•8•Jonmai o/CUnicai eg Expergmga!Megicin Vol.29,Nn.1Jan.2921
DOI：17.3969/j.asn.1671-4495.0791.01.003文章编号：1771-4495(2921)01-0078-04
依达拉奉减轻全身麻醉下腹部手术
致老年小鼠认知功能障碍的研究
夏乐强9刘欣6高红强2
(1德阳市人民医院麻醉科四川德阳618000；9昆明市第一人民医院肝胆外科云南昆明650011)
【摘要】目的观察依达拉奉对全身麻醉下腹部手术后老年小鼠认知功能障碍的作用。方法9月龄老年小鼠随机分为5组，对照组、生理盐水组、依达拉奉低剂量组、依达拉奉中剂量组、依达拉奉高剂量组，每组5只，对照组不接受手术；其余4组分别进行以下处理：异氟烷全身麻醉下腹部手术后，腹腔分别注射生理盐水、8mg/kg依达拉奉、16mg/ kg依达拉奉、32mg/kg依达拉奉连续14d。结束后分别进行新物体识别和水迷宫实验，检测各组小鼠脑內海马组织肿瘤坏死因子a(TNF-a)、白细胞介素-lBCD-lB)和白细胞介素-6(IL-6)和突触后致密蛋白-95(PSD-95)表达，测定乙酰胆碱酯酶活性。结果新物体识别和水迷宫实验结果显示：与对照组相比，生理盐水组老年小鼠的分辨指数显著降低，在训练第4天，生理盐水组逃避潜伏时间时间更长；与生理盐水组相比，依达拉奉组老年小鼠的逃避潜伏时间显著降低，依达拉奉32mg/k
g可显著增加老年小鼠分辨指数和在目标象限的时间百分比(P<2.25)。各组炎性因子、突触后蛋白PSD-95表达和乙酰胆碱酯酶活性检测结果显示：与对照组相比，生理盐水组海马区炎性因子TNF-a、rn-ip和m-6表达显著上调，脑內乙酰胆碱酯酶活性显著增加，海马体內psd-95表达水平显著下降；与生理盐水组相比，依达拉奉组海马TNF-a的表达显著下调，依达拉奉16mg/kg和依达拉奉32mg/kg组海马D-14、儿-6表达、脑內乙酰胆碱酯酶活性显著下降，海马內PSD-95的表达水平显著上调(P<2.45)。结论依达拉奉可减轻全身麻醉下腹部手术致老年小鼠的认知障碍，其作用可能与抑制神经炎症、上调突触后蛋白表达以及提高胆碱能传递有关，且在本研究剂量范围內，依达拉奉作用效果随剂量增加而增强。
【关键词】老年小鼠认知功能障碍依达拉奉异氟烷
Edaravone attenuates cognitive dysfunctions indrced by abdominal suryery rnder general anesthesio in aged mice.XIA Le-qiang1,LIU Xig,G4O Hong-qiang7.1Dedagmentff A gstiesiolony,The Peopleg Hospital u/Deyang City,Deyang Sichuua618007,Ching；2Degartment o/Hegatobiliarg Surgery,Kunming FirsS People Hospital,Kuuming Yuunan655011,Ching.
[Abstracti Objective To explore the ePects oI eParavone on cognitive yys4gcCogs ingpceX by abbominae suraeT up O cs general anesthesia in ageX mice.Methods14-month-o IP mice were rsgo
mly divibeP into5groups:tcontrol group,normal saline group,eParavone low-do group,edaravone mibdle-do group,eParavone high-do group,5in ead group,ank the control group dib not receive suraeT；the other4ps groups were treated as Hlows:Ser the operation oI lower abbominaC hank unker isoPuranc general anesthesia,normal saline,8mg/kg eParavone, 17mg/kg ePsavone ank32mg/kg ePsavone were injecteP intrapeTtoneally respectively for14days.Novel object recognition test ak Mowis watcT maze were conkucteP.The expression oI tumor necrosis factor a(TNF-a),inteTexPin-14(IL-lp),inteTexPin-6(IL-6),ank post-synay-Cc dex protein-95(PSD-95)in the hippocampus oI mice in ead group was detecteP ,ank acetylchobgesteT actiaty was measureP.Results The results oI new object recognition ank water maze expeTment sPoweP that：compareP wiU the control group,the resolution inOex oI the olb mice in the saline group decTP significantly,ank the escape latency time oI the saline group was lewaer on Uc4th day oI trainina；compareP with the snengegeupp heenpeenhegeshnmeueheuedmneengheedneneugegeuppdeeeendsnggnenenghes ngd32mgkggedneneugesnggnenenghesngeeend heeesuephnugngdepngdhepeeeeghngeuehnmenghehnegehqpndengh(P<0005)0Cumpneedwnh heeugheuegeupp heeppee s nugueTNF-a IL-1p ak IL-6in Uc hippocampus oI Uc normal saine group was significantly incTP,Uc actiaty oI acee in Uc bran was significantly in- eeend ngdheeeppee s
nuguePSD-95ngheeenppuenmppswnssnggnenenghe deeeend；eumpneedwnheheeguemnesnengegeupp heeeppee s nugue TNF-a in tCc hippocampus oI the eParavone group was significatly incTaP In eParavone17mg/kg ank eParavone32mg/kg groups,the expression of IL-1p,IL-6,AChE activity in the brain decTd significatly；ank the expression oI PSD-95in the hippocampus incTaP significantly (P<0.05).Conclusion Edsavone can rePuce the cognitive impairmext oI olb mice cauP by Sbominal operation unker geneTi anesthesiv , wenaemnsbeeenhedhuheentenbnhnutuetepeuntenmmnhnut heeppeegpnhnutuepushsstnphnapeuhenteppee s nutntdheeetentaemethueaeunteegna transmission,ank within tCc do ranac oI this stuPy,tCc ePect oI eParavone incTP with increasina do.hen的复数
【Key words】AgeX mice；Postoperative cognitive dys4gcCcw；EdalaPone；IsoPuranc
手术后认知功能障碍（postoperative cognitive dys-funcCox,POCD）是老年患者术后常见的神经系统并发症[1-2]，然而，迄今为止其发病机制尚未明确。麻醉药物（如异氟烷）的使用可成年动物导致认知能力下降[9]o此外，由于衰老使老年大脑的易损性增加，容易
基金项目：云南省科技厅高校联合面上项目（编号：2718FH001-072）受到手术和全身麻醉联合作用
的影响，手术中麻醉可能导致过度神经炎症，进一步加重认知障碍。因此,POCD 可能由衰老、手术、全身麻醉等多种因素共同造成。依达拉奉是一种自由基清除剂，临床上多用于治疗缺血性脑卒中⑷。依达拉奉可减少手术和脂多糖联合刺激引起的成年小鼠神经炎症，抑制腹部手术诱导的老年小鼠海马神经元细胞凋亡⑸，提示依达拉奉在治疗POCD中
临床和实验医学杂志2021年1月第20卷第1期-9-
的可能作用，但目前尚缺乏不同浓度依达拉奉对全身麻醉下腹部手术致老年动物模型POCD作用的研究。本研究主要观察依达拉奉(8~32mg/kg)对老年小鼠异氟烷全身麻醉下腹部手术后引起的认知障碍的作用，并进一步探讨其作用机制是否与神经炎症和脑内突触传递有关，以期为依达拉奉作为术后认知功能障碍的治疗药物提供实验依据。
1材料与方法
H主要试剂异氟烷和依达拉奉均购于上海奥尔科特生物科技有限公司。乙酰胆碱酯酶活性试剂盒购于上海索桥生物科技有限公司。
性能英文1.2小鼠分组和手术模型健康雄性C57BL/L小鼠(北京维通利华生物技术公司)25只，体重(22±2)g，在无特定病原体(syecefio pathopen free：SPF)级环境下饲养至3月龄。随机分为5组，分别为对照组(不接
受手术)、生理盐水组(异氟烷全身麻醉下腹部手术后，腹腔注射生理盐水)、依达拉奉低剂量组(异氟烷全身麻醉下腹部手术后，腹腔注射8mg/kg依达拉奉)、依达拉奉中剂量组(异氟烷全身麻醉下腹部手术后，腹腔注射10 mg/kg依达拉奉)、依达拉奉高剂量组(异氟烷全身麻醉下腹部手术后，腹腔注射32mg/kg依达拉奉)，每组5只，连续注射19a。
各组小鼠在05%的异氟烷小鼠麻醉机中麻醉，麻醉效果通过眨眼反射判定。下腹部手术按照标准流程进行。首先划开小鼠手术部位的皮毛，腹部正中05cm 切口进行腹腔探查。从腹膜腔取出5cm小肠，用干净湿纱布覆盖。待小肠从腹膜腔取出5mR后，手术缝线缝合腹壁。整个手术过程持续约19min。
baibu03新物体识别实验实验在小鼠观察箱内(30cmX 30cmx30cm)内进行，包括适应、训练和测试阶段。第1天，小鼠在无干扰的情况下适应场地5min0第2天，小鼠探索两个相同的物体(黑色正方体,5cm X5cm X5 cm)5mR。第3天，将其中一个物体替换为颜色和形状不同的新物体(灰色三角锥,5cmx5cm X7cm)，小鼠再次探索5min。用5%乙醇溶液清洗敞箱底并擦干。小鼠的行为用摄像机记录并由不知情研究者进行评价分析。小鼠探索行为定义为用鼻子接触或嗅探物体，或者在其2cm范围以内。两个物体的探索时间之和为总探索时长。分辨指数用于评价认知功能，即新物体的探索时间与总探索时长的比值⑷。
1-2水迷宫实验Mor h s水迷宫用于测试小鼠空间记忆能力［］。水迷宫是一个直径为119cm的圆形水
苦闷
池，充满(23±2)C的水以没过平台。摄像机连接计算机图像系统并记录游泳轨迹。每只小鼠进行为期4d的识别和定位平台的训练。寻找隐藏在水下的平台所花费的时间为逃避潜伏期。在测试当天，移除平台进行探针试验，并让小鼠游泳90s以确定其位置。采用Moxis 水迷宫软件(上海多益)从游泳跑道上测量小鼠游泳速度。在目标象限中所花费的时间百分比定义为小鼠在平台移除之前放置的象限内90s内游泳时间的比例。1.5乙酰胆碱酯酶活力测定行为学实验结束后，断颈法处死各组小鼠，取脑，称重，根据试剂盒说明书，加入4倍体积的裂解缓冲液，冰上匀浆19min,4C离心19mR后，进行大脑匀浆液内乙酰胆碱酯酶活性测定。分光光度计测定各组吸光度。
1.2实时荧光定量PCR处死各组内余下的5只小鼠，取脑,Thzot试剂提取小鼠脑内总RNA，实时荧光定量PCR实验采用SYBR预混料和CFX99实时热循环(Big-Rad)系统进行。热循环条件为：95C初始循环, 3mR；95C44个循环，19s；60C，持续30s。通过分析解离曲线以评价扩增的特异性。以磷酸甘油醛脱氢酶基因为标定基因，肿瘤坏死因子a(tumor necrosis fnc-too alppg:TNF-a)、白细胞介素-10(inteheukin-10, ID-1(3)和白细胞介素-6((interleukin-6,IL-6)和突触后致密蛋白-95(PSD-95)基因相对表达量用2"AA CT 表示。引物序列详见表1。
表1各基因引物序列
基因上游引物下游引物
GAPDH53-GGCACAGTCAAGGCGAGAATG-3-5--ATGGTGGTGAAGAGCCAGTA-3'
highprofile
TNF-a5-CC A CC A CGCTCTTCTGTCTACTG-3-5-TGGGCTACGGGCTTGTCACT-3-
DL-1a5＇-GCCACCTTTTGACAGTGATGAG-3＇5-TGATACTGCCTGCCTGAAGC-3＇
DL-05＇-CTGCAAGAGACTTCCATCCAG-3＇5-AGTGGTATAGACAGGTCTGTTGG-3＇PSD-955＇-TCCGGGAGGTGACCCATTC-3＇5-TTTCCGGCGCATGACGTAG-3＇
1.2统计学处理符合正态分布的计量数据资料以均数土标准差(p±s)表示，所得数据用GraphPad Phsm 7.2进行统计学分析。单因素方差分析确定多组间统计学意义，采用Tukey-检验进行多重比较。结果以P <0.25为差异有统计学意义。
2结果
2.2老年小鼠认知功能在学习期中，各组的总探索时长和分辨时长无显著差异(P>0.05)。与对照组相比，生理盐水组老年小鼠的分辨指数显著降低(P <0.25)；与生理盐水组相比，依达拉奉32mg/kg可显著增加全身麻醉下腹部手术引起的老年小鼠的分辨指数(P<0.25)，而依达拉奉8mg/kg组和依达拉奉19 mg/kg组对全身麻醉下腹部手术后老年小鼠分辨指数无明显改善(P>0.25)。见表2o
・19・Joumai of Clinicai ant Experimental Medicim Vol.22,No.1Jan.2221表2各组老年小鼠认知功能的比较（p士s）
分组只数探索时长
（s）
探索指数
（%）
分辨时长
（s）
分辨指数
（%）
对照组533.5±4.54823±2224022±32162.3±1.5生理盐水组532.4±5.251.5±1.0c3528±52044.5±2.5c 依达拉奉低剂量组53023±82543.5±3.2b3225±7275220±524依达拉奉中剂量组52923±32843.2±0.3ia33
27±295028±720依达拉奉高剂量组52925±42052.3±2.O a3520±42160.2±3.5bh F值02038 5.H123810.242
P值020410200502280<020012.2老年小鼠空间学习记忆能力在训练第4天，与对照组相比，生理盐水组逃避潜伏时间时间更长；与生理盐水组相比，依达拉奉组老年小鼠的逃避潜伏时间显著降低（P<0.25），依达拉奉30mg/kg组能显著提高老年小鼠在目标象限的时间百分比（P<0.05），各组游泳速度无显著差异（P>0.05）。见表5o物主代词
注：与对照组比较，P<0.25；b与生理盐水组比较，P<0.25；c与
依达拉奉低剂量组比较，P<0.25;0与依达拉奉中剂量组比较，P<9.95。
表3各组老年小鼠空间学习记忆能力的比较（p士s）
分组只数mph
逃避潜伏时间（）游泳速度
（ds）
目标象限时间
百分比（％）第1天第2天第3天第4天
对照组505.2±7.54228±7213029±3281822±12122.3±3.32929±222生理盐水57225±10285022±13204123±102233.2±7.9c30.2±2.922.5±2.0c 依达拉奉低剂量组57023±8214025±0203522±52121.4±2.0b30.3±3.5223±1.0b 依达拉奉中剂量组57421±0293521±5203420±42118.3±1.5bo29.2±3.025.3±3.7b 依达拉奉高剂量组55522±11213927±9253228±32017.9±1.9bo27.2±3.327.0±2.0boh F值32544129471257029.0221204172458
P值020240214202221<9.5910241102001注：与对照组比较，P<9.05；b与生理盐水组比较，P<9.05；o与依达拉奉低剂量组比较，P<9.95；d与依达拉奉中剂量组比较，P<0.25 2.3老年小鼠神经炎症与对照组相比，生理盐水组
海马区炎性因子TNF-a、IL-10和IL-6表达显著上
调；与生理盐水组相比，依达拉奉组海马TNF-a的表
达显著下调，依达拉奉19mg/kg和依达拉奉30mg/kg组
海马IL-10、IL-6表达显著降低（P<0.05）。见表4o
表4各组老年小鼠神经炎症的比较（p士S）
分组只数
TNF-a
相对表达量
IL-10
相对表达量
DL-0
相对表达量
对照组51202±0213 1.95±9.451200±0207生理盐水5 1.35±9.17c 2.69±9.11c 1.79±9.92c 依达拉奉低剂量组5 1.40±9.97a b 2.45±9.21b 1.35±9.91b 依达拉奉中剂量组5 1.42±9.92a bo 1.03±0.10b y 2.^0.10b c 依达拉奉高剂量组5 1.10±9.11Ued 1.40±9.14bu 1.22±9.99bu F值41.23512828892002090
P值心⑹<02001<02001注：与对照组比较，P<0.25；b与生理盐水组比较，P<0.25；0与依达拉奉低剂量组比较，P<9.95；d与依达拉奉中剂量组比较，P<9.95。
2.2老年小鼠PSD-95表达与对照组相比，生理盐水组海马体内PSD-95表达水平显著下降；与生理盐水组相比，依达拉奉组海马内PSD-95的表达水平显著上调（P<0.25），高剂量组PSD-95表达上调最为显著（P<020）。见表。
表5各组老年小鼠PSD-95表达水平的比较（p士s）
分组只数PSD-95相对表达量
对照组51200±0212
生理盐水59.02±9.15c
依达拉奉低剂量组50.94±0.11b
依达拉奉中剂量组5 1.12±9.99bo
依达拉奉高剂量组5 1.2±9.95bu
F值252870
P值<02001
注：与对照组比较，P<9.25；b与生理盐水组比较，P<9.25；0与依达拉奉低剂量组比较，P<9.95；d与依达拉奉中剂量组比较，P<9.252.5老年小鼠乙酰胆碱酯酶活性与对照组相比，生理盐水组脑内乙酰胆碱酯酶活性显著增加；与生理盐水组相比，依达拉奉19mg/kg和依达拉奉30mg/kg组脑内乙酰胆碱酯酶活性显著下降，依达拉奉30mg/kg组低于依达拉奉19mg/kg组（P<0.25）o见表0o 表0各组老年小鼠乙酰胆碱酯酶活性的比较（p士s）
分组只数乙酰胆碱酯酶活性［Nl（ma•h）］
对照组531320±1428
生理盐水5352.5±15.0c
依达拉奉低剂量组5360.3±18.2b
依达拉奉中剂量组5329.9±13.9b0
依达拉奉高剂量组5314.5±9.3bu
F值102844
P值<02001
注：与对照组比较，P<0.55；b与生理盐水组比较，P<0.55；0与依达拉奉低剂量组比较，P<0.55；0与依达拉奉中剂量组比较，P<0.55O
3讨论
POCD是老年患者术后常见的神经系统疾病，世界范围内发病率约为25%［］。POCD在很大程度上会延长患者住院时间，降低患者术后生活质量，增加患者的病死率和手术费用。因此，寻找有效的治疗方法已迫在眉睫。越来越多的证据表明，手术中麻醉可能导致过度神经炎症，进一步加重认知障碍⑼。此外，乙酰胆碱能降低促炎因子如TNF-a.I L-la和IL-6的生成，可能参与POCD的发病机制〔训。因此，负责分解神经突触中乙酰胆碱的关键酶一乙酰胆碱酯酶，可导致脑内突触传递降低。因此，有抑制神经炎症、乙酰胆碱酯酶作用的药物可能对POCD具有保护治疗作用。依达拉奉可通过血脑屏障，清除脑内自由基，减轻颈动脉内膜切除术患者术后认知障碍的恶化［1］。然而，依达拉奉作用
临床和实验医学杂志2021年1月第29卷第1期-11-
于POCD的机制尚不清楚。
动物剖腹探查可模拟人类的腹部手术79，通常被用于诱导啮齿类动物的POCD o此外，下腹部手术由于操作简单，建模成功率高，被广泛应用于POCD模型的建立。腹部手术可通过创伤和应激诱导老龄动物体内促炎细胞因子释放，调节神经元和神经胶质活动，影响认知功能。此外，腹部手术还可引起肠道通透性增加，导致促炎细胞因子水平升高，对认知功能有害73。因此，我们在实验中利用该手术建立POCD模型。
本研究首先采用新物体识别实验评价了依达拉奉对全身麻醉下腹部手术后老年小鼠认知功能的作用。采用Mowis水迷宫实验研究依达拉奉对老年小鼠空间认知能力的影响，提示依达拉奉可改善全身麻醉下腹部手术所致的空间记忆障碍。对其空间记忆进行检测，提示高浓度依达拉奉能改善全身麻醉下腹部手术诱导的老年小鼠空间学习记忆能力下降。由于老年动物海马内存在大量自由基和促炎细胞因子，导致小胶质细胞和星形胶质细胞的炎症反应强度远超成年动物74。此外，全身麻醉而非局部麻醉可能导致老年脑损伤严重78]，这对POCD的发生至关重要。在老年小鼠中，手术可刺激促炎细胞因子的释放。术后小胶质细胞和星形胶质细胞的过度激活可能导致促炎因子的过度释放，进一步导致神经元损伤和突触损伤。本研究检测了各组老年小鼠脑内海马区炎性因子TNF-a J L-i p和IL -6的mRNA表达情况，与对照组相比，生理盐水组海马区炎性因子TNF-a、IL-ip和IL-6表达显著上调；与生理盐水组相比，依达拉奉组海马TNF-a的表达显著下调，依达拉奉17mg/kg和依达拉奉32mg/kg组海马IL-lp、I L-6表达显著降低，提示依达拉奉可以减轻老年小鼠全身麻醉下腹部手术引起的神经炎症。
PSD-95是一种标志性突触后蛋白。本研究结果发现，依达拉奉可显著改善全身麻醉下腹部手术后老年小鼠海马内的PSD-95表达，表明依达拉奉也可预防突触损伤。此外，胆碱能传递对认知功能至关重要。胆碱能突触中乙酰胆碱水平的升高可缓解认知功能障碍相关症状，乙酰胆碱酯酶分解乙酰胆碱并使胆碱能传递减低。本研究结果表明，依达拉奉可降低老年小鼠全身麻醉下腹部手术引起的乙酰胆碱酯酶增加，说明高浓度依达拉奉可能通过逆转胆碱能传递损伤改善全身麻醉下腹部手术后老年小鼠认知功能，提示依达拉奉对全身麻醉下腹部手术后老年小鼠的认知增强作用可能是部分通过激活胆碱能系统实现的。
南京财经大学成人教育学院
本研究尚存在一定不足之处。例如，依达拉奉给药时间仅持续了两周。进一步需要延长给药时间以确定依达拉奉的长期给药效果。此外，本研究仅重点探讨了下腹部手术后神经炎症等对老年小鼠认知功能障碍的影响，但对其他术后刺激如疼痛、氧化应激等扮演的角色及其机制未做研究。进一步研究将更加深入全面地探讨依达拉奉对全身麻醉下腹部手术后老年小鼠认知功能作用的机制。
4结论
综上所述，本研究发现，全身异氟醚麻醉下腹部手术致使老年小鼠发生认知障碍和神经炎症反应。依达拉奉作为临床常用的自由基清除剂，可减轻全身麻醉下腹部手术致老年小鼠的认知障碍，其作用可能与抑制神经炎症、上调突触后蛋白表达以及提高胆碱能传递有关。因此，依达拉奉可能作为POCD的治疗手段具有进一步研究价值。
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(收稿日期：2027-05-05)
