-临床研究•
纤维化性间质性肺疾病预后因素的前瞻性队列研究
赵铁梅"，刘凯迪S段智梅打华琳2，张明月S圣朝军打吴洁1
(1解放军总医院第一医学中心呼吸与危重症医学科，北京100853；2首都医科大学生物医学工程学院生物医学信息学系数学与生物信息学教研室，北京100069)
!摘要】目的探讨纤维化性间质性肺疾病的临床特点和发展为进行性纤维化型及死亡的风险因素。方法选择2019年5月至12月解放军总医院呼吸科收治的58例纤维化性间质性肺疾病患者为研究对象。收集临床资料，行肺CT、肺功能等 检查，同时行6mn步行试验，应用加利福尼亚大学圣地亚哥分校呼吸困难问卷(SOBQ)进行呼吸困难评分，并随访至1年进行病情评估。应用SPSS19.0软件和R3.6.1软件进行统计分析。根据数据类型，分别采用t检验或X2检验进行组间比较。采用竞争风险模型的生存分析和Fine-Gray回归模型提取发展为进行性纤维化型和死亡风险的影响因素。结果58例患者中，35例(60.34%)诊断为特发性肺纤维化(IF),14例(24.14%)诊断为结缔组织病相关间质性肺病,9例(15.52%)归为其他原因所致的肺纤维化;12例(20.69%)患者发展为进行性纤维化型,8例(13.79%)患者死亡(6例死于纤维化急性加重)。单因素分析结果显示，发展为进行性纤维化型的风险因素是诊断为IPF、高分辨CT(HRCT)网格影评分和蜂窝影评分高，死亡的风险因素是6mn步行距离短"<300m的患者死亡率明显
全脑速读训练增高)、SOBQ评分高。多因素分析结果显示,HRCT网格影评分高是发展为进行性纤维化型的风险因素(RC=0.687,HR=1.99,95%CI 1.03-3.85,"=0.042)，未发现死亡的风险因素。结论诊断为IPF、HRCT网格影和蜂窝影评分高的患者发展为进行性纤维化型的风险更高;6mm步行距离<300m、SOBQ评分高的患者死亡风险更高。
!关键词】肺疾病，间质性；预后；危险性评估
!中图分类号】R563.9[文献标志码】A[DOI】10.11915/j.ion.1671-5403.2021.06.086
Prognostic factors for fitrosing interstitial lung dias:a prosuective cohort sthdy
ZHAO Tic-Me-1*,LIU Kai-DO1,DUAN Zhi-Me-1,HUA Lin2,ZHANG Ming-Yuc1,SHENG Chao-Jun1, WU Jie1
(1Department of Pulmonarg and CriPcal Care Medicine,First Medical Center of Chine PLA General Hospital,Beijing100853, China；2Teaching and Rearch Section of Mathematics and BioiPormatics,Department of Biomedical Informatics,School of Biomedical Engineering,Capital Medical University,Beijing100069,China)
)Abstract]Objective To investigate the clinical characteristics of fibrosing interstitial lung dias,and
explore its risk factors of mortality and of developing a progressive phenotype.Methods A total of58patienW who suffered from fibrosing interstitial lung dias admitted to the Chine PLA General Hospital during May and December2019were prospectively enroOed in this study.Their clinical data were collected.And chest CT scanning,lung function test and6-minute wall test(6MWT)were performed.The dyspnea score wasa s esd wiih iheUnieeesiiyorCayiroenia,San Diegoshoeine s orbeeaih quesiionnaiee(SOBQ).Thepaiienisweeero y owed up roe 1yeaeioeeayuaieihecondiiion.SPSS siaiisiics19.0and R3.6.1weeeud iopeeroemihesiaiisiicayanayysis.Siudeniss t iesioe Chi s squaeeiesiwampyoyed roeinieegeoup compaeison roedi r eeenidaiaiypes.Compeiingeisk modeyand FinesGeaycompeiingeisk eegeess sion model were adopted to extract the risk factors of proxressive fibrosis and mortality.ResUts Of the58patients,35(60.34%) weeediagnod asidiopaihicpuymonaeyribeosis(IPF),14(24.14%)asinieesiiiiayyungdiaa s ociaied wiih conneciieeii s ue dsas,and9(15.52%)aspuymonaeyrsbeossscaud byoiheecaus.Tweyeecas(20.69%)deeeyoped sniopeogee s ersbeoisc phenoiype,and8(13.79%)dd,sncyudsng6dueioacuieetaceebaison orrsbeosss.Unaesaieanayysssshowed ihaiiheessk racioes roeihedeeeyopmeniorpeogee s ersbeoiscphenoiypeweeedsagnosssorIPF,hsgh eeiscuyaescoeeand honeycombsngscoeesn hsgh
eesoyus ison CT(HRCT)scans,and iheessk racioesroedeaih weeeshoei6smsnuiewayk dssiance(ihedead had assgnsrscaniyyhsgheeeaisoor shoeieeihan300m)and hsgheeSOBQ scoee.Muyiaesaieanayysssshowed ihaihsgh HRCT eeiscuyaescoeewasiheessk racioeroe
收稿日期：2021-02-01；接受日期：2021-03-25
基金项目：后勤保障部卫生局课题(18BJZ21)
通信作者：赵铁梅，E-mail：***************
procressive fibrotic phenotype(RC=0.687#HR=1.99#95%CI1.03-3.85#"=0.042)#and no risk factors fco death were found. Conclusion Patients with ICF#high HRCT reticulao and honeycombing scores are at a higher risk of developing procressive fibrotic phenotype.Tho with6-minuW walk distance shorter than300m and higher SOBQ scores are prone to death.
)Key words]lung dias#Oterstitiai；procnosis；risk asssment
This work was supported by the"roject of'Health,Bureau of'Logistics Support Department//Military Commission(18BJJ21). Corresponding author:ZHAO Tie-Met#E-mail:
纤维化性间质性肺疾病(fibrosing interstitial lung dixsas#FICD)是肺部髙分辨CT(high resoluy tin CT#HRCT)表现为纤维化的一大类间质性肺疾病的总称。FICD中特发性肺纤维化(idiopathic pulmonam fibrosis#ICF)最典型，是一种随着肺功能逐渐恶化发生的致死性疾病，诊断后其中位生存期约3〜5年。其他可以引起肺纤维化的间质性肺疾病包括结缔组织病相关间质性肺病(interstitial lung dixso asocOwd with cannectivv tissue dixsas# CTDOCD)、慢性过敏性肺炎、非特异性间质性肺炎等。2018年Wells等［1］首次在纤维化性间质性肺疾病中提出了进行性纤维化型的概念。同期研究指出，在非ICF的间质性肺疾病中，18%~32%的患者可以发展为进行性纤维化型#预后同样不佳［2］%因此#我们对FICD患者进行前瞻性研究，总结患者的临床特点#分析发展为进行性纤维化型的风险因素#给临床医师提供指导#改善患者预后％
1对象与方法
1.1研究对象
选择2019年5月至12月在解放军总医院呼吸内科诊断为FICD的患者进行临床观察％入组诊断标准：肺部HRCT表现为肺纤维化+3］，网状影伴牵拉性支气管扩张#伴或不伴有蜂窝影％疾病诊断标准：IPF的诊断参照特发性肺纤维化诊断标准一FleOchner学会白皮书［4%结缔组织病参照各自的国际通用标准进行诊断［5_8］%本研究通过解放军总医院医学伦理委员会审批(伦理批号：S2019-091-01号)，研究经患者及家属知情同意#并签署知情同意书％
1.2方法
1-2.1临床资料收集患者的年龄、性别、环境职业暴露、吸烟、基础疾病、治疗用药等资料，行肺CT、肺功能、血气分析等检查或检验；听诊有无爆裂音#查看有无杵状指；给予患者6min步行试验(6-minuiv walk test#6MWT)、加利福尼亚大学圣地亚哥分校呼吸困难问卷(shogness of breath questionnaire#SOBQ)进行呼吸困难评分⑼，并随访1年％1.2.2肺部影像评分肺部HRCT表现参照文献标准按照蜂窝影、网格影分别进行评分［10］%
1.2.3病情的判断随访1年时#参照George 提出的标准［11］，满足下列1条判断为进行性纤维化型：(1)用力肺活量(forced vital capacity#F V C)相对下降"10%；(2)FVC相对下降"5%#肺一氧化碳弥散量(dOfusion capacity of carbon monoxide#D l CO)下降"15%；(3)FVC相对下降"5%#HRCT显示纤维化增加；(4)FVC相对下降"5%#症状加重;
(5)症状加重#HRCT显示肺纤维化增加％未达到进行性纤维化型标准的判断为病情稳定％
1.3统计学处理
应用SPSS19.0软件和R3.6.1软件进行统计分析％计量资料采用均数土标准差(序土+表示，组间比较采用t检验％计数资料以例数(百分率)表示#组间比较采用X2检验％采用竞争风险模型的生存分析和Fine-Gray回归模型提取发展为进行性纤维化型和死亡风险的影响因素％"<0.05为差异有统计学意义％
mysteriously
2结果
2.1临床资料
58例患者中#29例吸烟#吸烟患者的吸烟年支为(688.96±620.54)%60.34%(35/58)患者诊断为ICF#24.14%(14/58)诊断为CTDOCD#15.52% (9/58)不能诊断为IPF和CTDOCD的患者归为其他原因所致的肺纤维化(表1)%
2.2预后随访结果
随访至1年#43.10%(25/58)患者病情评估为稳定；22.41%(13/58)患者在后期随访时因不愿再行功能、CT检查#无进行病情评估；
20.69%(12/58)患者发展为进行性纤维化型，其中ICF患者占28.57%(10/35)#CTDOCD患者占14.29%(2/14)("=0.466)。13.79%(8/58)患者死亡，其中ICF患者占17.14%(6/35)#CTDOCD患者占14.29%(2/14)("=1.000)；死亡原因：6例为纤维化急性加重#1例因肺癌行放疗出现放射性肺炎#1例为脑梗死％
表1纤维化性间质性肺疾病患者的临床特征Table1Clinical characteristics in patients with FILD 表2FILD发展为进行性纤维化型的风险因素Tabye2%Rssk racioesorbesngpeogee s ersbeoisc
(n=58)
Item Daia
Age(years，戈±$)67.38±12.12 Male]n( %),39(67.24) BMI(kg/m2,S$)24.64±3.43% Occupaisonayoeoiheedusietposuee17(29.31)
history]n(%),
Smoking]n( %),29(50.00) "VelcroXype"crackles]n(%),38(65.52) Clubbing finger]n(%),5(8.62) SOBQ(points,S$)31.36±26.73
6MWD(meters,S±s)400.89±101.98 OI(mmHg,S$)383.16±64.50 Evaluation of HRCT findings of lung(points,x±s)
%Reiscuyaison 1.47±0.64 Honeycombing0.95±0.80 Main pulmonarg funaion Wst(无±S
%FVCpeecenipeedicied79.57±19.93
%D L COpeecenipeedicied60.45±21.37 Underlying dia]n(%),43(74.14)
%Emphymaand joebu a e21(36.21)
%Gasieoesophageayeeryut20(34.48)
%Hypeeiensson18(31.03)
%Dsabeiesme y sius17(29.31)
%Coeonaeyheaeidsa12(20.69) Treatment]n( %),
%Coeiscosieeosds22(37.93)
%Immunosuppee s anis17(29.31)
%Prensdone39(67.24)
%N-aceiyycysiesne43(74.14) FILD：fibrosing interstitial lung dias；BMI:body mass index；SOBQ:shortnes s of breatU questionnaire；6MWD:6-minute walk dssianc5；OI：otyg5naison snd5t；HRCT：hsgh esoyuison CT；FVC：roec5d esiaycapacsiy；D L CO:ds r usson capacsiyorcaebon monotsd5.
2.3基于竞争风险模型的分析
2.3.1发展为进行性纤维化型的单因素分析发展为进行性纤维化型的风险因素是诊断为IPF, HRCT网格影评分高和HRCT蜂窝影评分高(表2)% 2.3.2死亡风险因素的单因素分析单因素分析结果显示死亡的风险因素是6min步行距离(6-minuta walk distance#6MWD)短和SOBQ评分高(表3)。其中6mis步行试验按步行距离分组(<300m、300m$ MWD<375m、375m$6MWD< 450m&"450m)#进行Gray检验#<300m的患者死亡率明显增高("=0.016)。
2.3.3多因素分析将单因素分析结果显著的因素采用Fine-Gray竞争风险回归模型进行多因素分析。结显,HRCT格影评分发为进行纤维化型的风险因素(RC=0.687,HR=1.99,95%C& 1.03-3.85,"=0.04)'未发现死亡的风险因素。
phenoiypesn painiswsih FILD
Rssk racioe HR95%C&"eayue
Age 1.000.96-1.040.990 Gendee 1.030.32-3.260.970 BMI0.930.81-1.060.250 Occupaisonayoeoiheedusi 1.840.61-5.530.280
%etposueehssioey
Smoksng0.710.23-2.140.540 "Velcro-type"crackles 2.850.66-12.300.160 Cyubbsngrsngee0.890.15-
英语口音纠正课程5.140.900 SOBQscoees0.990.97-1.000.120
6MWD 1.140.77-1.680.520 OI0.9990.996-1.0000.600 FVCpeecenipeedscied 1.000.99-1.020.460
D L COpeecenipeedscied 1.000.99-1.020.740 Reiscuyaescoees 2.28 1.22-4.260.009 Honeycombsngscoees 1.85 1.15-2.960.011 DsagnosssorIPF0.320.10-0.970.045 Emphymaand joebu a e 1.810.60-5.480.290 Gasieoesophageayeeryut 1.580.52-4.800.420 Hypeeiensson0.670.20-2.290.520 Dsabeiesme y sius0.890.24-3.300.860 Coeonaeyheaeidsa0.740.16-3.350.700 Coeiscosieeosds0.460.13-1.630.230 Immunosuppee s anis0.770.22-2.700.680
N-aceiyycysiesne 1.040.30-3.640.940
FILD:rsbeossng snieesisisay yung dsas；BMI:body mass index；SOBQ:shoeine s orbeeaih quesisonnae；6MWD:6-msnuie wayk dssiance；OI:otygenaison sndet；FVC:roeced esiaycapacsiy；D L CO: ds r usson capacsiyorcaebon monotsde；IPF:sdsopaihscpuymonaeyrsbeosss.
表3FILD患者死亡的风险因素
Tabye3%Rssk racioesormoeiaysiysn painiswsih FILD Risk racioe HR95%C&"eayue
Age 1.040.99-1.100.120 Gendee 1.540.32-7.380.590 BMI 1.080.89-1.310.460 Occupaiionayoeoiheedusi0.810.17-3.960.800
%etposueehisioey
Smoking 1.030.27-4.010.960 "Velcro-type"crackles0.900.23-3.560.880 Cyubbingringee0.520.49-0.550.190
SOBQ3coee3 1.04 1.01-1.060.004
6MWD 2.34 1.68-3.260.031
OI 1.0000.998-1.0080.660 FVCpeecenipeedicied0.980.96-1.010.190
D L COpeecenipeedicied0.980.95-1.010.130 Reiicuyae3coee3 1.020.37-2.810.960 Honeycombing3coee30.620.28-1.370.240 Diagno3ed a3IPF0.490.17-1.390.180 Emphy3emaand joebu a e 1.840.47-7.210.380 Ga3ieoe3ophageayeeryut0.600.13-2.760.510 Hypeeien3ion 1.330.33-5.310.690 Diabeie3me i iu3 1.500.37-6.140.570 Coeonaeyheaeidiea3e0.550.07-4.580.580 Coeiico3ieeoid3 3.090.76-12.500.110 Immuno3uppee3ani0.820.16-4.130.810
N-aceiyycy3ieine 1.080.23-5.050.930 FILD:ribeo3ing inieeiiiiay yung diea3e3；BMI:body ma3i ndet；SOBQ:shoeine s or beeaih quesisonnae；6MWD:6-msnuie wayk dssiance；OI:otygenaison sndet；FVC:roeced esiaycapacsiy；D L CO: ds r usson capacsiyorcaebon monotsde；IPF:sdsopaihscpuymonaeyrsbeosss.
3讨论
nail upFILD是一组具有不同病因、治疗方法及一系列疾病表现的异质性疾病。FICD中ICF预后不佳已得到共识。2019年Wijnbeek等⑵发表的研究显示，18%~32%非ICF的间质性肺疾病患者可以发展为进行性纤维化型，被诊断后患者生存时间仅为30-45个月，预后同样不佳。本研究结果显示，随访1年，已有13.79%(8/58)的患者死亡，其中CTDOCD患者死亡率与IPF患者相仿，75.00% (6/8)的死亡原因为纤维化急性加重；除外死亡患者，仍有20.69%(12/58)的患者可发展为进行性纤维化型，与国外报道相似，值得临床医师重视。其中，诊断为IPF的患者发展为进行性纤维化型的风险更高，提示我们对IPF患者要给予更多关注。
既往针对间质性肺疾病预后风险的研究大多针对死亡风险。从HRCT影像类型来看，普通型间质性肺炎型(usual interstitial pneumonio，UIP)的死亡率高于其他类型。Yuni等+12〕分析了类风湿关节炎相关间质性肺疾病HRCT不同影像表现与预后的关系，结果显示，确定UIP型(以胸膜下肺基底部分布为
主，异常的网格影，蜂窝样改变伴或不伴牵拉性支气管扩张)与可能UIP型(胸膜下肺基底部分布为主，异常的网格影)的死亡率无显著差异，把UIP型与可能UIP型合并为一组后与非特异性肺炎型(基底部分布为主，磨玻璃影范围大于网格影)相比，生存率明显下降("=0.03)%我们也针对肺纤维化的常见影像，蜂窝影和网格影进行研究，单因素分析结果显示,HRCT网格影和蜂窝影评分高是发展为进行性纤维化型的风险因素，多因素分析结果显示HRCT网格影评分高是发展为进行性纤维化型的风险因素，提示我们对FILD患者要仔细查看和动态随访HRCT网格影和蜂窝影的范围和变化，对范围广、随访后出现进展的患者要给予积极治疗，以改善预后％从患者的症状和运动耐量来看，常应用6MWD、呼吸困难评分来进行评估％加拿大学者Chan等M回顾了2011年至2017年诊断为CTD-IPD的患者，结果显示，较低的基线6MWD是死亡的预测因子，基线6MWD每下降100m的风险比为1.4(95%C&1.1~1.7)。本研究结果亦显示,6MWD< 300m&SOBQ评分高的患者死亡风险增加，提示我们在临床工作中要详细询问患者的气短症状，如有条件应进行6MWD评估％从合并症来看,FIPD患者容易出现一种或多种临床合并症％Raghu等[14]将1990年到2015年的文献进行分析，入选了126项研究，结果显示,IPF患者常见的合并症为肺动脉高压、肺癌、慢性阻塞性肺疾病、睡眠呼吸暂停、缺血性心脏病、胃食管反流，这些合并症可增加IPF 的死亡风险％本研究结果也提示，74.14%的FIPD 合并一种或多种临床合并症，最常见分别为肺气肿和(或)肺大泡、胃食管反流、高血压病、糖尿病、冠心病，虽然统计分析结果未提示这些疾病是发展为进行性纤维化型或死亡的风险因素，但不除外与样本量偏小、随访时间偏短有关，这些是本研究的不足之处％从抗纤维化治疗来看，毗非尼酮治疗进行性FIPD可延缓FVC的
下降[15]，我们的研究中因为部分入组患者使用毗非尼酮不正规(中断或减量应用)，未做相关病情进展和死亡的风险分析％
综上，本研究结果显示，FIPD患者预后不佳%诊断为IPF、HRCT网格影和蜂窝影评分高的患者发展为进行性纤维化型的风险更高;6MWD<300m、SOBQ评分高的患者死亡风险更高，值得临床医师关注％下一步我们将扩大样本量、延长随访时间并动态观察指标的变化进行进一步探索％
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S2213-2600(19)30341-8.
(编辑：郑真真)
生长刺激表达基因2蛋白因子在新型冠状病毒肺炎患者心血管事件诊断及预后判断的作用和应用前景
张宪伟1，陈韵岱2
(1联合参谋部警卫局卫生保健处，北京100017；2解放军总医院第一医学中心心血管内科，北京100853)
!摘要】新型冠状病毒肺炎疫情自武汉爆发以来，现已在全国、甚至在全球范围出现流行趋势。对危重症患者临床救治过程中发现，患有心血管疾病、糖尿病等基础疾病的老年患者死亡风险更高。同时发现多数危重症患者出现心肌损伤、心功能衰竭等心血管功能受损情况，临床迫切需要能够尽早识别心肌损伤的指标和方法，这对提高新型冠状病毒肺炎危重症患者的救治成功率至关重要。生长刺激表达基因2蛋白(ST2)是一种血浆蛋白，是白介素-33的配体，作为新型心力衰竭及心肌损伤标志物，依据其独特信号传导通路和病理生理机制，有望与脑利钠肽等指标联合应用，对新型冠状病毒肺炎患者心力衰竭及心肌损伤诊疗及预后提供参考依据。
!关键词】新型冠状病毒肺炎；生长刺激表达基因2蛋白；心肌损伤；急性心力衰竭；标志物
中华老年多器官疾病杂志,2020,19(4)：284-287
