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糖尿病周围神经病变相关机制研究进展
石桩1，杜兰2，澈力格尔1，朝日雅1，佟囡宁3（1.内蒙古民族大学附属医院手足显微外科，内蒙古 通辽 028000；2.内蒙古民族大学蒙医药学院，内蒙古 通辽 028000；3.兴安盟扎赉特旗巴彦乌兰中心卫生院内科，内蒙古 兴安盟 137600）[摘要]糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）起病隐匿，发展缓慢，并且有极高的致残率、致死率。不仅给患者的身心带来巨大伤害，而且显著增加了家庭乃至社会的负担。DPN发生发展机制是多因素作用的结果，包括糖基化终产物、氧化应激反应、炎症反应、多元醇通路、RNA调节作用以及其他如缺乏神经营养因子、血脂异常等等，笔者广泛查阅国内外有关糖尿病周围神经病变相关机制研究的文献，对研究进展进行总结分析，为临床对DPN的预防和治疗提供参考及新思路。
[关键词]糖尿病周围神经病变；糖基化终末产物；氧化应激反应；多元醇通路
[中图分类号]R587.2 [文献标识码]A
Rearch Progress on Related Mechanisms of Diabetic Peripheral Neuropathy
Shi Zhuang1, Du Lan2, Che Ligeer1, Chao Riya1, Tong Nanning3pogo是什么意思
try中文歌词(1. Hand foot microsurgery, Affiliated Hospital of Inner Mongolia University of the Nationalities, Tongliao 028000,China; 2. College of Mongolian medicine, Inner Mongolia University of the Nationalities, Tongliao 028000, China; 3. Department of Medicine Bayan Wulan Center Health Center of Jalainte Banner, Hinggan League 137600, China)
[Abstract] The ont of diabetic peripheral neuropathy (DPN) is insidious, the development is slow, and its disability and high mortality rate not only bring great harm to the patient’s body and mind, but also greatly increa the burden on the family and even the society. DPN development mechanism is the result of many factors, including glycosylation end-products, oxidative stress, inflammation, polyol pathway, RNA regulation, and other such as the lack of neurotrophic factors, dyslipidemia, and so on, the author widely at home and abroad on the mechanism of diabetic peripheral neuropathy literature, summarized rearch progress on the analysis, provide a reference for clinical on the prevention and treatment of DPN and new ideas.
[Key words]diabetic peripheral neuropathy; advanced glycation end products; oxidative stress respon; polyol pathway
糖尿病（diabetes mellitus，DM）是由于胰岛素分泌不足和（或）胰岛素抵抗导致的以高血糖为特征
的代谢性疾病。糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）指在排除其他情况时，糖尿病患者的周围神经功能出现障碍的各种症状和体征[1]，包括由远及近逐步减退和丧失的感觉神经、运动神经及自主神经。主要病理改变为周围神经不同程度的轴索变性、脱髓鞘及神经元凋亡，其中远端对称性多发性周围神经病变最为常见，主要表现为肢体由远及近的对称性麻木、痛觉异常及感觉过敏，包括肢体灼烧感、针刺感、电击感以及踩棉花样感等，呈手套、袜样分布，多以夜间明显，起病隐蔽缓慢，逐渐进展，发展为顽固性、不可逆性神经损伤，致使患者对疼痛、温度不敏感，甚至消失，从而继发足部损伤、破溃，进一步加重造成感染、骨髓炎、坏疽等，最终导致截肢[2-3]，致残率、致死率极高，不仅给患者的身心带来巨大伤痛，而且对家庭乃至社会增加了极大的负担。糖尿病周围神经病变发病机制很复杂，通过深入研究相关机制，不但可以指导临床有效减轻或预防DPN 的发生，且对提高保肢率、降低截肢率等预后具有重要的研究意义。笔者整理国内外大量相关文献发现，DPN发生机制可能与以下因素密切相关。
1 糖基化终产物（advanced glycation end products，AGE）
糖基化终产物是由糖原、蛋白质、脂质和核酸氨基的非酶促反应所产生的稳定的共价化合物进行
综述
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[通讯作者]
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重组、脱氢和交联形成的物质。慢性高血糖是糖尿病并发症发生的主要危险因素，其中普遍认为大量堆积的AGE是DPN的主因。高糖环境下AGE过度增多，AGE堆积在神经间质纤维、轴浆、雪旺细胞等组织内，积累在细胞内外的AGE通过改变细胞内蛋白以及细胞外基质成分，影响正常的细胞功能，使周围神经变性。过度蓄积的AGE与细胞特异性受体的相互作用可导致大量活性氧产生，从而导致神经损伤。AGE与其受体结合，还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxida，NADPH）被激活，通过Ras/Raf/MEK/ERK信号传导通路，增加核转录因子（nuclear factor kappalight-chain-enhancer of activated B cell，nuclear factor-κB，NF-кB）的表达，从而引起组织细胞的损伤[4]。同时，AGE与相应受体结合后会启动细胞内的炎症信号通路，引发炎症级联反应导致长期炎症发生[5]。此外AGE的增多还可影响许多基质蛋白对神经细胞的营养作用，并导致与神经轴索传达有关的微观系统的结构和功能受损，从而导致神经传导速度减慢[6]。
2 氧化应激反应
kellerman
高血糖引起的氧化应激损伤是导致神经元凋亡、诱发DPN等神经病变的重要原因[7]。糖酵解过程中可产生氧自由基，而自由基和活性氧可造成氧化应激，氧化应激又可进一步造成神经纤维的损伤，导致
功能障碍和DPN的发生。有研究发现糖尿病及其周围神经病变的发生与氧化应激水平呈正相关，高糖状态下腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）合酶活性被抑制，导致电子传导速度减慢，NADH氧化酶被激活，产生氧化应激反应，最终产生具有细胞毒性的羟基（-OH），致使神经细胞受损，与此同时，氧化应激可造成线粒体DNA、蛋白质和细胞膜的损伤[8-9]，导致轴突能量供应减少，轴突变性，最终导致细胞程序性死亡。
惊喜的单词
另外，高血糖状态下产生的AGE激活NADPH 氧化酶发生氧化应激产生超氧化物，它又经磷酸蛋白激酶C增加烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶活化，进而激活下游AGE-AGEs信号途径[10]，进一步导致神经营养减少、血流受损、神经元破坏。另一方面，高血糖及氧化应激反应引起AGE、丝裂原活化蛋白激酶等指标升高，导致炎症因子表达增加，炎症因子及氧化应激指标的高表达导致氧自由基作用时间更长，从而影响疾病的发生和发展[11]。
3 炎症反应
副董事长 英文2型糖尿病及其周围神经病变可能是一种慢性、低度炎症性疾病，其发生和发展与许多炎症因子有关。高血糖状态伴随胰岛素信号传导障碍和胰岛素抵抗以及脂质代谢异常情况下，出现系统性炎症反应、线粒体与内质网的氧化应激及细胞损伤，并可产生神经元氧化应激并激活下游各种激酶，例如：丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kina，MAPK）、蛋白激酶C（protein kina C，
PKC）和NF-кB等氧化还原敏感的转录因子，这些因子在触发细胞因子和趋化因子产生的级联中起关键作用，包括促炎性细胞因子（proinflammatory cytokine）IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-a等，这些不仅可以增强现有的炎症和免疫反应，还可以促进各种下游细胞氧化应激的激活，引起神经传导速度减慢、神经的血供不足、轴突末梢变性，从而引发细胞的死亡[12-13]。同时，慢性炎症也可减少一氧化氮（NO）的产生，并增加血管紧张素Ⅱ、游离脂肪酸和晚期糖基化终末产物的产生[14-15]，进一步促进神经病变的发生和发展，以上研究证实了对DPN 的发病机制而言，慢性炎症反应至关重要。daf
4 多元醇通路
多元醇途径受醛糖还原酶的调节，神经组织Schwann细胞中含量最高，正常的机体中，葡萄糖被细胞摄取后还原成山梨醇，后者经氧化反应后形成果糖，高血糖状态下上述途径激活，代谢产物如山梨醇、果糖等蓄积于神经组织中，果糖促进的糖化，增加了糖化终产物的蓄积，山梨醇代谢缓慢、亲水性强，使细胞内渗透压过高，细胞水肿、变性坏死[16]。其次，细胞内山梨醇等亲水性物质的蓄积会使亲脂性物质肌醇、氨基乙磺酸、腺苷减少，能量生成底物减少，A TP产量减少，细胞代谢减弱，Na+-K+-A TP酶和蛋白激酶C（protein kina C，PKC）活性降低[17]，细胞的功能因此而受损，
从而损害神经细胞代谢、氧化还原状态紊乱，轴突运输与神经结构受损，最终导致细胞的凋亡。多元
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醇通路醛糖还原酶的作用也会影响细胞内NADPH 的储备量，使谷胱甘肽合成过少，导致氧化应激，使抗氧化能力下降[18]，并激活NF-кB的表达，减少Schwann细胞神经生长因子产生，致使神经传导速度减慢、神经组织修复发生障碍。因此认为多元醇通路醛糖还原酶活性增高是造成糖尿病周围神经病变不可缺少的重要因素之一。
5 RNA调节作用
随着基因组学的不断发展，很多非编码RNA 和RNA的修饰与DPN的关系被发现。研究发现微小RNA（miRNA）是参与神经病变的潜在生物标志物[19]，具有调节细胞增殖、分化及凋亡等作用。研究[20]发现，miR-25具有促进神经细胞增殖的作用，高表达miR-25对抗线粒体凋亡，进而抑制氧化应激损伤。另外，mmu-miR-341的上调和mmu-let-7i的下调与神经变性特异性最高，使神经元内的炎症加重、细胞加速凋亡、树突减少。而MicroRNA-146a（miR-146a）可延缓DPN的发展，并恢复神经传导，减轻炎症反应。MiRNA-106可以通过调控12/15-脂氧合酶介导神经元内氧化/硝化应激的进程，而影响DNP的病程发展。这些新的核苷酸链的发现不仅仅有助于我们更加清晰地认识DPN的发生机制，也为其治疗提供了指标和靶点。
6 其他因素
DPN是一个十分复杂的周围神经变性疾病，其发病机制复杂多变，除上述几种主要机制外仍有很多因
四级高频词汇
素均不同程度地参与了病变发生发展的进程。比如，糖尿病、维生素D缺乏等状态下雪旺细胞分泌神经生长因子、神经肽减少缺乏，不足以维持神经组织的功能，导致神经传导速度下降，轴突再生缺损，神经病变。血脂异常时，过量的游离脂肪酸可以直接进入细胞内，通过氧化或糖化来修饰后与细胞外膜受体结合，触发激活NADPH氧化酶和随后的氧化应激信号级联反应，同时细胞内的胆固醇可被氧化成氧化型胆固醇，引起线粒体损伤，产生大量活性氧，造成ATP的合成和利用功能异常，导致细胞代谢功能异常。胰岛素通过细胞膜进入细胞内激活磷脂酞肌醇3-激酶/蛋白激酶（PI3K/ Akt）信号传导途径，对神经元进行调控，1型糖尿病胰岛素的绝对缺乏和2型糖尿病的胰岛素抵抗使PI3K/Akt途径作用减弱，导致神经信号的丢失，抑制了神经元的生长和存活，对神经的营养作用减弱。
7 总结
糖尿病最可怕的是其各种慢性并发症给人类健康带来的严重威胁，然而糖尿病患者血糖达标率很低，故DPN患病率居高不下，DPN在糖尿病神经病变中约达75%，已确诊的2型糖尿病患者中，至少10%～15%的患者发生了DPN，确诊10年以上的糖尿病患者，DPN发病率达50%，其中20%～30%的DPN患者有神经性疼痛。多因素的协同作用导致了DPN，所以明确其发病机制，指导临床做到早发现、早诊断、早干预可以防治、延缓DPN的发生发展，改善DPN结局，对改善患者及家庭的生活质量具有重要意义。
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