化妆培训机构【期刊名称】《西北药学杂志》
【年(卷),期】2016(031)004
【总页数】5页(P395-399)
【关键词】盐酸帕罗西汀;肠溶缓释片;体外释放
【作 者】谢向阳;任宏英;李银科;陈晨;史琼枝;廖翔茹;陈鹰
【作者单位】广州军区武汉总医院药剂科，武汉 430070;山西大学化学化工学院分析化学系，太原 030006;广州军区武汉总医院药剂科，武汉 430070;广州军区武汉总医院药剂科，武汉 430070;广州军区武汉总医院药剂科，武汉 430070;广州军区武汉总医院药剂科，武汉 430070;广州军区武汉总医院药剂科，武汉 430070
【正文语种】展台英文中 文americanpie
【中图分类】R944
·药剂·
盐酸帕罗西汀(paroxetine hydrochloride，商品名PAXIL CR)是APOTEX TECHNOLOGIES公司开发的一种高度选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂。该药品于1992年经FDA 批准在美国上市，是近年来最为畅销的抗抑郁药之一，临床上主要用于治疗抑郁症、强迫症和焦虑症等精神疾病。
用英语问路临床研究发现，盐酸帕罗西汀普通片易产生恶心和呕吐等不良反应，发生率为25%，这与该药的普通片在胃部和小肠上段药物局部浓度较高有关[1]。这2种不良反应是导致患者中断用药的主要原因之一[2]。为了减轻局部高药物浓度带来的不良反应、减少给药频率、维持平稳的血药浓度和提高患者顺应性，国外开发了盐酸帕罗西汀肠溶缓释片。目前国内尚无该处方研究方面的报道，本文对此作一初步研究。
face shield1.1 仪器 GL10湿法制粒机，FBM25沸腾干燥制粒包衣机，BGB-10C高效包衣机(浙江
小伦制药机械有限公司)；RDB-8A蠕动泵(天津大学无线电厂)；ZP-19 型旋转式压片机(上海天马制药机械厂)；ZRS-8G 智能溶出仪，YD-20KZ智能片剂硬度仪(天津天大天发科技有限公司)；高效液相色谱仪(Agilent-1200，安捷伦科技有限公司)。
1.2 试药 盐酸帕罗西汀肠溶缓释片(规格：25 mg，批号P26141025，生产商：英国葛兰素史克公司)；盐酸帕罗西汀(浙江华海药业股份有限公司，批号H23140913，质量分数>99.0%)；盐酸帕罗西汀对照品(中国药品生物制品检定研究院，批号100357-200301，质量分数>99.5%)；一水乳糖(爱尔兰Kerry集团公司)；HPMC E5/K100LV/K4M/K15M/K100M(上海卡乐康包衣技术有限公司)；硬脂酸镁(安徽山河药用辅料股份有限公司)；滑石粉(Talc，湖州展望药业有限公司)；丙烯酸树脂L30D-55 (Eudragit L30D-55，赢创-德固赛投资有限公司)；柠檬酸三乙酯 (TEC，北京精求化工有限责任公司)。
2.1 盐酸帕罗西汀肠溶缓释片制备工艺
2.1.1 盐酸帕罗西汀肠溶缓释片芯的制备 称取处方量的原辅料，置于GL10湿法制粒机中进行预混合，预混合工艺参数：搅拌桨转速为250 r·min-1，切割刀转速为1 500 r·min-1，
混合10 min；对预混合物料进行制粒，制粒工艺参数：搅拌桨转速为250 r·min-1，剪切桨转速为1 500 r·min-1，水为润湿剂，用量为物料质量的15%，水以雾化形式喷入，喷入速度为2.5 g·s-1，制粒时间为240 s；将制得的湿颗粒置于FBM25沸腾干燥制粒包衣机中流化干燥，对干燥后的颗粒进行整粒，并与处方量的硬脂酸镁进行总混合；将总混合颗粒移至压片机上，采用直径为8.5 mm的浅凹冲模进行压片，控制片芯质量为220 mg·片-1，调节片子硬度为80～120 N。
2.1.2 盐酸帕罗西汀肠溶缓释片的制备 取适量滑石粉加入水中，搅拌分散10 min后，将预先配制好的Eudragit L30D-55水分散体(10%)缓慢加入水中，继续搅拌30 min，形成均匀的包衣液(包衣过程中继续保持搅拌)。包衣工艺参数：雾化压力：0.65～0.75 bar;喷液速率：5～10 mL·min-1;片床温度：30～35 ℃。所获包衣片最后放入烘箱中40 ℃加热处理12 h进行熟化。
2.2 方法学考察
2.2.1 色谱条件 参照文献[3]选择色谱柱：Hypersil C18(250 mm×4.6 mm，5 μm)；流动相：0.6 mL·L-1磷酸(三乙胺调节pH值至4.5)-乙腈(65∶35);流速：1.0 mL·min-1;柱温：30
corner什么意思℃;检测波长：295 nm;进样体积：20 μL。
2.2.2 对照品溶液的制备 取盐酸帕罗西汀对照品11.45 mg(相当于帕罗西汀10.0 mg)，以流动相为稀释剂，配制质量浓度为100 μg·mL-1的对照品储备液。精密移取对照品储备液5 mL,置于50 mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，即得帕罗西汀对照品溶液。1 mL对照品溶液中含帕罗西汀10.0 μg。见图1。
2.2.3 标准曲线 取对照品储备液若干，1份用0.1 mol·L-1的盐酸溶液稀释成质量浓度为0.5，1.0，2.0，5.0，10.0 和20.0 μg·mL-1的系列标准溶液；另1份用50 mmol·L-1的 Tris-NaCl缓冲液(pH值为7.5)稀释成相同质量浓度的系列标准溶液。将2种系列标准溶液摇匀滤过，按照2.2.1项下条件进行测定。以盐酸帕罗西汀质量浓度(X，μg·mL-1)对峰面积(Y)进行线性回归分析，得回归方程：0.1 mol·L-1的盐酸溶液：Y=83 251 X-4 829.2(r=0.999 9)；50 mmol·L-1的Tris-NaCl缓冲液：Y=83 251 X-4 829.2。结果表明，质量浓度在0.5～20.0 μg·mL-1范围内，盐酸帕罗西汀在2种释放介质中，药物质量浓度X与峰面积Y的线性关系良好。在该条件下，方法日内精密度RSD值为0.99%(n=6)；日间精密度RSD值为0.43%(n=6)；高、中、低3个质量浓度的平均回收率为99.6%，RSD值为0.94%(n=9)。
2.3 释放度测定 根据2010年版《中国药典》附录ⅩD，采用第2法进行释放度测定，采用美国药典的释放介质[4]：模拟人工胃液(前2 h)，介质体积：750 mL，温度：37±0.5 ℃，转速：150±1 r·min-1；模拟人工肠液(2 h后)，介质体积：1 000 mL，温度：37±0.5 ℃，转速：150±1 r·min-1。分别在0.5，1.0，2.0，3.0，4.0和6.0 h取样5 mL(及时补加同温新鲜介质5 mL)，0.45 μm 滤膜滤过，取续滤液，按照2.2.1项下色谱条件测定药物质量浓度，计算药物的累积释放度。
allotment2.4 处方影响因素考察
2.4.1 HPMC型号考察 以HPMC为骨架材料制备缓释片，当HPMC用量占片质量的30%以上时，制备的缓释片释药行为比较稳定[5]。因此，本研究首先单独采用不同型号的HPMC作为骨架材料，用量占片芯质量的30%，按照2.1.1项下方法制备盐酸帕罗西汀肠溶缓释片片芯，考察片芯在Tris-NaCl缓冲液(pH值为7.5)中的释放情况，确定HPMC使用型号，见表1。
不同型号HPMC释放曲线见图2。由图2可知，HPMC E5属于低黏度骨架材料，遇水后会快速水化形成凝胶，而形成的凝胶后会快速溶蚀，不能很好地控制药物释放；HPMC K15M
及 K100M属于高黏度骨架材料，遇水后会快速水化形成凝胶，而形成凝胶后溶蚀速度较慢，因此能阻碍药物的释放，6 h累积释放度较低。综合考虑，选用HPMC K100LV和HPMC K4M作为骨架材料制备盐酸帕罗西汀肠溶缓释片片芯。
武汉人信汇2.4.2 HPMC单独用量考察 HPMC的用量是决定药物释放度的重要因素，这可能是因为随着处方中HPMC比例的增大，片芯表面单位面积内的HPMC含量增加，片芯表面的HPMC与包衣膜接触的片芯外层可迅速水化形成凝胶阻滞层，减缓药物释放速度[6]。因此，本研究按照2.1.1项下方法，分别以HPMC K100LV和HPMC K4M用量占片质量的30%，35%，40%和45%制备盐酸帕罗西汀肠溶缓释片片芯，考察HPMC K100LV和HPMC K4M不同用量对药物释放的影响，见表2。
单一HPMC用量对药物释放度的影响见图3。由图3可知，当HPMC K100LV用量为30%时，药物在前期释放较快，产生突释现象；当HPMC K4M用量为30%时，6 h药物的累积释放度约为80%，药物未能完全释放。因此，考虑联合使用HPMC K100LV和HPMC K4M作为骨架材料制备盐酸帕罗西汀肠溶缓释片片芯。
2.4.3 HPMC联合用量考察 通过前期预实验结果，确定HPMC K100LV和HPMC K4M联jinlin
合使用作为骨架材料[7]，且用量占片质量的35%，按照2.1.1项下方法制备盐酸帕罗西汀肠溶缓释片片芯，考察HPMC K100LV和HPMC K4M联合使用对药物释放度的影响，见表3。
