 746个碱基对组成，包含2个外显子和1个内含子。GDF15蛋白前体共308个氨基酸，包含29个氨基酸的信号肽、167个氨基酸的前肽和112个氨基酸的成熟区域。蛋白前体在蛋白水解过程中，N末端信号肽序列被切除，以二硫键连接成二聚体，在内质网正确折叠后，二聚体被前蛋白转化酶剪切后分泌到细胞外介质中。不仅成熟的GDF15多肽可以行使功能，GDF15前体分子也可以分泌到细胞外并与细胞外基质成分产生交互作用。GDF15前体和细胞外基质（extra cellular matrixc,ECM）成分的交互作用可能调节GDF15的储存、局部生物活性、细胞功能和血清浓度[1]。
2 GDF15在癌症进程中的作用
2.1 GDF15作为诊断和预后生物标志
在黑素瘤、胃癌、结肠癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、头颈鳞癌中均可见GDF15表达水平增高的报道。且其在癌症患者血清样本中的高表达与较差的预后和生存相关[2-8]。报道显示：血清GDF15浓度与前列腺癌患者骨转移、子宫内膜癌的淋巴结转移相关，并且预示着较差的预后[3,7-8]。Brown等[9]发现在结肠损伤到恶变的动态过程中，血清GDF15表达水平逐渐增加，并且血清GDF15水平结合前列腺特异抗原（prostatespecific antigen,PSA）可以显著增高诊断特异性。另外有报道显示，血清GDF15水平和癌抗原19-9（cancer antigen,CA19-9）联合可以显著增加胰腺癌的诊断准确性[2]。由此可见，评价GDF15血清表达水平联合其他的肿瘤标志物在早期诊断和预后预测上有着重要的价值。
2.2 GDF15在癌症进程中的多向性作用
GDF15在不同的细胞类型、疾病阶段和肿瘤微环境中发挥抑制和促进癌症进程的双重作用 [5,10-15]。总体来说，在癌症的早期阶段GDF15是一个肿瘤抑制蛋白，可以抑制肿瘤生长
和诱导凋亡；但是在疾病的晚期，这种细胞因子又可以促进细胞增殖迁移、侵袭和远处转移，并且可能与肿瘤诱导的贫血、厌食症和体重减轻相关。在这一过程中，基因和表型的改变可能起重要作用。例如，在结肠癌细胞系HCT116和乳腺癌细胞系 MDA-MB-468、MCF-7中，GDF15过表达导致体外实验中细胞活力降低，体内实验中肿瘤的生长抑制[10]。Albertoni等[11]发现，LN-Z308胶质母细胞瘤细胞系过表达GDF15时，完全抑制了它在裸鼠体内的成瘤潜能，但是其体外实验的增殖并未被抑制。而与此相反，许多文献报道GDF15可能与癌细胞增强的侵袭转移能力及恶性表征相关，这种现象可能是其通过与其他的癌基因在癌症晚期阶段的共同作用造成的。Wakchoure等[16]发现，不表达GDF15的前列腺癌细胞DU145与衍生的高表达GDF15的DU145-GDF15细胞的骨损伤相比，GDF15表达细胞的骨损伤中溶骨性成分明显增加，这可能是引起前列腺癌患者剧烈骨疼痛的原因。在黑素瘤细胞系和口腔鳞癌Tca8113细胞系中，干扰GDF15表达可以抑制肿瘤生长和克隆形成能力[5,14]。
2.3 GDF15在化疗耐药性中的作用
文献报道，在肺癌、结肠癌、前列腺癌和乳腺癌等细胞中，GDF15过表达起重要的细胞保
护作用，并且可以对不同的临床化疗药物产生耐药性 [4,17-19]。Whiteside等 [17]发现，GDF15表达增加与肺癌细胞HCI-H226和NCI-H2170对顺铂的耐药相关。Huang等[18]报道，新辅助疗法（docetaxel and mitoxantrone followed by prostatectomy）治疗高危局限性前列腺癌的二期临床试验结果显示，化疗后存活的前列腺癌细胞中GDF15的表达在转录水平显著增加，这提示GDF15可能对抵抗多西紫杉醇和米托蒽醌起作用。而增加DU145前列腺癌细胞系外源性GDF15表达，可以增强他们对化疗药物多西紫杉醇和米托蒽醌的抵抗性。Zhao等[4]发现，上调PC3-Rx细胞GDF15表达水平可产生对多西紫杉醇的抵抗性，而下调GDF15表达则能增加对多西紫杉醇诱导的细胞毒性作用的敏感性。Proutski等[19]报道，现有的化疗方法治疗结肠癌细胞系，例如奥沙利铂、五氟尿嘧啶、SN38，可以增加 GDF15的 mRNA表达水平，而GDF15又通过激活磷脂酰肌醇3激酶/丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(PI3K/akt)生存通路产生化疗抵抗作用。他们还发现，在结肠癌细胞系基因沉默GDF15表达并不会显著诱导凋亡，但是在化疗前下调GDF15表达可以显著增加结肠癌细胞被化疗药诱导凋亡的敏感性。据此可以推断，GDF15可能对不同化疗药物诱导的细胞毒性作用起抵抗作用。因此下调GDF15表达可能是一种增强化疗敏感性的方法。
3 GDF15参与的信号通路及其在癌症中的作用机制
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3.1 GDF15表达的调节
GDF15表达水平在静止的细胞中通常比较低，但细胞受到刺激后，比如缺氧、炎症、射线、急性损伤或癌变，GDF15的表达会显著增高[20-21]。激活的巨噬细胞可以通过分泌促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-6、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）和转化生长因子-β（TGF-β）诱导GDF15 mRNA的转录。
许多文献报道，当细胞受到压力信号或炎症导致DNA损伤或p53/p21通路激活后，GDF15将介导细胞生长阻滞，诱导凋亡。与此一致的报道指出，GDF15基因的启动子包括两个p53结合位点，可以被野生型而非突变型p53蛋白激活。多种非甾体抗炎药物、化疗药物可以通过依赖p53或者不依赖p53的方式增加GDF15的表达水平[22]。其他的转录因子，例如早期生长反应因子-1（EGR-1）、NF-κB和缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）也可以诱导GDF15在特定的细胞类型中表达[23-24]。用TPA（12-O-Tetradecanoylphorbol-13-acetate）处理前列腺癌细胞LNCaP发现，激活蛋白激酶C和NF-κB活性的增高会导致GDF15表达上调，NF-κB可以特异性地与GDF15启动子相互作用[24]。在乳腺癌细胞系MCF-7细胞中，Akt激活也可以通过GDF15启动子上的Sp1结合位点上调GDF15表达水平[25]。在黑素瘤中，UV
照射可以诱导GDF15表达，该作用可能是通过激活丝裂原活化蛋白激酶 （mitogen-activated protein kina,MAPK）通路和眼相关转录因子（microphthalmia-associated transcription factor,MITF）[14]而达到的。 另外，GDF15表达水平也受表观遗传学调控，在肿瘤微环境中常见的低氧条件可以诱导HIF-1α表达，可能导致组蛋白脱甲基酶JMJD1A的激活，JMJD1A继而减少启动子的组蛋白甲基化，藉此增强低氧条件下GDF15等蛋白的表达[26]。
bsk是什么意思3.2 GDF15参与的信号转导
GDF15可以通过依赖或者非依赖Smad的方式对下游信号分子产生影响。同其他TGF-β超家族成员一样，还可以激活其他的信号元件，如Ras/MAPKs和PI3K/AKT/mTOR信号通路。
英语chant在胃癌细胞系中，GDF15过表达可以通过激活依赖ERK的细胞通路和上调uPA而显著增加细胞的侵袭能力[27]。GDF15还可以诱导ER阳性的MCF-7乳腺癌细胞中ERK-1的磷酸化[25]。Kim等[13]发现，在SK-BR-3乳腺癌细胞和SNU-215胃癌细胞中，GDF15可以通过反式激活 ErbB2受体酪氨酸激酶激活ERK1/2和Akt，从而促进他们的侵袭潜能。在SK-BR-3
细胞中，GDF15可以通过磷酸化雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路和它下游的p70S6K和4EBP1，增加血管内皮生长因子（VEGF）和 HIF-1α 的表达。Chen等[28]发现 ，GDF15可以通过激活ERK1/2信号通路促进雌激素受体阳性的LNCaP细胞增殖，而与此同时Smad2/3并未被激活。Senapati等[15]发现雌激素非依赖性PC3前列腺癌细胞中GDF15过表达可以增强其转移和侵袭能力，推测其作用机制是部分通过局部黏着斑激酶 （FAK）-RAS同源基因家族（Rho）A信号通路介导的肌动蛋白重组。他们还发现在裸鼠原位种植PC3-GDF15过表达细胞，可以显著增加转移的发生，但对肿瘤增殖没有显著影响。另外，Johnen等[12]发现在前列腺癌患者中血清GDF15水平与体重减轻相关，其作用机制可能是通过特异性作用于下丘脑TGF-β受体Ⅱ和激活ERK1/2而起作用。
综上所述，GDF15在生理及病理过程中起重要作用，该分子表达异常或者信号转导异常可能导致不同的细胞生物学行为。在多种癌症发生发展和化疗抵抗中，GDF15通过多条信号通路发挥重要作用。然而，GDF15确切的生理病理功能并不明确，在不同的细胞中的多向性效应还未被准确阐明，GDF15具体的受体类型及其介导的完整的信号转导通路还没有准确定义。阐明GDF15表达的分子机制和在癌症进程中的双向功能是非常重要的，有助于评估其作为诊断和治疗靶点的价值，以期通过对GDF15的干预最终干预恶性肿瘤的恶性表型
与恶性进程。
参考文献：
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