第42卷第1期2021年1月
Vol.42No.1
January2021中山大学学报（医学科学版）
burn outJOURNAL OF SUN YAT⁃SEN UNIVERSITY（MEDICAL SCIENCES）
基于不同扩散模型的扩散加权成像在脑胶质瘤分级和
预测IDH-1突变的对比分析
黄颖倩1，赵静1，初建平1，王玉亮2，田一粟3，丘海珊1，黄子桓1（1.中山大学附属第一医院放射科，广东广州510080；2.华中科技大学协和深圳医院放射科，广东深圳518000；
3.四川省肿瘤医院放射科，四川成都610000）
摘要：【目的】对比分析基于不同扩散模型的扩散加权成像（扩散张量成像：DTI，扩散峰度成像：DKI，和神经突起方向离散度与密度成像：NODDI）在脑胶质瘤术前预测脑胶质瘤级别和异柠檬酸脱氢酶-1（IDH-1）突变的诊断效能。【方法】回顾性分析中山大学附属第一医院2014年5月至2019年12月
经手术病理证实的胶质瘤患者66例（WHOⅡ级28例，Ⅲ级10例，Ⅳ级28例），其中IDH-1基因表型明确的患者64例（IDH-1突变型34例，野生型30例）。
采用德国西门子Magnetom Verio3.0T MRI机器进行数据采集，扫描序列包括常规MRI平扫，增强和扩散加权成像。
后处理获取DTI（平均扩散系数：MD，部分各向异性分数：FA），DKI（平均峰度：MK，轴向峰度：Ka，径向峰度：Kr）和NODDI（神经突内体积分数：icvf，神经突方向离散度：odi）的各参数图。用Image J勾画肿瘤实质相邻最大的三个层面作为ROI，取得各个参数的均值。采用独立样本t检验或Mann-Whitney秩和检验分别比较高、低级别组和不同IDH-1状态各扩散参数值的差异。进一步，对有统计学意义差异的参数进行Logistic回归分析，评价其鉴别脑胶质瘤高低级别和IDH-1基因突变状态的诊断效能，并获得受试者工作特征（ROC）曲线。【结果】基于不同的扩散加权模型，其扩散参数均可以用于区分脑胶质瘤级别（P<0.01），其中ROC分析发现MK在鉴别高低级别脑胶质瘤具有最大的诊断效能，ROC曲线下面积为0.84。进一步Logistic回归分析发现仅年龄和MK参数可以用来鉴别高低级别脑胶质瘤，诊断价值［AUC=0.88，AUC95%CI（0.79，0.96）］优于单一的MK参数。对IDH-1基因突变状态预测，NODDI两个参数均无鉴别意义，DKI和DTI的各参数可有效鉴别（P<0.05）。其中，DKI的Ka参数具有最高的诊断价值，ROC曲线下面积为
0.73，灵敏度也最高（0.83）。进一步Logistic回归发现，仅Kr可以预测IDH-1突变，回归模型ROC曲线下面积［AUC=
2010北京中考英语0.72，AUC95%CI（0.59，0.85）］。【结论】基于不同扩散模型的扩散加权成像均可以用于预测脑胶质瘤级别，DKI诊断
价值最优；对于IDH-1突变状态的预测，DKI优于DTI，而NODDI价值有限。推荐DKI用于临床脑胶质瘤术前评估。
关键词：脑；胶质瘤；异柠檬酸脱氢酶-1；磁共振成像；分子亚型
中图分类号：R739.41文献标志码：A文章编号：1672-3554（2021）01-0087-08
Evaluating Glioma in Terms of Grading and Predicting IDH-1Mutation Status by Advanced Diffusion Weighted Imaging：A Comparative Study of DTI，DKI and NODDI
HUANG Ying-qian1，ZHAO Jing1，CHU Jian-ping1，WANG Yu-liang2，TIAN Yi-su3，
QIU Hai-shan1，HUANG Zi-huan1
（1.Department of Radiology，The First Affiliated Hospital of Sun Yat-n University，Guangzhou510080，China；
2.Department of Radiology，Union Shenzhen Hospital of Huazhong University of Science and Technology，Shenzhen
上海口译考试518000，China；3.Department of Radiology，Sichuan Cancer Hospital，Chengdu610000，China）
Correspondence to：CHU Jian-ping；E-mail：chujping@mail.barracks
Abstract：【Objective】To asss the diagnostic efficiency of different diffusion models（DTI，DKI and NODDI）in grading glioma and predicting IDH-1mutation status，and to further build logistic regression prediction models.【Methods】
收稿日期：2020-09-15
基金项目：广东省自然科学基金（2017A030313676）
作者简介：黄颖倩，硕士研究生，研究方向：神经系统影像诊断，E-mail：huangyq97@mail2.sysu.e
<；初建平，通信作者，硕士生导师，副主任医师，E-mail：chujping@mail.
第42卷
baccano中山大学学报（医学科学版）
Totally66patients（22females；mean age：47.8）with pathologically proved gliomas were retrospectively included.All cas underwent bipolar spin echo diffusion examination.Parameters of DKI（MK；Ka；Kr），DTI（MD and FA）and NOD⁃DI（intracellular volume fraction：icvf，orientation dispersion index：odi）were derived.ROIs were manually drawn and corresponding average values were calculated.Logistic regression was performed to build a predictive model.ROC curve was obtained，and Hosmer-lemeshow test was carried out to test the goodness of fit.【Results】DKI，DTI and NODDI pa⁃rameters were significantly different between HGGs and LGGs（P<0.01）.And among all diffusion parameters，a further logistic regression model for grading glioma only included age and MK，which showed the highest diagnostic value［AUC= 0.88，AUC95%CI（0.79，0.96）］.Hosmer-lemeshow Test prent excellent of goodness of fit.With IDH-1mutation sta⁃tus，NODDI showed no significant value for distinction，whereas DKI and DTI can significantly differentiate IDH-1mutat⁃ed and non-mutated glioma（P<0.05）.Further logistic regressi
on only lected Kr（P<0.01）in the model，which demon⁃strated the highest diagnostic value［AUC=0.72，AUC95%CI（0.59，0.85）］.【Conclusions】DKI is superior to DTI and NODDI in grading gliomas and identifying IDH-1mutation status.The model of MK value and age variables prent the best discriminatory capacity for grading glioma and Kr value may rve as a potential predictive index for identify IDH-1 mutation.
Key words：brain；gliomas；isocitrate dehydrogena1；magnetic resonance imaging；molecular subtypes
［J SUN Yat⁃n Univ（Med Sci），2021，42（1）：87-94］
胶质瘤约占所有中枢神经系统肿瘤的30%，占所有恶性脑肿瘤的80%［1］。传统的胶质瘤分类依据组织病理学分为四级，但该分类方式对进一步确定肿瘤亚型存在局限性［2］。2016年中枢神经系统肿瘤分类首次将分子标记物纳入分类标准中［3］。其中最重要的分子标记物为异柠檬酸脱氢酶（IDH）。不同级别和不同分子类型胶质瘤的预后差别较大［4］。已有研究表明，同一级别的胶质瘤，伴有IDH突变的患者存活时间明显长于野生型
IDH患者，IDH野生型的WHOⅡ级或Ⅲ级（没有微血管增生或坏死）的弥漫或间变型星形细胞瘤具有较差的临床预后，其患者的整体生存期与IDH野生型胶质母细胞瘤类似，IDH突变是除了组织病理学分级
外能够反应总体生存期重要的因素之一［3-6］。因此，通过术前无创的方式预测胶质瘤的级别及基因表型，对患者个体化手术治疗，靶点治疗及预后有重要的临床意义。扩散加权磁共振成像通过敏感地反映水分子扩散运动情况，可以反映胶质瘤的级别和突变状态，在胶质瘤分级、基因预测、预后等方面显示出重要的临床价值［7-10］。目前，已经有研究分析各个扩散模型（DTI，DKI和NODDI等）在胶质瘤分级和预测相关基因突变状态的应用［9-12］，但尚无研究对比分析上述3种不同扩散模型哪种更拟合胶质瘤的肿瘤内环境，明确上述不同扩散加权模型对胶质瘤分级和IDH-1基因状态预测的价值。因此，本研究拟基于不同扩散模型（DTI，DKI和NODDI）的扩散加权成像，依次评估和对比分析其在胶质瘤术前评估中的应用价值，主要包括胶质瘤级别的预测和IDH-1突变状态的检出，为临床选择最优的扩散加权成像模型和最优的扩散参数提供理论依据。
1材料与方法
1.1一般资料
本研究已获得中山大学附属第一医院研究伦理委员会根据《人体研究伦理指南》批准。成年患者或其法定监护人已签署知情同意书。
回顾性收集从2014年5月至2019年12月170例未接受手术、化疗、类固醇治疗或立体定向活检的脑肿瘤患者，进行常规磁共振和全脑扩散序列扫描。所有经组织病理学证实的脑胶质瘤病例均纳入本研究
中，排除标准如下：①图像伪影明显；②肿瘤体积小于20mm3；③复发的脑胶质瘤。经排除后最终纳入患者66例（男44例，女22例；年龄13~ 79岁，中位年龄45岁）。所有病例在MRI检查后3周内行手术切除术，相关的临床资料详见表1。
1.2MRI检查方法
采用德国Siemens Magnetom Verio3.0T MR扫描仪及12通道头颅相控阵线圈进行数据采集。扫描的序列包括轴位T1WI及T2WI平扫、冠状位和轴位T2液体衰减反转恢复序列（fluid⁃a ttenuated inver⁃
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第1期黄颖倩，等.基于不同扩散模型的扩散加权成像在脑胶质瘤分级和预测IDH-1突变的对比分析
slot1
sion recovery，T2FLAIR）、轴位DWI和轴面、矢状位3D T1WI mprage增强序列。T1WI参数：重复时间（repetition time，TR）400ms，回波时间（echo time，TE）8.9ms；T2WI参数：TR4000ms，TE100ms；FLAIR参数：TR/TE9000ms/110ms，反转时间（inversion time，TI）2500ms，层厚5mm，层间距0.5mm，视野（field of view，FOV）260mm×260mm。全脑扩散加权成像采用双极自旋回波扩散序列：有3个b值（0、1000和2000s/mm2），每个非零b值有30个扩散梯度方向，参数为：TR5500ms，TE 83.6ms，FOV220mm×220mm，层厚4mm，扫描时间6min3s。3D T1WI mprag
e增强扫描参数：TR 1880ms，TE2.62ms，层厚1mm，FOV256mm×256ms。以2mL/s的速度注射造影剂（0.1mmol/kg 体质量的Gd-DTPA，Magnevist，Schering，Berlin，Germany），然后以相同的注射速度注射20mL的9g/L生理盐水冲洗。
1.3图像分析
图像观察及数据分析由一名神经影像诊断的高年资主治医师在未知病理学结果的前提下共同完成。将所有数据转换成nifti格式，并对扩散数据进行涡流校正。使用NODDI的MATLAB工具箱（http：///projects/noddi_toolbox）导出相应的NODDI图像，包括icvf和odi。采用b=0和1000s/mm2的扩散加权图像进行DTI拟合，三个b值（0，1000和2000）的扩散成像进行DKI拟合，并使用DKE软件（http：///projects/dke，version2.5.1）计算得到DKI参数图（MK、Kr、Ka）和DTI参数图（MD、FA）。全部的NODDI、DTI和DKI 各参数图通过基于体素的非线性配准方法与FLAIR图像和增强T1WI图像进行配准。最后使用Image J（Version1.46r，NIH，USA）进行ROI的勾画。根据FLAIR和T1WI增强图像，在肿瘤的最大层面及其邻近的层面分别放置3个ROI于肿瘤实质区域，仔细避开大血管、脑膜、坏死囊变及出血区。并分别记录ficvf、odi、MK、Kr、Ka、MD和FA这7个定量参数值详见（图1）。
1.4组织病理学检查
根据2016版WHO中枢神经系统肿瘤的分级标准，将肿瘤分为Ⅱ，Ⅲ和Ⅳ级。其中WHOⅡ级和Ⅲ级划分为低级别胶质瘤，WHOⅣ级划分为高级别胶质瘤。采用免疫组织化学检查方法检测IDH-1的突变状态。判定标准为细胞质和（或）细
胞核呈棕黄色至深棕黄色，且明显高于背景则为IDH-1阳性细胞。
1.5统计学方法
采用IBM SPSS Statistics25软件进行数据的统计学分析。首先分别使用S-W检验和Levene检验对各定量参数进行正态性检验和方差齐性检验。正态分布的资料用
-x±s表示，非正态分布的资料用M（P25～P75）表示。采用独立样本t检验（满足正态分布且方差齐）或Mann-Whitney秩和检验（非正态分布或方差不齐）比较高级别组与低级别组、IDH-1突变组
和IDH-1野生组各扩散定量参数的差异。对于差异有统计学意义的定量参数，绘制受试者工作特征（ROC）曲线评价各定量参数对于诊断胶质瘤高低级别、IDH-1基因突变的效能，得到相应的敏感度，特异度。
2结果
2.1临床资料
低级别脑胶质瘤组的年龄为（40.61±11.51）岁；高级别脑胶质瘤组年龄为（50.46±13.05）岁，其差异具有统计学意义。IDH-1阳性组与野生组年龄差异无统计学意义。纳入病人的临床资料详见表1。
2.2DTI、DKI和NODDI各定量参数对脑胶质瘤分级的诊断效能
单因素比较分析发现，高级别脑胶质瘤NOD⁃DI和DKI模型的各定量参数（ficvf，odi，MK，Ka，Kr）和DTI的FA定量参数显著高于低级别脑胶质瘤并具有统计学差异，DTI模型的MD值显著低于低级别脑胶质瘤，且其差异均具有统计学意义（P<0.01；表2）。
对于差异有统计学意义的定量参数绘制受试者工作特征（ROC）曲线，结果显示DKI模型的定量参数MK对于鉴别高低级别脑胶质瘤的ROC曲线下面积最大，为0.835（95%CI：0.731，0.939；P< 0.01），相应的敏感度和特异度分别为0.893，0.737，截断阈值为0.596（图2，表3）。
进一步的Logistic回归分析，得到的回归模型中仅包含年龄和DKI扩散模型的MK参数，该模型的曲线下面积为87.6%（95%CI：79.3%，96.1%）。年龄和MK参数的比值比（OR）分别为1.10［OR95% CI：（1.03，1.17）］和2.79［OR95%CI：（1.61，4.80）］。
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2.3DTI、DKI和NODDI各定量参数对脑胶质瘤IDH-1基因状态的诊断效能
单因素比较发现，IDH-1突变型脑胶质瘤NODDI和DKI各参数（ficvf，odi，MK，Ka，Kr）和DTI 的定量参数FA均小于IDH-1野生型脑胶质瘤；IDH-1突变型脑胶质瘤DTI的定量参数MD高于野生型。其中MK、Ka、Kr、FA和MD在两组间的差异有统计学意义（P<0.05），ficvf和odi在两组间的差异无统计学意义（表2）。
对于差异有统计学意义的定量参数绘制受试者工作特征（ROC）曲线，结果显示DKI模型的定量参数Ka对于鉴别IDH突变型与IDH野生型胶质瘤的ROC曲线下面积最大，灵敏度最高，分别为0.73，0.83，相应的特异度为0.71，截断阈值为0.57（图3，表3）。
进一步的Logistic回归分析，得到的回归模型中仅包含DKI模型参数Kr（P<0.01），该模型的ROC 曲线下面积为0.72（95%CI：0.59，0.85）。Kr参数的比值比（OR）为0.64［OR95%CI：（0.46，0.89）］。3讨论
磁共振扩散成像是唯一可以观察生物组织内水分子运动及细胞膜完整性的一项磁共振技术。自扩散加权成像运用于临床30年以来，DWI和DTI
都得到了广泛的应用。它们认为水分子在生物体A47-year-old woman with pathologically diagnod glioblastoma（WHO gradeⅣ）.According to the co-registrated enhanced T1weighted image （a），the ROI was outlined at the maximum three successive levels（shown in red）as figure B，
and the ROIs were copied simultaneously to the regis⁃tered NODDI（C：ficvf；D：odi），DKI（E：Kr；F：MK；G：Ka）and DTI（H：FA；I：MD）maps.
divideby
图1ROI放置举例
Fig.1An example of ROI placement
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第1期黄颖倩，等.基于不同扩散模型的扩散加权成像在脑胶质瘤分级和预测IDH-1突变的对比分析
内的扩散成高斯分布［13-14］，即生物组织水分子以自由，非受限的方式进行扩散运动［15］，在给定的时间内水分子的位移与时间的均方根成正比，是一种线性相关关系，但在生物组织复杂的结构中，会因细胞膜及细胞器导致水分子的运动受限或受阻，导致在生物组织中水分子成非高斯运动状态
［13-14］，因此，DTI 无法描述真实场景下水分子在脑组织结构中的扩散行为，DKI 技术应运而生，它是DTI 模型的延伸，以水分子的非高斯扩散为依据［16］，可描述生物组织内水分子扩散运动时偏离高斯分布的程
度，从而量化水分子扩散受限的程度和扩散的不均质性［17］。然而，DKI 也有局限性，它没有考虑的水分子运动的内在生物物理模式，比如轴突的膜电位增高或轴突密度下降等。为反应更复杂的水分子在生物组织内的扩散模式，2012年有学者发明了NODDI 模型，它能区分3种微结构环境的组织结构［18］。NODDI 将生物组织内水分子的运动分成3个部分，神经突内，神经突外，脑脊液，这3部分相加等于1，它能推断且量化神经突的直径、密度和
方向分布（轴突和树突）。因此NODDI 可用来描述脑灰质和白质的微观结构，反映皮质区及灰质核团
的复杂性［19］。总而言之，DTI 反映水分子运动的方向性，DKI 反映水分子运动的不均质性，而NODDI 则反映了水分子在微结构中的受限或受阻模式，从而反映微结构的复杂性。3种扩散成像的基本依据相似，但其计算方法各有所不同，本研究通过计算多个不同扩散模型的定量参数，对肿瘤区域水分子的扩散程度和方向进行定量评估，在脑胶质瘤的术前诊断，WHO 分级，及预测IDH-1突变等方面有重要临床意义。本研究通过对比分析高级别脑胶质瘤和低级别脑胶质瘤、IDH-1突变型脑胶质瘤和IDH-1野生型脑胶质瘤不同扩散模型各定量参数，发现扩散模型DKI 的定量参数MK 对鉴别高低级别
胶质瘤价值最大，ROC 曲线下面积为0.84，截断阈值为0.60，该结果与Tan ［20］、Zhang ［21］及Jiang ［22］等的结果类似，均表示定量参数MK 对鉴别高低级别胶质瘤最优。我们的研究中，定量参数Ka 对预
Ka showed the highest value.
图3DKI 和DTI 各定量参数预测IDH-1基因突变状态的
ROC 曲线
Fig.3
ROC curves of DKI and DTI metrics for identify⁃
ing IDH-1mutation status
MK showed the highest value.
图2
NODDI 、DKI 和DTI 各定量参数鉴别高、低级别胶质
devil是什么意思
symbiotics
瘤肿瘤实性区域的ROC 曲线
Fig.2
ROC curves of NODDI ，DKI and DTI metrics for
identifying high grade gliomas and low grade gliomas
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美容学校那里好第42卷中山大学学报（医学科学版）
测IDH基因状态诊断性能最佳，ROC曲线下面积为0.73，截断阈值为0.57，而在Tan等［20］的研究中则发现MK和Kr参数对IDH基因状态的诊断性能更高，可能还需要更多的研究及更大样本量的研究进一步分析证实。
本研究结果显示，DKI对高、低级别脑胶质瘤的诊断效能较DTI和NODDI更优。这与Van Cau⁃
ter［23］和Jiang［22］等人的报道相一致。与低级别脑胶质瘤相比，高级别脑胶质瘤通常具有更高程度的核多形性、细胞增殖和微血管密度，可以通过阻碍和限制而影响水分子的运动。且高级别脑胶
质瘤肿瘤组织内细胞异型性较低级别胶质瘤更明显，细胞密度和血管增生更丰富，水分子扩散受限也更为的明显［24］，因此，在高级别胶质瘤中MD值更低，反映了更高的细胞密度，水分子受限或受阻也更明显。DKI模型的各定量峰度参数（MK，Ka，Kr）能够反映胶质瘤肿瘤细胞的复杂程度［10，25］，由于高级别胶质瘤的异质性更明显，因此高级别胶质瘤的组织结构更复杂，其各峰度参数（MK，Ka，Kr）显著高于低级别脑胶质瘤。NODDI（ficvf，odi）参数在高级别胶质瘤明显高于低级别胶质瘤，可以解释为肿瘤环境中水分子各个方向受限效应的增加，但NODDI在肿瘤中应用较少，有待进一步研究。
有部分DTI［26］和DKI［27］预测IDH-1基因状态的研究发现，IDH-1突变的脑胶质瘤具有更低的FA值和MK值。在我们的研究中，NODDI对预测IDH-1基因状态性能不佳，暂未出现有统计学差异的结果，可能需要更大样本量的研究来进一步证
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