浙江理工大学学报，2021
，45(2): 284-289
Journal of Zhejiang Sci-Tech University
DC)I：10. 3969/j.issn.l673-3851(n).2021. 02.017
无定型阿齐沙坦的结构及溶出性能
余春暖\徐新良2，代帅\徐江洋张朝霞、张国庆1
(1.浙江理工大学材料科学与工程学院，杭州310018;2.浙江普洛家园药业有限公司，浙江东阳322118)
摘要：为提高无定型阿齐沙坦的溶解度和溶出速率，开发了一套制备新工艺。采用低压旋转蒸发结晶和低温 析晶的结晶方法制备无定型和晶型I阿齐沙坦产品，利用粉末X射线衍射图（PXRD)、红外光谱（丨R)、热重曲线 (TGA)、高效液相色谱（HPLC)、扫描电子显微铣图（SEM)及紫外光谱(U V)等对所得无定型和晶型I阿齐沙坦进行 表征，并通过溶出度实验比较不同晶型的溶出差异。结果表明：无定型阿齐沙坦与目前药用的晶型I相比，没有明 显的X射线特征峰，热稳定性较差，比表面积较大；无定型的表观溶解度可达2.26X10—3mg/mL，接近晶型I的两 倍；制成片剂后无定型片剂较晶型I的硬度高，崩解时限短，溶出时间达40 m in后，无定型和晶型I的溶出度分别达 到94%和86%，无定型显示出较高的溶解度和溶出度。该研究通过阿齐沙坦的无定型化改善了该原料药制剂的溶 出性能，同时阐释了其溶出性能提高的机理.为进一步制剂生产提供了理论依据。
关键词：阿齐沙坦；无定型；晶型I；溶出性能；表观溶解度；溶出度
中图分类号：R927 文献标志码：A 文章编号：1673-3851 (2021) 03-0284-06
Structure and dissolution performance of amorphous Azilsartan
YU Chunnuan1 9XU Xinliang2, DAI Shuai1 , XU Jiangyang2 , ZHANG Zhaoxia1 , ZHANG Guoqing]
(1.School of Materials Science Engineering, Zhejiang Sci-Tech University, Hangzhou 310018, China；
2. Zhejiang Apeloa Jiayuan Pharmaceutical Co., Ltd., Dongyang 322118, China)
Abstract：A new preparation process is developed for amorphous Azilsartan to improve its solubility and dissolution rate. Amorphous and form I Azisartan products were prepared by rotary evaporation crystallization at low pressure and devitrification at low temperature, respectively. The resulting amorphous and form I Azisartan products were characterized by powder X-ray diffraction (PXRD), infrared spectroscopy (IR)，thermogravimetric curve (TGA)，high performance liquid chromatography (HPLC), scanning electron microscopy (SEM) and ultraviolet spectroscopy (UV), etc. A dissolution test was ud to compare the dissolution of different crystal forms. The results showed that compared with form I Azilsartan for medicinal purpo currently and amorphous Azilsartan, the resulting Azilsartan had no any obvious X-ray characteristic peak, and showed poorer thermal stability and larger specific surface area，while its apparent solubility reached 2. 26X 10-3 mg/mL, which was nearly twice that of form I. The dissolution curves of the two crystal forms also exhibited significant difference. Amorphous Azilsartan tablets had higher hardness and shorter disintegration time. After a dissolution time of 40 min, the dissolution rates of the amorphous form and form I reached 94% and 86%，respectively, and the amorphous form showed higher solubility and dissolution. The above results indicate that the amorphization of Azilsartan improves the dissolut
ion performance of this bulk pharmaceutical chemical, and provide a theoretical basis for further formulation production.
Key w ords：Azilsartan；amorphous；form I；dissolution performance；apparent solubility；dissolution
收稿日期：2020—06 —29 网络出版日期：2021 —01 —05
基金项目：浙江省国际产业联合研发计划项目（2019C54003)
作者简介：余春暖（1995—），女•浙江平阳人，硕士研究生，主要从事药物晶型方面研究。
cci是什么意思通信作者：张国庆，E-mail:************
第2期余春暖等：无定型阿齐沙坦的结构及溶出性能285
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〇引言
阿齐沙坦酯是由日本武田公司开发的新一代选 择性AT1亚型血管紧张素I I受体拮抗剂，为阿齐沙坦 (Azilsartan)的前药，临床研究证实其有平稳持久的抗 高血压作用[1]。阿齐沙坦是一种白色结晶粉末，
其化 学名为2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1，2,4-噁 二唑-3-基)-联苯基~4-基]甲基}-lH-苯并咪唑-7-竣 酸，分子式是Qs H2〇N4〇5，分子量为456. 45。
多晶型现象在固体化学药物中普遍存在，在药 物研发领域已受到广泛关注[2]。多晶型化合物具有 相同的分子结构，但由于晶体的生长条件不同，所得 晶体的结构不同，从而使得化合物物理、化学性质有 所差异，其中包括热稳定性、溶解度和溶出度等，进 而影响药物的生物利用度、治疗效果以及产品质量[37]。阿齐沙坦呈弱酸性，难溶于水，因此阿齐沙 坦片的溶出度直接影响其体内生物利用度[8]。同时，晶体生长条件差异会导致不同晶型药物分子空 间构象与排列规律不同，处于不同能量状态，从而导 致在体外溶出和体内吸收差异，会影响药物的生物 利用度[911]。目前，阿齐沙坦公开的主要晶型有晶 型A、晶型B和晶型C，另外还有无定型、晶型I和 晶型II等晶型[1215]，其中晶型I因其良好的稳定性 成为普遍应用的药用晶型。然而，研究发现阿齐沙 坦晶型I产品在水中的溶解度较低，致使其溶出速 率和溶出度较低。因此，研究阿齐沙坦晶型I产品 的溶出性能，通过无定型化进而提高药物的溶解度 和溶出度，对药物制剂生产具有一定的指导意义。
本文采用新的溶剂重结晶方法制备了阿齐沙坦 无定型产品，研究了无定型化阿齐沙坦的热性能和 溶出性能，探索无定型化影响阿齐沙坦溶出性能的 内在机制，为进一步制剂生产提供了理论依据。
1实验部分
1.1仪器与试剂
仪器:AG135型电子分析天平（上海梅特勒托利多仪器有限公司）；Milli-Q超纯水仪（德国默克 密理博公司）；R-200型旋蒸仪（瑞士步琦有限公司）；SHZ-Din型循环水式真空杲（杭州明远仪器有 限公司）；DF-101S型集热式恒温加热磁力搅拌器(郑州亚荣仪器有限公司）；T D P-0型单冲压片机(上海有建有限公司）。
试剂：磷酸二氢钠、磷酸、乙腈，均为分析纯，购 自成都市科龙化工试剂厂；无水乙醇，分析纯，购自上海麦克林生化科技有限公司；乙酸乙酯，分析纯，购于上海麦克林生化科技有限公司；磷酸二氢钾，分 析纯，购自浙江临平化工试剂厂；氢氧化钠，分析纯，购自杭州大方化学试剂厂；乳糖、微晶纤维素、低取 代羟丙基纤维素、二氧化硅，均为工业级，购于德国 三颗星公司；硬脂富马酸钠，分析纯，酷尔化学科技 有限公司；去离子水，电导率1Ms/c m，实验室自制；阿齐沙坦晶型化合物粗品，浙江普洛家园药业有限 公司提供。
1.2无定型阿齐沙坦和片剂的制备
无定型制备：阿齐沙坦粗品溶于不同的有机溶 剂体系（乙醇、乙酸乙酯混合溶剂）。其中V粗品：V溶剂=1 :70，混合溶剂V乙酸乙®:V乙醉=1 : (0. 4〜0. 6)。将料液置于恒温加热磁力搅拌器中，使阿齐 沙坦粗品在反应溶剂的回流温度下溶清。待溶清 后，利用旋转蒸发仪制备，在水浴温度55〜75 °C以
target是什么意思及真空度（〇.〇8〜0.09 M P a)条件下，使溶剂在15 min内完全挥发，获得阿齐沙坦无定型。
晶型I制备：阿齐沙坦粗品溶于上述溶剂，在反 应溶剂的回流温度下溶清，将所得清液置于〇 °C的 低温浴中析晶，获得阿齐沙坦晶型I。
片剂制备：分别将上述实验制备所得的无定型 与晶型I阿齐沙坦放入研钵中，研磨数分钟后过60 目筛得到样品粉末。1.00 g阿齐沙坦的处方量的辅料需要6.00 g乳糖、3.00 g微晶纤维素、0. 20 g 低取代羟丙基纤维素、〇.03 g二氧化硅、0. 10 g硬 脂富马酸钠。将无定型与晶型I阿齐沙坦样品粉末 分别加人配制好的辅料中，充分混勻。将粉末直接 压片，制得片剂各1〇〇片。
1.3测试与表征
1.3. 1晶型测试
利用X射线粉末衍射（P X R D)分析测试晶型。将取适量样品置于载玻片上，施加压力使样品表面 平整，放人仪器（A R L’X T R A X R D)中进行测试。设置参数：阳极靶C u靶，管电压为40 k V，管电流为 40 m A，扫描速度为2(°)/m i n和扫描步长为〇.〇2°，扫描范围为3°〜40°。
1.3.2分子结构测试
利用傅立叶变换红外光谱（F T I R)进行测试。将样品与溴化钾按照V样品：V伽=1:1〇〇的比例研 磨至粉末，再在压片机上压片，然后将其放置于傅立 叶变换红外光谱分析仪(Nicolet 5700 FTIR)中进行 测试。测试参数为扫描次数32，波数范围500〜 4000 c m—1，分辨率 4 c m -1。
286浙江理工大学学报（自然科学版)2021年第45卷
1.3.3热性能测试
利用热重分析(T G A)进行测试。称取适量样品置 于钼金坩埚中，在热重分析仪(PyrislTGA)中升温。测试条件：在10 °C/min的升温速率下，温度范围从25 °C 升至600 °C，保护气氛为N2，流速20 m L/min。
1.3.4表观溶解度测试
利用高效液相色谱（H P L C)进行测试。使用孔 径为10 n m的十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱，以水 (用磷酸调至p H值至3.0)-乙腈（55:45)作为流动 相，线性梯度洗脱:〇〜10 min，检测波长为210 n m，流速为1.〇m L/min，柱温为25 °C。标准曲线的制 备：精确称取不同质量阿齐沙坦无定型和阿齐沙坦 晶型I ，在超声的条件下完全溶解于100 m L超纯 水中，所得的溶液为标准溶液。然后分别将阿齐沙 坦无定型溶液和阿齐沙坦晶型I溶液用过滤膜过滤，再放入高效液相色谱仪（Agilent 1100 H P L C)中进行测试，将所得数据进行整理，绘制标准浓度曲 线。
1.3.5表观形貌测试
利用扫描电子显微镜（S E M)进行测试。裁剪 适当大小的导电胶带粘贴在样品台上，用药匙取少 量样品均匀地分散在导电胶带上，再利用洗耳球除 去多余样品，然后将样品台放入离子溅射仪内仓进 行镀金，设置参数电流为10 m A，时间为40 S。在样 品镀金完成后，将样品台放置于扫描电子显微镜(JSM 5610L V S E M)中进行观察，其参数设置为电 子束斑尺寸为30 n m，加速电压为5 k V。
1.3.6硬度和崩解时限测试
片剂硬度仪测试：启动片剂硬度仪（YPI>30 A 硬度仪），使窗口显示为零，转动圆盘手柄固定药片 后，按下开关[16]。当被测药片被挤压破碎时，窗口 显示为压力最大值，通过测试选出合格片剂。
崩解时限仪测试：在金属支架上悬挂吊篮，将其 浸人于1000 m L烧杯中(烧杯内盛有温度为(37±1) °C的水），再调整吊篮的位置，使筛网到烧杯底部的 距离为25 m m，并且调整水位高度，使吊篮上升时，筛网在水面下15 m m处[16]。取6片阿齐沙坦片，分别放人上述吊篮的玻璃管中，加挡板，启动崩解仪 (Lfr812 A崩解时限仪）[17]。
1.3. 7溶出实验
取阿齐沙坦片，选用p H值为6.8的磷酸盐溶 液（磷酸二氢钾6.80 g、氢氧化钠0. 90 g)用水稀释 至100
0 m L摇匀，取900 m L作为溶出介质，按照溶 出度测定法（中国药典2015版二部附录X C第二法），转速为 50 r/min，分别在 5、10、15、20、30、40、55、70 min，取溶液10 m L(立即补充10 m L空白介 质），用滤膜滤过，在245 n m处测定吸光度，比较阿 齐沙坦晶型I和无定型的溶出效果。
利用紫外分光光度计（U V)分析溶出溶液的阿 齐沙坦浓度，绘制溶出曲线。测试方法：先消除基 线，取适量的p H值为6.8的磷酸盐溶液倒人比色 皿中作为参比，再将p H值为6.8的磷酸盐溶液倒 人另一个比色皿中，用拭镜纸擦拭干净比色皿，放入 样品池中，盖上盖子，点击基线图标。消除基线后，取出参比溶液的比色皿，用超纯水清洗干净，再用待 测溶液润洗后，加人待测溶液，擦拭干净比色皿，放 人紫外分光光度计(Lambda 900 U V)中进行测试。
2结果与分析
2. 1X射线粉末衍射分析
对无定型和晶型I样品进行粉末X射线衍射 测试，所得图谱如图1所示。经过Jade软件分析计 算，无定型图谱上没有明显的特征衍射峰，而晶型I 的特征衍射峰分别在9.3°、12.9°、18. 5°、19.6°、20. 6°、21. 7°、22. 0°、23. 8°，与文献[14]报道的晶型 I的特征衍射峰一致。
d
5 10 15 20 25 30 35 40
armonica
26>/(。）
图1无定型和晶型丨阿齐沙坦的粉末X射线衍射图
上述结果说明，通过旋蒸快速除去溶剂重结晶 工艺可制得无定型态阿齐沙坦。粉末衍射图谱中未 发现任何晶型的特征衍射峰，表明这一方法可得纯 的无定型态。文献[7]中报道无定型的制备是在室 温下使阿齐沙坦样品溶解于溶剂亚甲基氯化物（四氢呋喃，乙酸乙酯，1，4-二氧杂环乙烷）与甲醇的混 合溶剂，然后在高流量床上过滤，最后在55 °C以下 真空蒸馏，得到阿齐沙坦无定型态。与之相比，本文 这一方法更加安全高效便捷。同时，通过冷却析晶 制备的晶型I样品特征峰明显，且不含其他晶型的 特征峰，为纯的晶型I 。
第2期
余春暖等：无定型阿齐沙坦的结构及溶出性能287
0 200
400 600 '
温度/'C
图3
无定型和晶型I 阿齐沙坦的T G A 和D T G 图
2. 4高效液相色谱分析
经H P L C 测试数据所得阿齐沙坦无定型和晶 型I 表观溶解度的标准曲线如图4所示。
I500r
颞颥
多晶型产品。此外，随着温度的进一步升高，在热失 重阶段，可明显看出无定型在较低温度下开始分解。
通过计算可知无定型初始热失重温度为278.0 °C ， 晶型I 初始热失重温度为337.6 °C ，因而晶型I 的 较无定型热稳定性更高。无定型是在空间无序杂乱 的排列堆积，分子间距较大；而结晶态分子间规律
排 列，堆积紧密易形成分子间氢键，分子间作用力更 强，因而更加稳定。
晶型I
i n n _________________4
- 〇 〇
4 8 12
16 20
体积/叫
图1无定型和晶型I 阿齐沙坦表观溶解度的标准曲线
believe什么意思将标准溶液所测得的峰面积及其对应的浓度进 行线性回归计算，得到的阿齐沙坦表观溶解度的标 准曲线，无定型的拟合线性回归方程为：y = 18. 94316+ 60. 22928:r (尺2 =0• 999)；晶型 I 的拟 合线性回归方程为：= 25. 15028 + 28. 24203x (尺2=0. 999)。
无定型阿齐沙坦和晶型C 的色谱图和数据分别 如图5和表2所示。由图5可知，无定型的保留时间 在6. 464 m i n ，晶型I
的保留时间在6. 458 m in ，均在
6.5 m
i n
左右，证明该无定型和晶型I 同属于阿齐
沙坦化合物。由表2所示，无定型与晶型I 比较，无 定型拥有较好的表观溶解度（2.26X 1CT 3 m g /
m L )。这是由于无定型长程无序，短程有序的结构
2.2傅里叶变换红外光谱法分析
对无定型和晶型I 样品进行红外光谱检测，其 红外光谱结果如图2和表1所示。
图2无定型和晶型I 阿齐沙坦的红外吸收光谱 表1阿齐沙坦的红外吸收光谱数据及对应的基团
波数/cm —1
对应基团无定型
晶型I
搌切侯瓦
3340
3448V N H 仲胺30473089V =C H 苯环29852948V c H 甲基、亚甲基
17731775v 〇=〇竣基17011700v 〇=o 内酰胺羰基
16131608v 〇=c 苯环1551
1546
v 〇=c
苯环
由图2结果可见，无定型和晶型I 两种晶型的 红外吸收峰基本一致，其中3340、3448 cm-1为仲胺 的伸缩振动吸收峰；3047、3089 cm -1为苯环C 一H 的伸缩振动吸收峰；2985、2948 cm -1为甲基、亚甲 基C
一
H 的伸缩振动吸收峰；1773、1775 cnT1为羧
基C =()的伸缩振动吸收峰;1701、1700 cnT1为内酰 胺羰基=0的伸缩振动吸收峰；1613〜1467 cnT1
为 苯环C = C 的伸缩振动吸收峰。由样品的I R 光谱 可知样品结构中存在仲胺、甲基、亚甲基、竣基、内醜 胺羰基、苯环。红外检测的结果与文献所报道的 阿齐沙坦所含的官能团相符。由于无序状态，无定 型晶型的红外吸收峰相比晶型I 呈现较低的强度和 较宽的峰形。
2.3热重分析
经过70 °C 恒温烘干后阿齐沙坦无定型和晶型 I 分别通过热重分析检测.热失重曲线如图3所示。 由图中可看出热重曲线在25〜250 °C 温度区间内没 有的明显失重阶段，在分解之前的温度范围内，不存 在溶剂蒸发，得出阿齐沙坦两种晶体形式均为无水
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stockholmsyndrome288浙江理工大学学报（自然科学版)2021年第45卷
晶型I
无定型
3.0
2.5
2.0
•R 1.5
t a
1.0
0.5
0.0
3
4
5
6
样品
图
7
阿
齐
沙
坦
片
硬
度
压
力
取两种晶型的阿齐沙坦片剂各6片进行崩解实
验，每片的崩解时限如图8所示。药典中规定片剂 需在15 m i n 内完全崩解，从图8可看出所测试的阿
齐沙坦片剂均在15 m i n 内完全崩解，符合要求。同
时从数据得出，与晶型I 阿齐沙坦制备的片剂比较， 无定型阿齐沙坦制备的片剂崩解时限较短。
晶型I
无定型
无定型
八」曰曰型I
导致其表面自由能较小，易于在水溶剂中分散，从而 达到较好的溶解度[19]。而晶型I 具有固定的晶体 结构，并且具有较好的稳定性，因此溶解度较小。
10 H || H
h
1
2
3
4
5
6
样品
图
8
阿
齐
沙
坦
片
崩
解
时
限
2.7溶出性能分析
阿齐沙坦磷酸盐溶液的U V 光谱如图9所示， 在212 n m 和245 n m 处有强吸收峰，空白辅料的 200〜220 n m 区间内有个馒头峰，该处吸收峰与阿
齐沙坦的最大吸收峰212 n m 处有重叠，这可能会 影响后续的数据分析结果，因此选取245 n m 处的
吸收强度计算阿齐沙坦样品的溶出度。
2
4
6
时间/min
图
5
无
定
型
和
晶
型
I
阿齐沙坦的
液
相
色
谱
图
表2无定型和晶
型
I
在
水
中
的
溶
解
参
数
晶型保留时间/峰高/表观溶解度/
min mau (mg*mL 1)晶型I 6.45810. 091 1.26X 10—3无定型
6.464
35. 050
2. 26X 10-3
2.5扫描电子显微镜分析
阿齐沙坦无定型和晶型I 的表观形貌如图6所 示，由图可看出无定型颗粒形貌呈现为不规则的片 状，颗粒尺寸在100〜200
之间。晶型I 颗粒形
貌呈现块状，颗粒尺寸在100 y m 左右。显然与晶 型I 相较，片状无定型的比表面积较大，这有助于无 定型的溶解。
(a)无定型
（b )晶型1
图
f i
anri
无定型
和
晶
型
I
阿齐沙坦的扫描电镜
图
2.6崩解时限和硬度分析
利用单冲压片机压出的片剂直径为8 m m ，厚 度为3 m m 。取两种晶型的阿齐沙坦片各6片依次 经片剂硬度仪测试，每片的硬度如图7所示。得到 无定型阿齐沙坦片的破碎平均压力为2. 5 kg ，晶型
I 阿齐沙坦片的破碎平均压力为2. 3 kg 。从图7可 看出所测试阿齐沙坦片剂的破碎压力均在2.0〜3.0 kg ，符合制剂工艺要求[16]。同时从数据得出， 用无定型阿齐沙坦制备的片剂比用晶型I 阿齐沙坦 制备的片剂，表现出更高的硬度。
30
20
s
/
n
