功能与分子医学影像学(电子版) 2015年1月第4卷第1期 Funct Mol Med Imaging (Electronic Edition), Jan 2015, V ol. 4, No.1
558分子影像学是运用影像学手段显示组织水平、细胞和亚细胞水平的特定分子，反映活体状态下分子水平的变化，对其生物学行为在影像学方面进行定性定量研究的科学。超声分子成像技术，是将超声分子探针（靶向超声微泡造影剂）经静脉注入体内，经过血液循环特异性地聚集于靶组织并特异性显像，以反映病变组织分子水平的变化。分子探针是一种能和靶组织特异性结合物质与能产生影像学信号的物质相结合而构成的复合物。借助分子探针—即连接有特异性配体或抗体的微球造影剂，通过高分辨率成像系统检测扩增放大的信号改变，以间接反映靶向组织分子或基因的信息[1]。随着超声影像技术的发展，超声分子成像成为当前医学影像学研究的热点课题，其中分子探针的设计成为该研究的重点，而超
声分子成像设备、超声微泡触发装置、超声分子成像监控和超声分子探针的有机结合，有望使超声分子显像以及药物在体内的定位、定量控释和疗效评价成为可能。
１ 靶向超声微泡造影剂的种类与作用机制
1.1 种类
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1.1.1 按构成成分分为 ①磷脂微泡造影剂：稳定、安全、靶向性好；②高分子微泡造影剂：在体内可降解，处在实验阶段；③液态氟碳纳米粒：有聚集显像、半衰期长可载体基因和药物特点[2]。1.1.2 按颗粒大小分为 ①微米级（2 ~ 4 μm ）的超声血池造影剂；②纳米级造影剂，能够穿过血池进入组织间隙，有望使血管外靶组织成像成为可能。
1.1.3 按功能分为 ①单功能多模态探针，不仅可用于超声分子显像，还可增强其他影像方式；②多功能探针不仅用于成像，而且可以载药载基因[3-5]。
1.2 作用机制 靶向超声微泡造影剂通常是一种有外壳包裹的微米级气泡，通过静脉注射进入血液循环，在体内可产生数十亿的微泡，气体弥散溶解于周围组织液中，最终由肺部排出。造影剂可以选择性地聚集于靶组织，通过对比超声检查产生靶组织细胞水平和分子水平显像，其作用机制有两种。
1.2.1 被动性靶向 通过血清补体介导的调理作用、单核—巨噬细胞和中性粒细胞的吞噬作用等炎性反
应，造影剂在上述细胞中较长时间保持完整，从而在一定程度上实现“被动靶向显影”。该方法缺乏高度的特异性及结合能力低，影响显影效果，应用受限[6-7]。
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专家述评•
DOI ：10.3969/j.issn.2095-2252.2015.01.001[作者简介] 朱建平，硕士，主任医师。主要从事腹部超声、
肝肾移植及血管超声诊断
[作者单位] 350025 福州 南京军区福州总医院超声科
超声分子成像技术的应用进展
朱建平
南京军区福州总医院超声科主任，主任医师、硕士生导师。从事超声诊断工作２８年，主要从事腹部超声，尤其在肝肾移植及血管超声方面有较深入的研究。熟练掌握本专业知识和相关专业知识，有丰
富的临床工作及带教经验。熟悉本专业工作规律及技巧，精通相关技术标准与技术规范，对解决本专业复杂技术问题经验丰富。在国内外核心期刊发表论文８０余篇，出版专著３部。获军队科技进步二等奖１项，三等奖２项（第一作者）。担任硕士生导师期间已培养毕业研究生１２名。现任全军超声专业委员会委员、南京军区超声专业委员会副主任委员、中国超声医学工程学会理事、中华医学会福建超声分会副主任委员、中国超声医学工程学会福建分会常务理事和治疗委员会副主任委员。
【关键词】 靶向超声微泡造影剂；超声分子成像
【中图分类号】 R445.1; R981 【文献标识码】 A 【文章编号】
2095-2252(2015)01-0558-04
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1.2.2 主动性靶向 该方法不需要白细胞介导，靶向超声微泡表面耦联上特异性配体（抗体、抗体Fab段、多肽、多糖等），通过免疫反应或生物反应主动与靶组织上的特异性受体高效结合，产生特异性靶向显影，这种高度特异性的结合，可避免吞噬细胞被破坏，从而明显提高对病变的诊断能力，已成为靶向微泡造影剂构建的主要方式[6-9]。
超声分子成像标志着超声造影学从非特异性物理显像向特异性靶分子成像的转变，体现了大体形态学向微观形态学、生物代谢及基因成像等方面发展的重要动向，代表了超声影像技术的发展方向。
２ 超声分子成像技术的应用
2.1 诊断应用
2.1.1炎症显像其原理是因为炎症的病理生理发展过程都在微循环中进行，而靶向微泡恰好存在于微循环中。微泡与病变部位的结合力取决于血管内皮的炎症病变程度及血管功能的异常。Weller等[10]发现，如果将单克隆抗体或其他配体共价结合于微泡表面，通过识别巨噬细胞表达的特异性抗原，可以提高疾病诊断的准确性和敏感性。利用微泡造影剂进行超声灌注成像和分子成像可以靶向锁定具有活性的中性粒细胞或血管细胞黏附分子。Behm等[11]研究发现，即使局部血流量非常低（< 20﹪），靶向显像也能较早地显示出来自中性粒细胞和血管细胞黏附分子的信号。因此，尽管炎症反应有血管重塑和形成等不同形式，利用靶向分子成像均能对其进行独立地评估。
血管内皮炎症反应普遍存在于动脉粥样硬化、高血压及心力衰竭等心血管疾病中，并与疾病的发生、发展及预后密切相关[12]。其细胞学行为的本质是炎症细胞黏附于血管内皮并穿越管壁，向炎症部位趋化聚集。有研究表明，超声微泡可以在声学特性保持不变的情况下被激活的单核—巨噬细胞和中性粒细胞黏附并吞噬，实现炎症部位的被动靶向显像。主动性靶向显像可利用受损内皮所表达的各类黏
附分子实现疾病诊断和病情评估。进一步研究发现，不同炎症阶段各类黏附分子表达量不同，通过构建携带特定黏附分子单抗的靶向超声微泡，可实现不同炎症阶段的靶向超声分子成像。通过微泡表面携带的不同抗体成分，还可鉴别炎症的遗传表型或推断炎症反应的程度，有助于判断动脉粥样硬化斑块的稳定性，为危险分层及预后评估提供依据[13]。
2.1.2血栓和动脉硬化斑块显像国外一些学者将氟碳脂质造影剂共价连接靶向配体，建立小鼠提睾肌微循环血栓模型，作用于体外培养皿中的血小板，观察血小板活性。结果显示，靶向微泡在流动相中连接到了血凝块部位，并使其显影。急性血栓内的血小板上含有大量GPⅡb/Ⅲa抗体，可以选择性的与含有RGD序列的仿肽类物质结合，为靶向造影剂在靶标吸附、聚集、增强显像提供有利条件。
血管内皮功能障碍是动脉粥样硬化疾病早期的重要表现，动脉粥样硬化的体外模型和动物模型中观察到，带有单克隆抗体细胞黏附分子的微泡造影剂注入血管后，可以大量黏附在血管内膜表面，使粥样硬化斑块显影明显增强[14]。李馨等[15]建立了3组兔动脉粥样硬化模型，分别用普通、靶向造影剂行腹主动脉超声造影，以视频密度法评价两种造影剂对动脉内膜、粥样斑块的造影增强效应，并用免疫组化检测白蛋白微泡在靶组织中的分布情况，结果显示携CD54单抗造影剂对粥样硬化动脉内膜及斑块有靶向显影价值，可提高超声诊断的敏感性。超声分子显像显示血管炎性应答的能力，使早期诊断和治疗动脉粥样硬化性疾病成为可能。
航站楼英文
2.1.3新生血管显像血管新生是指在创伤修复、缺血缺氧和炎症等情况下，机体原有微血管内皮细胞经过生芽、迁移、增殖与基质重塑等过程中形成的新毛细血管。通过显示新生血管数量和空间分布能有效评估微血管对生长因子的早期反应。新生血管不同于正常组织的成熟血管，它处于增殖状态，其内皮细胞表达大量的整合素、生长因子受体和黏附分子受体家族，针对这些血管新生时其内皮细胞表达的分子，制备新生血管内皮细胞的靶向造影剂，可实现新生血管的靶向显像[16-18]。
Behm等[19]将靶向于中性粒细胞补体受体和单核细胞a5-整合素等炎症细胞的靶向超声微泡注入下肢缺血模型，结果发现在缺血下肢血流恢复之前即可探测到这3种靶向超声微泡的分子信号，提示其具有预示血管新生的作用。
2.1.4肿瘤分子显像肿瘤通过新生血管增加血供老挝语翻译
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来满足肿瘤迅速生长的需要，新生血管内皮通过大量的生长因子受体来进行表达，制备与这些受体相结合的特异性微泡，可以实现在肿瘤血管模型中乳腺癌细胞的靶向生物学标记和特异性靶向显影。
2.2 治疗应用目前多集中在肿瘤研究方面。超声微泡结合具有靶向识别能力的抗体或其他配体，通过
各种方式携带药物、基因或细胞因子，特异性地结合至靶器官或靶组织并释放，通过超声介导微泡及“空化效应”有效增强治疗效果，减少不良反应的发生，是当下超声医学研究的热点之一。在相同辐照条件下，超声波对乳腺癌细胞的杀伤效应与微泡浓度呈正比关系。Aoia等[20]用超声波辐照使微泡破裂，结果成功将单纯疱疹胸腺激酶基因导入肿瘤细胞，灭活肿瘤。
另外，超声微泡联合基因治疗能够改变恶性肿瘤的表型，抑制肿瘤生长，改善局部微循环，增强抗肿瘤系统的功能。Tinkov等[21]将自制载阿霉素的脂质微泡结合超声照射应用于人肾癌细胞系，结果细胞的抗增殖能力比单纯使用阿霉素提高了3倍。伍星等[22]制备偶联叶酸靶向超声微泡造影剂，特异性结合卵巢癌SKOV3细胞，使紫杉醇微泡靶向治疗卵巢癌成为可能。
肿瘤的生长、发展与血供的好坏有着直接关系，而阻断其毛细血管的形成可导致肿瘤细胞缺血、缺氧，进而促使肿瘤细胞凋亡，抑制其生长、转移。Emoto等[23]指出，将携带TNP470（血管生成抑制剂）的超声微泡定位至肿瘤血管内皮细胞上，结合超声辐照，其肿瘤治疗效果明显增强。超声微泡在低频低功率的超声波辐照下，更能促使血管内皮细胞被破坏，导致血栓形成活化栓塞血管，阻断恶性肿瘤局部血供。分析化学考研
总之，靶向超声微泡造影剂的研发虽然取得了可喜的成果，但还存在许多需要解决的问题，如研制小分子活性片段的人源性抗体，提高靶向显像效果的问题；研发高分子材料超声造影剂稳定微泡膜功能
问题；研制集超声分子显像、治疗和监控系统为一体的超声仪器，解决目前诊断超声无法根据微泡材料特性调节超声辐照强度、破坏微泡增强空化效应能力不足和不能靶向定位，精细适形定量控释药物或基因进行靶向治疗的问题。尽管如此，随着分子生物学和超声医学更好的结合与发展，可以说超声分子成像技术在诊断与治疗方面的前景光明可期。
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（收稿日期：2014-01-28）
（本文编辑：刘雪晶）
超声分子成像技术的应用进展
作者：朱建平
作者单位：350025，福州 南京军区福州总医院超声科
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功能与分子医学影像学杂志（电子版）
学制英文刊名：Functional and Molecular Medical Imaging (Electronic Edition)either
年，卷(期)：2015(1)
引用本文格式：朱建平超声分子成像技术的应用进展[期刊论文]-功能与分子医学影像学杂志（电子版） 2015(1)
