第22卷 第8期 2020 年 8 月
辽宁中医药大学学报
JOURNAL OF LIAONING UNIVERSITY OF TCM
Vol. 22No. 8
Aug .，2020
摘要：以中国知网为数据库，对近5年来有关抗抑郁障碍的中药及其作用机制的研究进行了一次综述，包括了单味药、经方以及自拟方剂，为临床抑郁障碍的治疗和新型抗抑郁药的研发提供理论依据。
关键词：中药；抑郁症；作用机制；研究进展
中图分类号：R749.4 文献标志码：A文章编号：1673-842X (2020) 08- 0139- 04
Rearch Progress in the Treatment of Depression and Its Mechanism
of Action by Traditional Chine Medicine in Recent 5 Years
AN Jidong1，GUO Xutong1，CHEN Fenqiao2，MEI Jianqiang2
（1.Hebei University of Chine Medicine，Shijiazhuang 050000，Hebei，China；
2.Hebei Hospital of Chine Medicine，Shijiazhuang 050000，Hebei，China）
Abstract：Bad on the databa of CNKI，this paper reviews the studies on antidepressant traditional Chine medicine and their mechanism of action in the recent five years，including single drugs，classical and lf-designed prescriptions，providing theoretical basis for the treatment of depression and the development of new antidepressants.
Keywords：traditional Chine medicine；depression；mechanism of action；rearch progress
抑郁症为临床常见疾病，以显著而持久的心境低落为主要临床特征[1]。据WHO统计，全球约有3.5亿抑郁症患者，并且抑郁症发病率逐年攀升[2]。目前对抑郁症的发病机制及调控因素的研究还不够清楚，在治疗方面抗抑郁药物多副作用难以耐受，见效缓慢，新的抗抑郁症药物的需要进一步开发[3]。近年来，中医药在治疗抑郁症方面取得了显著的临床疗效，越来越受到医生和患者重视。本文以中国知网为数据库，对有关抗抑郁中药的研究现状进行了一次综述，为新型抗抑郁中药的研发，提供了理论依据。
1 单药治疗抑郁症及其作用机制
柴胡《中华人民共和国药典》记载柴胡“和解表里，疏肝，升阳”[4]。药理研究发现，柴胡主要有效成分为三萜皂苷类化合物柴胡皂苷，具有解热、镇痛、抗炎抗菌、抗抑郁等多重药理作用[5]。董海影[6]通过观察大鼠行为学改变、电镜下脑海马区超微结构变化、脑源性神经生长因子（BDNF）蛋白及基因的表达水平，发现柴胡皂苷A可能存在的抗抑郁机制为通过调控BDNF，减少海马神经元凋亡。方媛[7]通过观察柴胡石油醚部位对慢性不可预见性温和刺激（CUMS）模型大鼠体质量、糖水偏爱率、旷场实验的影响，发现柴胡石油醚部位能改善CUMS引起的抑郁状态，并且不同的给药剂量，具有不同程度的抗抑郁效果。
丹参《中华人民共和国药典》记载丹参可“祛瘀止痛，活血通经，清心除烦”[4]。药理学研究发现，丹参具有抗肿瘤、抗抑郁、抗血栓等多种药理作用[8]。于鲁璐[9]通过对大鼠前额叶皮质和海马促炎
近5年中药治疗抑郁症及其作用机制研究进展
安继东1，郭旭彤1，陈分乔2，梅建强2
（1.河北中医学院，河北 石家庄 050000；2.河北省中医院，河北 石家庄 050000）
基金项目：河北省科技厅项目（17277782D）
作者简介：安继东（1992-），男，河北衡水人，医师，硕士，研究方向：急危重症及情志病。
通讯作者：梅建强（1962-），男，河北石家庄人，教授、主任医师，硕士，研究方向：中医内科。
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细胞因子、皮质酮水平、前额叶皮质基因核受体家族3C组成员1（Nr3cl）和Fkbp5结合蛋白（Fkbp5）mRNA表达水平等指标的观察，发现丹参多酚酸能够改善相关炎症激活反应以及糖皮质激素功能异常，其作用效果与氟西汀相似。石翠格[10]研究发现丹参素钠可达到与阿米替林一样的抗抑郁效果，其作用机制可能与丹参素钠具有对皮质酮导致的嗜铬细胞瘤（PC12）细胞损伤的保护作用有关。
钩藤《中华人民共和国药典》记载钩藤“清热平肝，熄风定惊”[4]。药理学研究发现，钩藤主要活性成
分为生物碱，其中含量最高的是钩藤碱和异钩藤碱[11]。对心血管、中枢神经、血液等多个系统具有药理作用[12]。刘松林等[13-14]研究发现，钩藤总生物碱可能通过调节下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能，减少血清中肿瘤坏死因子α（TNF-α）、一氧化氮（NO）含量以及调节脑内单胺类神经递质含量，以达到较好的抗抑郁效果，不同类型钩藤生物碱对作用的神经递质靶点有一定的偏向性。
桔梗《中华人民共和国药典》记载：“宣肺、利咽、祛痰、排脓”[4]。桔梗药理活性中的主要成分是三萜皂苷，具有祛痰、镇咳、抗炎、抗肿瘤及免疫调节等作用[15]。王翠竹[16]研究发现桔梗茎和桔梗种子对脂多糖（LPS）诱导的抑郁症无作用，桔梗叶和桔梗根都对LPS诱导的抑郁症有一定程度的治疗作用，且桔梗叶发挥的抗抑郁作用与氟西汀相似，优于桔梗根，并揭示桔梗叶可能通过调控甘油磷脂代谢等9个内源性代谢通路而起到抗抑郁作用，其抗抑郁作用的物质基础可能与芦丁、飞燕草素等入血成分有关。
杜仲《中华人民共和国药典》记载其可“补肝肾、强筋骨、安胎”[4]。现代药理学研究发现，杜仲中所含化学成分主要有木脂素类、环烯醚萜类、苯丙素类、黄酮类等，多达138种，具有降压、增强免疫力等作用[17]。辛卫云[18]研究发现杜仲总黄酮可改善围绝经期合并抑郁模型小鼠的抑郁样行为，升高血清雌二醇（E2）、睾酮（T）水平，升高雌激素受体（ER）在子宫、垂体、下丘脑的表达以及雌激素受体（AR）在垂体、下丘脑的表达，升高脑匀浆中五羟色胺（5-HT）和多巴胺（DA）水平，改善子宫、胸腺、脾脏的病变情况。
五味子《中华人民共和国药典》记载：“收敛固涩，益气生津，补肾宁心”[4]。五味子主要富含连本环烯类化合物木脂素，包括五味子乙素、五味子甲素等，还含有维生素C、树脂、鞣质及少量糖类，具有保护肝肾、抗抑郁等作用[19]。李国樑[20]研究发现五味子甲素可能通过升高海马内氧化应激水平和缓解过度炎症反应，逆转CUMS大鼠的糖水偏爱度下降和强迫游泳不动时间延长。蔡萧君[21]通过对大鼠糖水偏爱程度、强迫游泳不动时间的观察，对海马中五羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺、丙二醛及白介素-1β等指标的检测，发现五味子乙素可能通过增加单胺类神经递质的分泌、抑制炎症及氧化应激反应，改善抑郁模型大鼠的抑郁行为。
远志《中华人民共和国药典》记载：“安神益智，祛痰，消肿”[4]。远志中主要的活性成分为三萜皂苷类、苯骈色原酮和寡糖酯类化合物，具有镇静催眠和
抗惊厥、抗氧化、抗抑郁等药理作用[22]。王立琴[23]研究发现细叶远志皂苷对抑郁小鼠精神行为有一定的改善作用，其机制可能与小鼠皮质内5-HT表达升高、吲哚胺2，3-双加氧酶（IDO）表达下降及海马组织中乙酰胆碱酯酶（AchE）活性下降、胆碱乙酰转移酶（ChAT）活性升高有关。
2 复方治疗抑郁症及其作用机制
2.1 经方
学生成长故事
柴胡疏肝散以疏肝解郁为功能主治，首见于《景岳全书》卷五十六。范琪琪[24]运用柴胡疏肝散加味联合盐酸帕罗西汀治疗中度原发性抑郁症患者，8周后有效率大90%，高于单纯服用盐酸帕罗西汀组，差异显著，证明柴胡疏肝散可增加临床治疗总有效率，并通过实验研究发现，柴胡疏肝散加味能够改善CUMS抑郁模型大鼠的抑郁行为，其作用机制可能与柴胡疏肝散能够抑制炎症因子进而改善突触功能有关。王冰梅[25]通过生理盐水、氟西汀及加味柴胡疏肝散超微粉药液分别连续21 d灌胃，观察抑郁模型大鼠抑郁样行为及血浆促肾上腺皮质激素释放激素（ACH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）的含量，发现加味柴胡疏肝散能够通过降低HPA轴的过度反应而达到改善大鼠抑郁样行为的效果。
逍遥散，功治血虚劳倦，五心烦热，肢体疼痛等，出自《太平惠民和剂局方》。曹国平研究发现逍遥散可以改善大鼠行为学获得性快感消失的不良状态，其作用机制可能与逍遥散可以提高抑郁状态下大鼠糖皮质激素受体（GR）、F506结合蛋白（BDNF）、F506结合蛋白（FKBP4）的表达，降低FKBP51表达，改善海马神经细胞的计数和形态有关[26]。
越鞠丸首见于《丹溪心法》，功以行气解郁。王薇[27]通过单次给予小鼠越鞠丸灌胃后，检测12 min、24 min、30 min、3 h、24 h这几个不同时间点，与空白对照组相比小鼠海马组织中NO、环磷酸乌苷（cGMP）含量的变化，结果证明越鞠丸能够快速降低小鼠海马组织的NO和cGMP含量，并且NO合成底物L-精氨酸能够阻断越鞠丸的抗抑郁作用，而对小鼠的自发活动没有影响，证明越鞠丸依赖
于NO-cGMP信号通路来达到抗抑郁作用。李蓉[28]将80例抑郁症患者随机分为两组，分别予越鞠丸、多虑平口服，以HAMD评分、5-羟色胺作为观察指标，发现治疗组和对照组治疗4周及8周后，HAMD分值明显减少且具有统计学意义，治疗8周后5-HT值明显增加且与治疗前比较差异有非常显著性意义，并且证明越鞠丸的抗抑郁作用与多虑平相似。张煜萱[29]以越鞠丸治疗气郁体质的抑郁症患者，发现越鞠丸能够改善气郁体质抑郁症患者的抑郁症状并使血清BDNF水平升高。
半夏白术天麻汤主治风痰上扰所致头痛、眩晕、呕恶、痰多胸膈胀满等证，出自《医学心悟》。李岩[30]研究发现半夏白术天麻方能够通过提高中枢海马区BDNF因子mRNA的表达水平来改善大鼠抑郁行为，并证明中、高剂量半夏白术天麻方在改善模型大鼠抑郁样行为、提高海马区BDNF表达方面与西药氟西汀无明显差异。
开心散为治好忘方，首见于《备急千金要方》。段袖珠[31]、曹程[32]研究发现三种不同配伍比例的开
hand hold
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心散均表现出显著的抗抑郁作用，而其中以人参、远志、石菖蒲、茯苓依照比例为3∶2∶2∶3（D-625）配伍的抗抑郁效果最优，其抗抑郁的机制可能与调控神经营养因子系统有关，并且开心散能够
调控CUMS 模型小鼠出现的小鼠肠道菌群系统中有害菌种类和丰度升高、肠道炎症因子含量上调、肠道屏障蛋白减少，中枢神经炎症系统中炎症因子的表达水平升高、血脑屏障相关蛋白的表达下降，压力应激系统中压力因子如CRF、ACTH等表达水平升高，这种调控作用会被改变小鼠肠道菌群结构的抗生素所削弱，进一步建立细胞模型，发现开心散对肠道炎症因子及屏障蛋白表达影响的功效物质可能为人参皂苷Rg1，对中枢炎性损伤保护的功效物质可能为石菖蒲中的细辛醚成分及人参皂苷类成分，对压力因子损伤细胞保护作用趋势最强的物质为远志中的远志口山酮Ⅲ、石菖蒲中的细辛醚类及茯苓中的三萜酸类。汪婷婷[33]建立人神经母细胞瘤（SH-SY5Y）细胞模型，观察开心散组成药物的主要成分对SH-SY5Y细胞株的保护作用，发现各个浓度的人参皂苷Rb1、Rg1、Re以及茯苓酸和细辛醚对皮质酮损伤细胞的存活率都有明显提高，并具有一定剂量依赖性，建立CUMS 模型大鼠，发现给药2周后，开心散能明显改善大鼠旷场评分、增加糖水偏嗜度、增加体质量，并且促进关键蛋白CREB、AKT、PKA和交汇点蛋白PKC、Raf、PI3K的表达，未能增加CaMK的蛋白水平。
四逆散为治少阴病方，出自《伤寒论》。有学者研究发现[34-37]慢性应激能抑制海马DG前体细胞的增殖，加味四逆散和氟西汀能明显增加抑郁症大鼠海马DG单位面积中神经元数目和新增殖细胞量，增强海马DG单位面积中神经元数目和新增殖细胞量，逆转慢性应激的抑制作用，并且发现加味四逆散卯时给药与酉时给药的调节方式有区别，通过分析抑郁症大鼠下丘脑视交叉上核（SCN）生物钟基因表达及其昼夜节律的变化，发现加味四逆散分时给药能够调节抑郁大鼠下丘脑SCN生物种基因中Bmall
、Clock、Per、Cry的表达及其昼夜节律。彭淑芹[38]通过检测大鼠血浆中CORT、ACTH及下丘脑中CRH含量的变化，海马BDNF及其TrKB阳性神经元面密度值的变化，发现与正常大鼠相比，慢性轻度不可预见刺激大鼠血浆CORT、ACTH及下丘脑CRH 的含量明显升高，海马中BDNF和TrKB的神经面密度值明显下降，四逆散可以调控这种改变，说明四逆散抗抑郁机制可能为通过HPA轴增加海马BDNF、TrKB 的表达。徐甜等[39]从分子网络的角度筛选出四逆散107个有效成分和28个重要的抗抑郁症靶点，初步揭示了四逆散治疗抑郁症的主要生物学机制可能与以神经活性配体-受体相互作用为中心的信号通路有关。
2.2 自拟方剂
复方柴归方：国内学者[40-48]对逍遥散抗抑郁组分进行了系统的化学研究和药效学研究，依此对逍遥散进行化裁得到复方柴归方，并在初步确定了复方柴归方的安全性和最大耐受量后，筛选出抗抑郁的有效剂量，并进一步通过实验研究发现复方柴归方能明显改善CUMS模型大鼠的行为活动，同时对于抑郁症常伴发的学习记忆能力下降和焦虑情绪具有一定程度的改善作用，并在一定程度上抑郁症状的再次复燃，其作用机制可能涉及到神经内分泌功能的调节以及糖代谢、氨基酸代谢、胆碱代谢等途径的调控。通过临床观察证明高剂量复方柴归方水煎液对肝郁脾虚型轻、中度抑郁症患者的有效性，其显效率为87.5%，低剂量复方柴归方水煎液抗抑郁临床疗效观察，其显效率为89.5%，且药物的早期起效率良好，对抑郁症伴发症状有一定干预作用。
解郁开心丹是刘宏岩等[49-51]以五脏精亏、精不养神为病机指导，利用填精益气养血的方法，由柴胡、桂枝、茯苓等药物配伍而成，并分别以抑郁模型大鼠海马及缰核BDNF表达、脑内单胺类神经递质、血清皮质醇、β-内啡肽为观察指标，发现解郁开心丹具有与西药抗抑郁药物氟西汀同样的抗抑郁作用，探讨了解郁开心丹的抗抑郁机制。
醒脾解郁方对抑郁症具有良好治疗效果的中药方剂，并通过建立CUMS抑郁模型，行为学评价，发现醒脾解郁方具有抗抑郁作用，与舍曲林作用相当，其作用机制包括了逆转血清皮质酮、5-HT含量，调节皮质酮-炎性反应-线粒体网络失衡，保护血管内皮损伤等多种方面[52-54]。
枳菊解郁汤有学者[55-58]利用CUMS 建立抑郁模型，发现枳菊解郁汤能明显改善由慢性应激导致的小鼠抑郁样行为，增强抑郁模型小鼠的学习能力，其作用机制主要为通过调节GSH-PX、CAT、MAO的活性，bFGF、NCAM、SDF-1的表达，VEGF水平等多个方面，以减弱慢性应激对海马和前脑神经元损伤。
化浊解毒疏肝方以化浊解毒疏肝法治疗抑郁症原则所拟方剂，并研究发现，化浊解毒疏肝方能明显改善抑郁模型老鼠的抑郁样行为，其抗抑郁机制与提高慢性应激大鼠海马区神经肽Y含量、促进TPH2表达、增加BDNF和受体表达有关[59-61]。
柴桂温胆定志汤为郝万山教授[62]基于对抑郁症心胆阳虚、脑神失养、肝虚气郁、神窍痰蒙病机的认
识，所拟方剂。研究发现[63-64]柴桂温胆定志汤对抑郁模型大鼠出现的体重下降、活动力减退等行为有改善作用，其抗抑郁机制与Wnt/β-catenin信号通路，保护海马神经元有关。
3 小结
抑郁症发病机制较为复杂，目前尚未形成明确、统一的理论机制，治疗方法也是临床治疗的难点。药物的副作用和耐药性始终是限制治疗效果的重要因素。而中药在副作用、耐药性、依赖性等方面具有独特的优势。近年来，中药在治疗抑郁症方面，取得了很大的进展。从本文收集的文献看，中药在治疗抑郁症中涉及到了神经递质、炎症因子、海马神经的可塑性、HPT轴、HPG轴以及HPA轴等多个方面，同时作用于多个靶点，不同于临床中常用抗抑郁药物的局限性。因此，就抑郁症而言，开展中医治疗至关重要。本文或可为临床治疗抑郁症提供重要借鉴，为新型抗抑郁中药的研发提供理论依据。◆迪拜十大建筑
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