抑郁症的发病机制研究进展
卢恬 屠洁 王立平
摘 要 抑郁症是一种以持续情绪低落为主要症状的情感障碍疾病，是精神疾病中最常见的一种。其发病机制复杂，与遗传、环境、社会等各种因素有关。本文总结了近年来抑郁症发病机制生物学研究的多个方面，包括神经回路、单胺类递质、神经内分泌与神经免疫功能以及相关遗传因素。神经回路的研究是进一步明确抑郁症发病机制的一大热点。利用光感基因神经调控技术可以鉴定出与抑郁症相关的特定神经回路，对于进一步揭示其病理机制及今后的治疗研究具有重大意义。
关键词 抑郁症；神经回路；单胺类递质；神经内分泌与神经免疫；光感基因神经调控技术friendship
1 引言anyone of us
抑郁症主要症状包括抑郁情绪、快感缺乏(对于自然奖赏的幸福感体验能力下降)、易怒、精力难以集中、食欲或睡眠异常[1]。抑郁症确切的病理机制尚不清楚，按起病原因可将抑郁分为原发性和继发性。继发性抑郁的发生有明显原因，如继发于躯体疾病、药物，抑郁是这些疾病或药物作用的直接后果。原发性抑郁无明确原因，又称为内源性抑郁，是精神病学中研究的重点。虽然抑郁症的发生很普遍，但是
与其他许多慢性躯体疾病相比，其发生的病理生理机制，目前的研究还是比较初步的。主要是因为研究脑部的病理改变相对于其它器官来说更为困难，虽然目前借助神经影像学在方法技术上有了一些改善。抑郁症发病非常复杂，不是简单的一种或几种因素所能决定。对于抑郁症的发病机制，研究的热点集中在神经回路、单胺类神经递质、神经内分泌与神经免疫功能、遗传因素与表观遗传学机制、神经营养因子与神经发生等等。现对抑郁症的发病机制研究进展作一综述。
show什么意思2 神经回路
多项研究表明，边缘皮质系统存在特定的神经回路与抑郁症的发生相关，运用正电子发射扫描技术(Positron Emission Tomography，PET)、功能性核磁共振技术(functional Magnetic Resonance Imaging，fMRI)对抑郁症患者研究以及对于抑郁症患者死后的研究均显示其大脑前额皮质区和海马区灰质体积减小。在情感性疾病中，最常见的功能异常区是前额皮质区(Prefrontal Cortex，PFC)、膝下扣带回(Subgenual Cingulated cortex，Cg25)、皮质下海马区(Subcortical Hippocampus)和杏仁核(amygdala)。前额皮质区和膝下扣带回(Cg25)与情感体验和情感处理相关。皮质下海马区和杏仁核则与情感记忆的形成和消退有关[2-4]。
Öngür等[5]采用立体测量技术对抑郁症(Major Depressive Disorder，MDD)和双极情感障碍(Bipolar Disorder，BD)患者的前额叶BA24区的细胞构成进行了研究，结果表明，MDD和BD患者在该区域的
神经胶质细胞的数量显著减少。Bremner等[6]的研究也发现，长期抑郁症患者眶额的体积较正常人缩小近32%。而药物治疗可以使PFC的异常得到恢复，如Mayberg等的研究发现，抑郁症患者在前扣带回的血流量较对照组低；经过药物Paroxetin(对氧代丙酮)的治疗后，该区域的血流量恢复到正常值[7]。
利用正电子发射扫描技术和功能性核磁共振技术等影像技术进行检查，发现杏仁核和膝下扣带回与焦躁情绪密切相关。健康被试者在体验短暂悲伤情绪时以及抑郁症患者，这些区域的神经活性异常加强。而当抑郁患者接受成功治疗后，活性又逐渐回复[8, 9]。对于一小部分难治性抑郁症患者，运用脑深部刺激环绕Cg25的白质区域可以使抑郁症状持续减轻[10]。值得注意的是，虽然抑郁症状可能确实跟某些神经回路相关，目前的研究倾向于将大脑的特定区域对应于某种特殊功能，这种假定其实是很局限的，因为不同的神经回路之间是相互联系的，应当开展更系统的整体研究。
3 单胺类神经递质
是近40年来研究的热点。基于单胺类递质的药物至今仍是抑郁症治疗的一线药物。抑郁症发生的“单胺”假说由来已久[11, 12]，该假说认为抑郁症是由单胺类递质功能降低引起的。抗高血压药物利血
平能够耗竭脑内单胺的储存，在治疗的时候部分病人出现抑郁症状。化学结构不相关的异烟肼和丙咪嗪最早都用于治疗其它疾病，经发现它们具有抗抑郁的疗效，而这种疗效都伴随着中枢5-羟色胺和去甲肾上腺素递质的增高。当今用于治疗抑郁症的药物绝大多数都是通过急性升高单胺类递质的浓度起作用的，包括抑制递质再摄取的药物(选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(Selective Serotonin Re-uptake Inhibitors，SSRIs))以及抑制递质降解的药物(如单胺氧化酶抑制剂)。虽说基于单胺治疗的这些化学物质多是潜在的抗抑郁药物，把抑郁症这种多因素影响的复杂疾病仅仅归结于由中枢单胺类递质的减少引起的，显然过于简单。SSRIs和单胺氧化抑制剂均可以使单胺类递质浓度急性升高，但它们却通常需要数周才能起抗抑郁疗效。基于单胺治疗的抗抑郁药物能够引起神经可塑性的改变，包括转录和翻译水平的改变[12]，例如5-羟色胺受体5-HT1B能与一种钙结合蛋白p11相互作用。用SSRIs治疗时p11在中枢皮质表达上调。采用大脑特异性p11转基因在大脑中超表达p11，可以产生抗抑郁的疗效，表明SSRI介导的p11上调，是5-羟色胺受体活化后续的一条重要下游通路。P-糖蛋白是存在于血脑屏障上转运多种药物至血流的分子，它能转运多种抗抑郁药物，包括SSRIs 中的某几种。P-糖蛋白的多态性能明显影响不同人对抗抑郁药的反应[13]。
4 神经内分泌与神经免疫功能
早期研究表明抑郁病人体内血浆糖皮质激素水平增高[14, 15]，因此，针对下丘脑-垂体一肾上腺轴(Hypothalamic–Pituitary–Adrenal axis，HPA)功能失调在抑郁症发病中的作用，开展了很多的研究。
生理或心理应激都能使血浆糖皮质激素水平增高，施予啮齿动物糖皮质激素类药物可以出现某些抑郁样的症状[16]。库欣综合征病人具有异常增高的糖血浆皮质激素水平，这些病人往往具有抑郁症状并且大脑海马区出现萎缩[17]。一些与抑郁症相关的代谢性疾病，比如胰岛素抵抗和腹部肥胖，可以部分的用糖皮质激素增高加以解释[18]。抑郁中的高糖皮质激素血症体现在多个水平上，包括糖皮质激素受体介导的负反馈失调，肾上腺对于血中促肾上腺皮质激素(Adrenocorticotropic Hormone，ACTH)的高反应性[19]，促皮质素释放激素(corticotrophin-releasing factor，CRH)分泌增加。目前用糖皮质激素受体和促皮质素释放激素受体的拮抗剂治疗抑郁症正处于临床试验阶段[20]。最近的研究表明高糖皮质激素血症只在抑郁症状严重的病例中出现，比如伴有幻觉等精神症状的病人，糖皮质激素拮抗剂对这类病人具有一定的疗效[21]。 介导固有和适应性免疫反应的细胞因子也是情绪调节的重要因子。前炎性因子的作用是刺激免疫细胞，对受损的细胞发挥局部和远处效应。抗炎性因子则是降低炎性反应且阻止细胞因子的进一步产生。最近，越来越多的研究推测与免疫激活相关的细胞因子分泌可能引起抑郁症。例如，采用低剂量的脂多糖和白细胞介素1可以在啮齿类动物中引发“退缩行为”(如群体活动中退却，试验和性交行为减少)。这是由于前炎性细胞因子如α-干扰素、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、IL-6 等可活化下丘脑-垂体一肾上腺轴和中枢单胺类递质系统[22]。在用重组干扰素进行治疗时只有30%的病人出现抑郁的副作用。关于抑郁症与血浆细胞因子浓度的关系，目前临床研究的各种结果之间有很大差异。提示免疫系统活化只是一小部分抑郁病人的特征，包括本身伴有自身免疫病如类风湿性关节炎的病人等。在啮齿类动物中给予肿瘤坏死因子-α (TNF-α)或IL-6等细胞因子并没有出现抑郁
样的症状。然而，最近有临床前研究提示，阻断前炎性细胞因子的信号转导可以产生抗抑郁的疗效。肿瘤坏死因子-α (TNF-α)或IL-6基因敲除的小鼠表现出一些抗抑郁的表型[23]。今后针对细胞因子与抑郁症的研究，重点在于所涉及的神经回路的研究，并进一步揭示小胶质细胞、胶质细胞与神经元在这些神经回路中的作用。
5 遗传因素
临床观察某些病人具有明显家族遗传史。调查发现抑郁症先证者患病机率远高于一般人群的10—30倍，血缘关系愈近，患病机率愈高。抑郁症产生的生物学假说有多种，抑郁症与这些假说相关基因的关联研究均有报道。其中与单胺能神经递质代谢、转运、调节等相关的基因一直是抑郁症关联研究的热点，包括5-羟色胺(5-HT)多个受体亚型及转运体(5-HTT)基因、色氨酸羟化酶(TPH)1，2基因、单胺氧化酶(MAO)A基因等。其中5-HTT、MAOA及TPH2基因较受关注，但是能得到确切重复的研究很少。5-HTT基因与抑郁症关联研究的结果不一致。编码5-HTT的基因为SLC6A4(Solute Carrier Family)，该
吉的堡少儿英语收费基因有两个常见的多态性，其中一个为5-HTT基因启动子区域多态性(5-HTT Gene-linked Polymorphic Region，5-HTTLPR)，位于5-HTT编码序列的转录调控区域，该多态性是基因启动子上的插入／缺失，
共有4个等位基因，分别为一个22bp重复单元的14、16、18、20倍体重复，最常见的是14或16倍体重复，通常分别被称为s和l等位基因。两项Meta[24]分析报道，5-HTT基因5'调控区的44bp插入／缺失多态性及内含子2上的可变数串联重复(Variable Number Tandem Repeat，VNTR)多态性与抑郁症发病均无关联。而Hoefgen等[25]的迄今最大样本量(患者466例，对照836例)的研究显示，德国抑郁症患者的s等位基因频率明显高于对照，提示5-HTT基因参与抑郁症的发病。抑郁症的分子遗传研究虽已取得相当的进展，但尚无突破性发现，这可能与该病是一种复杂的多基因疾病有关。准确定义抑郁症表型、结合现有研究成果及更加有效的研究方法将有助于进一步开展抑郁症的分子遗传学病因的研究。6 研究展望
深入研究与抑郁症相关的特定神经细胞种类和神经回路的信号转导机制将有助于更好的治疗。目前已有多种针对功能失调的神经回路施行神经刺激的治疗方法，包括迷走神经刺激疗法(Vagus nerve Stimulation Therapy，VNS)、跨颅磁刺激(Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation (R T M S)、电休克治疗(E l e c t r o c o n v u l s i v e T h e r a p y，E C T)、深部脑刺激(D e e p B r a i n Stimulation，DBS)等，并取得了一定的疗效。
一种基于两个微生物来源的光敏感视蛋白基因—蓝光敏感型阳离子通道蛋白和黄光敏感型氯离子泵蛋白(Halorhodopsin，NpHR )基因的神经工程技术-光感基因神经调控技术，正用于对特定神经回路的功能进行细胞特异性、精确的、可逆的神经调节，并将在动物模型与临床神经疾病的治疗中发挥重要作
用[26, 27]。该项技术分别用蓝光(472nm波长)和黄光(592nm波长)两种光敏感基因，来兴奋或抑制特定细胞类型的活性，从而对众多疾病实现细胞回路水平上的治疗。这项技术具有空间上的细胞特异性和时间上毫秒水平上的精确性优点。目前该项技术正用于各种神经疾病的治疗研究，如在脊髓损伤动物中用光活化表达ChR2通道蛋白的特定脊髓神经元，可使膈肌运动神经元的活性得以恢复[28]。因此以及该项光遗传学神经工程技术，利用光控制与抑郁症相关的特定神经核团的活动，如膝下扣带回、杏仁核等，从而取得治疗效果，具有广阔的研究和应用前景，并且可能进一步揭示与抑郁症相关的神经回路。
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