利拉鲁肽联合健脾化痰方治疗2型糖尿病合并
非酒精性脂肪肝临床疗效
The clinical efficacy of liraglutide combined with Jianpi Huatan Formula in the treatment of type 2 diabetes(T2DM) complicated with
non-alcoholic fatty liver dia
周笑漪
（湖北省中医院，湖北武汉，430061)
中图分类号：R71文献标识码：A文章编号：1674-7860（2019）36-0052-证型：DAG
【摘要】目的：探讨利拉鲁肽联合健脾化痰方治疗2型糖尿病（T2DM）合并非酒精性脂肪肝（NAFLD）的疗效。方法：选取90例T2DM合并NAFLD患者，随机分为利拉鲁肽组和联合组，各45例，利拉鲁肽组均给予利拉鲁肽治疗，联合组在此基础上给予健脾化痰方，治疗12周后比较两组患者治疗前后体重（W）、体质指数（BMI）、血糖（FPG，2h PG）、糖化血红蛋白(HbA1c)、血脂（TC，TG，LDL-c）、肝功能（ALT，AST，GGT）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、中医证候评分及脂肪肝分级（通
tiptop
过肝脏CT诊断）。结果：治疗前两组患者各项指标无明显统计学差异（P＞0.05），治疗后两组指标均较治疗前改善，联合组改善血脂、肝功能及中医证候评分较利拉鲁肽组更显著（P＜0.05），而对W、BMI、血糖、HbA1c、HOMA-IR及脂肪肝分级的改善与利拉鲁肽组无显著差异（P＞0.05）。利拉鲁肽组有3例恶心伴腹泻，2例厌食，短期减量后好转，均可耐受并在治疗4周后缓解，联合组无显著不良反应，组间不良反应有统计学差异（P＜0.05）。结论：利拉鲁肽联合健脾化痰方对T2DM合并NAFLD 患者降低体重、体质指数、稳定血糖、改善胰岛素抵抗以及降低脂肪肝等级作用与利拉鲁肽相当，但对于血脂、肝功能和中医证候评分的改善优于利拉鲁肽组，而且联合用药组不良反应显著低于利拉鲁肽组，由此推测健脾化痰方缓解利拉鲁肽引起的胃肠道反应，使患者依从性更佳，值得临床推广。
【关键词】利拉鲁肽；健脾化痰方；2型糖尿病；非酒精性脂肪肝
【Abstract】Objective: To investigate the efficacy of liraglutide combined with Jianpi Huatan Formula in the treatment of type 2 diabetes(T2DM) complicated with non-alcoholic fatty liver dia(NAFLD). Methods: A total of 90 T2DM patients with NAFLD were lected and divided into 2 groups randomly, with 45 cas in each group. Then the liraglutide group received liraglutide, while the combination group received Jianpi Huatan Formula on the basis of the treatment of liraglutide, both groups were treated for 12 weeks. Before and after the treatment, the body weight(W), body ma
ss index (BMI), blood gluco (FPG, 2h PG), glycosylated hemoglobin(HbA1c), blood lipid(TC, TG, LDL-c), liver function (ALT, AST, GGT), hemeostasis model asssment of insulin resistance (HOMA-IR), the TCM symptom scores and the classification of NAFLD (classified by liver CT scan) were monitored and compared. Results: Before the treatment, there were no significant differences between groups in the above indexes, after the treatment of 12 weeks, all the indexes were superior compared with tho before treatment, while the blood lipid, liver function and TCM symptom scores of the combination group were better than tho of the liraglutide group; meantime, the differences of the W, BMI, blood gluco, HbA1c, HOMA-IR and the alliviation of NAFLD grade between the groups were not significant （P＞0.05）. There were three patients suffered from naua accompanied with diarrhoea and two with anorexia in the liraglutide group, while no obvious side effect was discovered in the combination group, the difference was significant （P＜0.05）. Conclusion: Liraglutide combined with Jianpi Huatan Formula has equivalent effect to liraglutide in the amelioration of the W, BMI, blood gluco, insulin resistance, and the alleviation of NAFLD grade in T2DM with NAFLD, while the blood lipid, liver function and TCM syptom scores of the combination group were superior to tho of the liraglutide group. Furthermore, the side effects of the combination group is less than that of the liraglutide group, therefore, Jianpi Huatan Forlula may relieve the gastrointestinal disturbances caud by liraglutide, make patients be more adherent to therapy and is worthy of clinical recommending.
【Keywords】Liralutide; Jianpi Huatan Formula; Type 2 diabetes; Non-alcoholic fatty liver diamight是什么意思
doi:10.3969/j.issn.1674-7860.2019.36.021
非酒精性脂肪肝（Non-alcoholic Fatty Liver Dia，NAFLD）是脂肪组织以甘油三酯的形式在肝脏的过度蓄积[1]，常与2型糖尿病合并存在，2型糖尿病患者中NAFLD的发病率显著升高[2]，而NAFLD也会增加T2DM发病风险[3]。胰岛素抵
抗是两者共同的病理生理基础，可以触发肝脏脂肪变性向脂肪性肝炎，进而向肝纤维化的转变[4]。西医目前对于T2DM 合并NAFLD的治疗主要是通过降糖、降脂及减肥药物治疗[5]，这些药物本身极易引起肝脏代谢负担加重和转氨酶的异常。而中医药近年来在改善代谢、血脂和保护肝功方面显示出独特优势。本研究对利拉鲁肽联合健脾化痰方对2型糖尿病合并NAFLD的疗效进行观察。
1资料与方法
1.1一般资料
选取湖北省中医院2016年6月－2018年6月收治的T2DM合并NAFLD患者90例，糖尿病诊断参照世界卫生组织1999年糖尿病诊断标准，NAFLD诊断参照《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》2010年修订版。排出标准：①严重心、肝、肾功能不全、感染性疾病、急性心脑血管意外者；②1型糖尿病、合
并急性并发症或3期以上慢性并发症的2型糖尿病患者；③其他原因所致肝病，如酒精性肝病、药物性肝病、自身免疫性肝病等；④不满18岁或大于75岁者、孕产妇、合并其他内分泌疾病，如甲状腺疾病、肾上腺疾病、多囊卵巢综合征者；⑤对该药物过敏或服用其他影响本研究药物者。将入组者按随机数字法随机分为利拉鲁肽组和联合组，每组各45例。两组性别、年龄及病程长度无明显统计学差异，具有可比性。患者均签署知情同意书。
1.2方法
两组患者均予以糖尿病饮食及运动指导，入组前4周停用影响血脂药物，第1周均给予利拉鲁肽（丹麦诺和诺德公司）0.6 mg每日1次皮下注射，第2周起利拉鲁肽组给予利拉鲁肽1.2 mg每日1次皮下注射；联合组在此基础上给予健脾化痰方口服，组方为：党参10 g，黄芪15 g，白术15 g，山楂20 g，决明子20 g，泽泻10 g，荷叶10 g，丹参20 g，法半夏10 g，竹茹10 g。每日2次，两组均治疗12周。
1.3观察指标
两组患者分别于治疗前后测量体重（W）、体质指数（BMI），并于入院24 h内抽取静脉血测定肝功能（ALT、AST、GGT），血脂（TC、TG、LDL-c），血糖（FBG、2 h PG），胰岛素（0 h INS、2 h INS），糖化血红蛋白（HbA1c），计算HOMA-IR值（空腹血糖×空腹胰岛素/22.5）。其中血糖、血脂、肝功能采用日立7600型全自动生化分析仪测定、胰岛素采用全自动免疫分析仪测定、HbA1c采
用离子交换层析法测定。进行肝脏CT检查，确定脂肪肝程度分级。评价标准：以肝脏和脾脏CT值比值为标准，0.7～1.0为轻度脂肪肝；
0.5～0.7为中度脂肪肝；小于0.5为重度脂肪肝[6]。同时进行中医症状评分。按照《中药新药临床研究指导原则》[7]肝郁脾虚证，针对脘腹胀痛、食少腹胀、便溏不爽、情绪抑郁或易怒、肠鸣矢气、舌红胖大有齿痕苔腻及脉濡缓6项进行症候评分，按无、轻度、中度、重度分别记为0、2、4、6分，分值高代表程度重。临床疗效评价：显效：脂肪肝临床缓解；有效：脂肪肝分级改善一个等级及以上；无效：脂肪肝程度无改善或加重。
1.4统计学方法
采用SPSS 13.0统计软件处理数据，计量资料采用
t检验，组内采用配对样本t检验，组间比较采用独立样本t检验，计数资料采用χ2检验。
2结果
2.1两组治疗前后W、BMI、HOMA-IR、肝功能比较
两组治疗前W、BMI、HOMA-IR、ALT、AST、GGT比较差异无统计学意义，治疗后两组指标较治疗前均显著改善（P＜0.05），联合组与利拉鲁肽组比较ALT、AST、GGT改善程度更优（P＜0.05），而W、BMI、HOMA-IR与利拉鲁肽组改善程度差异无显著意义（P＞0.05）。见表1。
表1两组2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者治疗前后体重、BMI、HOMA-
、肝功能比较（
组别治疗例数W（kg）BMI（kg/m2）HOMA-IR ALT（U/L）AST（U/L）GGT（U/L）
luanshijiaren
利拉鲁肽组治疗前4567.60±7.8626.43±1.74 2.78±0.2267.18±9.8585.58±9.2796.78±9.89治疗后4566.36±6.99*25.64±1.07* 2.60±0.16*61.78±8.95*74.18±9.27*88.44±6.83*
联合组治疗前4568.09±8.6826.98±2.04 2.82±0.2066.67±11.7083.49±10.2099.13±9.89治疗后4565.71±8.04*25.35±1.16* 2.64±0.16*57.49±9.24*#69.98±8.33*#85.04±8.49*#
注：*与同组治疗前比较有统计学意义（P＜0.05）；#与利拉鲁肽组治疗后比较有统计学意义（P＜0.05）
2.2两组治疗前后血糖和血脂改善情况对比superiorto
治疗前两组FBG、2 h BG、HbA1c、TC、TG及LDL-c 比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组血糖、HbA1c及血脂均显著改善（P＜0.05），治疗后联合组FBG、2 h BG、HbA1c与利拉鲁肽组相比无显著差异，但TC、TG 及LDL-c改善情况优于利拉鲁肽组（P＜0.05）。见表2。
表2两组2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者
dominated
治疗前后血糖、糖化血红蛋白及血脂比较（
组别治疗例数FBG 2 h BG HbA1c（%）TC TG LDL-c
利拉鲁肽组治疗前459.03±1.6510.90±1.978.31±1.217.08±0.87 3.11±1.14 4.05±0.69治疗后457.41±1.03*8.94±1.48*7.48±0.76* 6.69±0.74* 2.88±0.86* 3.77±0.57*
联合组治疗前459.22±1.7111.13±1.798.38±1.357.16±0.77 3.14±1.18 4.23±0.71治疗后457.52±1.04*8.89±1.29*7.43±1.03* 6.40±0.72*# 2.47±0.81*# 3.52±0.57*#
赖氏经典语法
注：*与同组治疗前比较有统计学意义（P＜0.05）；#与利拉鲁肽组治疗后比较有统计学意义（P＜0.05）
2.3两组治疗前后中医证候评分比较
治疗前两组的中医证候评分无显著差异（P＞0.05），治疗后两组中医证候评分均较治疗前显著降低，而联合组中医证候评分显著优于利拉鲁肽组（P＜0.05）。见表3。
表3两组2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者治疗前后中医证候积分比较（，分）
组别例数治疗前治疗后
利拉鲁肽组4527.82±3.0422.80±3.42*
联合组4527.60±2.6121.02±3.15*#
注：*与同组治疗前比较有统计学意义（P＜0.05）；#与利拉鲁肽组治疗后比较有统计学意义（P＜0.05）
2.4两组治疗前后非酒精性脂肪肝疗效比较
利拉鲁肽组NAFLD治疗总有效率为84.44%(38/45)，联合组NAFLD治疗总有效率为91.11%（41/45），两组间差异采用K个样本的非参数检验，有统计学意义（χ2=6.108，P=0.047＜0.05）。见表4。
表4两组2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者临床脂肪肝治疗效果比较[例（%）]
组别例数有效无效总有效率（%）利拉鲁肽组4518(40.00)7（15.56）84.44
联合组4517(37.78）3（6.67）91.11#
注：#与利拉鲁肽组比较有统计学意义（P＜0.05）
2.5不良反应
利拉鲁肽组治疗中有3例患者出现恶心伴随腹泻，2例厌食，短期药物减量后缓解。观察组未观测到显著不良反应。两组均未观察到低血糖反应。两组不良反应有显著统计学意义（χ2=5.294，P=0.028＜0.05）。
3讨论
2型糖尿病与非酒精性脂肪肝关系密切，目前公认的“二次打击”学说认为胰岛素抵抗为NAFLD的病理基础，引发脂质在肝细胞质内聚集，从而触发氧化应激和细胞因子活化而致病[8]，目前NAFLD的治疗包括生活方式干预、控制代谢高危因素以及药物治疗。试验证实生活方式减重治疗对NAFLD 有效[9]，然而，疗效常取决于患者的自身管理，很难达到预期效果[10]。
GLP-1是一种肠促胰岛素激素，受肠腔内食物刺激而分泌，可增加胰岛素分泌[11]，抑制胰高糖素分泌并减慢胃排空[12]。但GLP-1半衰期不足2 min，进入循环后马上被DPP4酶降解。利拉鲁肽与GLP-1有97%序列一致且性质稳定，半衰期12～14 h，具有良好降糖有效性和安全性，研究发现，在NAFLD患者中，利拉鲁肽比生活方式减重治疗能显著降低体重和肝脏酶学[13]，比西格列汀[14]和艾塞那肽[15]降低体重的作用更显著，此外，利拉鲁肽还能减轻肝脏炎症和纤维化[16]。LEAN试验[17]发现利拉鲁肽能显著改善非酒精性脂肪肝炎的肝细胞气球样变性，其子研究[18]还发现利拉鲁肽具有降低肝糖生成，改善肝脏胰岛素抵抗，减少外周脂解，降低游离脂肪酸浓度，减轻肝脏炎症状态的作用。国内亦有多个研究应用利拉鲁肽治疗2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的研究，并获得了满意效果[19-20]。然而，利拉鲁肽的胃肠道不良反应较为显著，其可能的机制为利拉鲁肽减慢胃排空而导致胃扩张，引起恶心和厌食，不良反应常在药物增加剂量时发生[21]，易导致患者依从性下降。
中医将NAFLD归属为“积聚”“胁痛”范畴，其发病为饮食不节，过食肥甘，加之贪逸恶劳，或感受湿邪，情志不疏，久病体弱而致。病机为脾运失司，肝肾虚弱，加之饮食过当，起居失常，导致脾失运
化，痰瘀气滞[22]，主要累及肝脾肾三脏，属于本虚标实之证。张仲景《金匮要略•脏腑经络先后病脉证》曰“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”，《古今医鉴》曰“脾土虚弱，清者难升，浊者难降，留中滞膈，瘀而成痰”。故治法当以健脾祛湿、化痰消脂为要。本院应用之健脾化痰方，方中党参、黄芪健脾益气，补中生津养血为君药。白术燥湿利水辅助君药健脾为臣药。山楂、泽泻消食化积，决明子、荷叶利湿排脂通便。法半夏、竹茹化痰降逆，清热和胃，丹参凉血化瘀，均为佐药。诸药合用共奏健脾化痰、化积消脂之功，并兼顾化痰消脂、健脾和胃，因而可以有效缓解利拉鲁肽带来的胃肠不适等不良反应。现代药理研究证明，白术的主要有效成分白术多糖能改善肝脏缺血再灌注损伤和氧化应激状态[23]，并可通过改善胰岛素敏感性降低糖尿病小鼠血糖[24]；而山楂叶总黄酮、泽泻多糖和丹参均可通过抗脂质过氧化、清除氧自由基及减轻炎症反应改善动物急性肝损伤[25-27]，荷叶黄酮通过降低肝脏TG水平改善肝组织脂质变性[28]，同时山楂叶总黄酮、决明子提取物及荷叶黄酮还具有改善血糖和血脂的作用[29-31]。
本研究应用利拉鲁肽联合健脾化痰方治疗2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝，在改善血糖、HbA1c、HOMA-IR及脂肪肝程度分级方面与利拉鲁肽单药效果相当，但对于肝功能、血脂和中医证候积分的改善显著优于利拉鲁肽单药，而且，联合组未出现明显不良反应，不良反应显著低于利拉鲁肽单药组，由此推测中药健脾化痰方不但协同利拉鲁肽发挥降脂作用，而且具有保护肝功能和改善利拉鲁肽胃肠道不良反应的作用。
综上所述，利拉鲁肽联合健脾化痰方，可以显著改善包括体重、BMI、血糖、HbA1c、HOMA-IR、肝功能、血脂、脂肪肝分级和中医证候积分在内的多项指标，而且能显著降低利拉鲁肽引起的胃肠道不良反应，值得临床推广。
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作者简介：
周笑漪（1981-），女，毕业于武汉大学医学院，硕士学历，主治医师。主要研究方向：2型糖尿病及肥胖的中西医结合治疗。
编辑：白莉编号：EB-19041707F（修回：2019-12-15）
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作者简介：
envelope
茅丽珍（1972-），女，汉族，广东湛江人，大专，主管护师。研究方向：康复护理。
编辑：赵聪编号：EB-19010209F（修回：2019-12-16）
