不宁腿综合征的症结是不是卒中
（病例探究）
不宁腿综合征通常与帕金森病或其他运动障碍、肾功能衰竭、铁缺乏和周围 神经病变相关。但很少与脑部疾病有关。那么一名67岁女性因夜间身体过度运 动出现日间疲劳、失眠前来就诊，你会做出什么样的诊断？
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简要病史
一名67岁女性患者，近3个月内因夜间身体过度运动而出现日间疲劳及失 眠症状。她丈夫担心她可能会癫痫发作。她曾服用高血压药物，但到目前已停止 一段时间。
五年前，她去取信件时滑倒在结冰的路面上，导致腰椎间盘突出和踝关节扭 伤，颈部和背部持续疼痛。但其脚踝疼痛在受伤后五个月内逐渐改善，且踝关节 运动也无疼痛限制。她经常服用非处方药非图体抗炎药（NSAIDS）来缓解疼痛, 通常每天最多服用10片。
医生先对患者进行简单的查体，患者警觉性、定向性、配合度较好，且无急 症。在检查期间，
她的腿几乎一直在动。当被问到这件事时，她和她的丈夫都表 示，这些动作对她来说是很典型的，但都不记得这些运动开始的时间。患者自述, 她的腿经常感到“内痒”，这种感觉与皮疹或任何其他可见的损害无关。当她移 动腿时，会得到缓解。
心脏、呼吸和腹部检查正常，但血压很高（150/90）。颅神经检查显示，在 她的神经系统检查中，四肢体的力量、反射和协调均正常。在感官检查中，对轻 触、针刺、振动和本体感觉显示正常。步态也是正常的，Romberg试验阴性。
诊断与治疗
脑电图（EEG）显示，右脑半球对应的一个导联局灶性减慢。但没有出现癫 痫灶或发作后改变的迹象。用于探查该患者RLS原因的全血细胞计数（CBe） 和血液化分析结果显示正常。作为脑电局部异常的后续检查，脑部MRI显示右 侧基底节区有亚急性出血。
根据简要的病史和体格检查，初步诊断为不宁腿综合征（RLS）。
患者可能因未经治疗的高血压和过度使用NSAIDS （其中很多是血液稀释 剂）而患出血性卒中。FDA英语48个音标表批准的用于治疗RLS的药物包括加巴喷丁（抗惊厥 药），以及罗匹尼罗，普拉
克索和罗替戈汀（多巴胺激动剂）。患者开始使用加巴 喷丁来控制症状，并恢复了抗高血压药物。同时进行物理治疗，并停止服用 NSAIDSo
在一个月的随访中，她的丈夫表示，患者夜间活动有所改善。患者也表示白 天疲倦减少，且没有出现加巴喷丁或降压药物的任何药物副作用。但她持续颈部 和背部疼痛，服用塞来昔布处方药治疗。
讨论
不宁腿综合征（RLS）是指静息状况下出现的难以名状的肢体不适感，从而 迫使肢体发生不自主的运动，很少表现在身体的其他部位。不适感或不自主运动 可能发生在白天或晚上，通常是患者休息时。这些症状通常可以通过抖动或移动 四肢或身体来缓解。大多数情况下，RLS患者都会出现腿部运动，从而影响恢复 性睡眠。这些动作通常是非自主的，但有时可以在短时间内自主控制制止。多数 患者在白天感到困倦和烦躁。
这种情况约开始于40岁时，尤其是有RLS家族史的患者。它常与帕金森病 或其他运动障碍、肾功能衰竭、铁缺乏和周围神经病变有关。RLS很少与脑损害 相关，如本病例中的患
者。但病变局限于桥脑、半卵圆中心、丘脑、壳核、髓质 或枕叶。卒中后RLS更常与难以入睡相关，而不是白天嗜睡。
随着时间的推移，RLS病情可能会逐渐恶化。然而，如果病因与肾衰竭或缺 铁有关，则可通过对这些病因的处理加以改善。对于这名患者，由于她的病因是 卒中，随着时间的推移，她不会出现进展性症状。
小结
RLS可以表现为各种症状，而且通常是配偶最了解出现身体的过度运动。
RLS会导致患者白天不安，这有助于诊断。
虽然RLS是一种临床诊断，但可能需要进行检查来确定这种疾病的病因。
述评：不宁腿综合征是卒中的危险因素
不宁腿综合征(restless legs syndrome, RLS)是临床常见的病因不明的感觉 运动障碍性疾病，特征是小腿不适感或感觉异常，伴活动小腿的强烈愿望，也称 为胫部不宁性焦虑(anxi
etas tibiarum),常描述为-一种深部的、异常痛苦的、跳 动的、烧灼样、蠕动样、挤压样、撕裂样疼痛，症状呈昼夜规律变化，在夜间睡 眠或安静时出现，常导致睡眠剥夺，活动后可缓解。本病最早由英国著名解剖学 家和医生Willis (1685年)描述，瑞典医生Ekbom在1945年最早描述为不宁腿, 故称为威利斯-埃克波姆(WilliS-EkbOm)病，I960年国际正式命名为不宁腿综 合征。
RLS流行病学研究显示，其见于任何年龄，以中年人多见，发病率随年龄增 长。欧美等国近年来根据国际不宁腿综合征研究组的诊断标准调查RLS患病率: 法国采用面谈方式患病率为8.5%,德国采用面谈方式患病率为10.6%,欧洲与 美国采用调查问卷方式患病率为11.1%,日本调查问卷4612人患病率为恭恭敬敬5%,新 加坡患病率VI%48个国际音标发音表。目前国内尚无RLS患病率资料，但从上述各国提供的RLS患 病率之高与目前国内临床诊断率较低提示，神经科医生对RLS认识不足，临床 可能存在较多的漏诊和误诊。
IRLS的病因和发病机制
RLS与遗传和环境因素有关，临床通常分为特发性与症状性两类。大多数患 者为特发性或原因不明，25%-50%的特发性RLS患者有家族史，多呈常染色体 显性遗传，与CAG三核
甘酸重复序列有关。症状性RLS通常发病较晚，常见于 缺铁性贫血、尿毒症、多发性神经病、2型糖尿病、类风湿性关节炎、脊髓疾病、 甲状腺功能减退、帕金森病、多发性硬化、卒中、癌症、淀粉样变性、慢性阻塞 性肺病以及妊娠期等；抗精神病药(如吩睡嗪类、锂剂、三环类抗抑郁药、选择 性5-羟色胺再摄取抑制剂)，多巴胺受体阻滞剂等均可能诱发RLS或使之症状加 重。
RLS发病机制不清，目前认为与中枢神经系统的铁缺乏有关。铁是多巴胺合 成限速酶酪氨酸羟化酶的辅基和多巴胺D2受体的辅助因子，铁摄取障碍可使脑 黑质神经元受损，导致多巴胺系统功能障碍，应用多巴胺受体激动剂和美多芭可 使症状明显缓解；相反，多巴胺受体拮抗剂、抗精神病药可诱发RLS,证明多巴 胺系统功能障碍导致发病。
2RLS与卒中的密切关联
RLS在线中英文转换器和卒中均为神经系统常见疾病，二者有密切的联系，卒中患者常伴发 RLS, RLS也可增加卒中发病风险，二者互相影响，可能有关联性发病机制。近 年来卒中患者伴RLS诊断率显著提高，正逐渐引起临床医生的重视，但仍有许 多卒中患者的RLS被漏诊，未能得到及时治疗。
卒中患者RLS发病率明显高于普通人群。LEE等在一项卒中并发RLS的研 究中发现，137例卒中患者中新发的RLS为12.4%。SCHLESINGER等在一项卒 中患者与正常人RLS2013六级成绩查询发病率对比研究中发现，149例卒中患者中有21例罹患 RLS,发病率为15%,显著高于正常人群中RLS发病率(3%) o MARQUEZ-ROMERO等和FERRE等的研究也证明卒中患者的睡眠障碍包括 RLS发病率均升高。
此外，80%-90%的RLS患者伴发一种睡眠异动症，称为睡眠周期性肢动 (periodic limb movements in sleep, PLMS),表现为一或两个小腿屈肌收缩伴足 踝背屈和膝、酸部屈日，以每20s的间隔出现，常见于非快速眼动期睡眠1或II 期。流行病学研究显示，RLS/PLMS患者中高血压、心血管疾病(CardiOVaSCUlar dia, CVD)和卒中发病率与患病率增加，RLS/PLMS患者常伴发睡眠障碍如 失眠、阻塞性睡眠呼吸暂停(Obstructivesleepiipnea, OSA),也是高血压和心脑 血管疾病的危险因素,未经治疗的失眠和OSA可能成为不能控制的高血压、CVD 及卒中的继发性病因。RLS/PLMS的伴发病，如肾衰竭、肥胖、糖尿病、铁缺乏 和炎症性肠病也是引起高血压、CVD和卒中的危险因素。
RLS通常发病隐匿，呈缓慢进展性病程。但有文献曾报道一例64岁患者， 以典型RLS症状
急性起病，因感觉异常需不停地活动小腿，伴入睡困难，活动 后可减轻，翌日晨却出现构音障碍-手笨拙综合征症状。既往有高血压和吸烟史， 检查血清铁、铁蛋白、转铁蛋白等均正常，脑磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)显示右侧脑桥基底内侧梗死，可能使皮质脊髓束、桥核及脑桥 小脑纤维受累。应用阿司匹林、阿托伐他汀、奈必洛尔治疗，发病IOd后神经系 统检查正常，国际RLS严重程度评分为严重(24/40)o多导睡眠监测显示睡眠 结构片段化,觉醒指数35.62次/小时，夜间PLMS指数95.8次/小时,清醒时PLMS 指数31.26次〃J、时。口服普拉克索后RLS症状和睡眠质量改善，3个月后机械设计制造及其自动化考研RLS 严重程度评分中度(8分)，总PLMS指数降为4.51次/小时，16个月后仍需服 普拉克索0.25mg∕d维持治疗。本例的RLS/PLMS与脑桥腔隙性梗死同时发生， 导致构音障碍-手笨拙综合征，这一病例提示RLS可突然起病，在某些病例也可 能成为卒中的预报指标，并提示临床上突发的RLS需注意脑干梗死的可能。
此外，曾报道3例急性脑桥梗死患者临床表现RLS或静坐不能，以身体不 同部位不宁症状突然起病，伴构音障碍或两腿无力等神经体征。脑MRI证实3 例患者均为急性脑桥梗死，2例患者表现RLS, 1例出现静坐不能，但症状很快 就改善。这组病例证实急性脑桥梗死可表现继发性RLS和静坐不能，并有助于 理解RLS和静坐不能的解剖学和病理生理学基础。作
为不同的临床综合征，RLS 与静坐不能临床表现相似，提示可能分享共同的病理生理学机制。
综上所述，RLS/PLMS与卒中具有密切的关联，可能存在因果关系。由于 CVD或脑血管病可增加RLS发病风险，卒中常伴发RLS； RLS也增加卒中发病 风险，是卒中的危险因素之一。因此，神经科医生应高度关注卒中患者的不宁腿 综合征，临床给予适当的干预。
3RLS与卒中的关联机制
目前有关RLS与卒中的关联机制有诸多解释，尚需深入的探讨。SECHIA 等2008年首先报告一例患者，右侧豆状核纹状体区缺血性梗死后发生RLS伴 PLMS和睡眠结构紊乱。最近已提出基底节-脑干系统在控制运动行为和调节醒 觉-睡眠的作用，可能解释这类患者发生的RLS和失眠症状，该病例脑损伤的基 底节区可能为RLS和PLMS病理生理学机制提示线索。
在LEE等评估的137例急性卒中患者中，12.4%新发生RLS症状。这些RLS 患者多见于皮质下基底节区病变，提示基底节区可能在RLS发病机制中起重要 作用。先前报道的脑干梗死
导致RLS病例,认为脑桥旁中央结构损伤可导致RLS。 基底节、脑干病变均可导致皮质脊髓束、脑桥核、脑桥小脑纤维损伤，卒中病变 阻断神经纤维束，产生脊髓去抑制过程可能导致RLS症状，脑桥小脑环路被认 为也是引起RLS的病理生理基础。
SCHLESINGER等通过调查shas149例住院的急性卒中或短暂性脑缺血发作 (transient ischemic attack, TIA)患者(脑梗死 IlO 例,TIA 30 例，脑出血 9 例) 和298例对照组，评估卒中与RLS护照和签证的区别的联系，结果表明15%的卒中和TIA患者罹 患RLS,对照组RLS发病率为3%,两组RLS发病率比较，差异有显著性(P <0.0001 )o应用脑血管疾病危险因素如高血压、高脂血症、糖尿病及体质指数 等作为预测因子的多元Logistic回归分析显示，卒中和周宇翻译TIA与RLS显著相关。 多变量分析表明，RLS与卒中和TlA的关联可能与脑血管病危险因素有关，然 而，由于RLS与卒中分享相同的危险因素，诸如高血压、高脂血症、糖尿病、 肥胖和吸烟等，RLS或RLS伴PLMS可导致睡眠剥夺，也可增加脑血管事件风 险，但目前还无法得出RLS与卒中孰因孰果的结论。
