［２４］ＳＥＶＥＲＥＮ，ＤＩＥＵＤＯＮＮＥＦＸ，ＭＡＲＩＥＰＪ．Ｅ３ｕｂｉｑｕｉｔｉｎｌｉｇａｓｅ－
爱屋及乌英文ｍｅｄｉａｔｅｄｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｂｏｎｅｆｏｒｍａｔｉｏｎａｎｄｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｓ，２０１３，４：ｅ４６３．
［２５］ＺＨＡＮＧＨ，ＸＩＮＧＬ．Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎｅ３ｌｉｇａｓｅｉｔｃｈｎｅｇａｔｉｖｅｌｙｒｅｇｕｌａｔｅｓ
ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｆｒｏｍｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＳｔｅｍＣｅｌｌｓ，２０１３，３１（８）：１５７４－１５８３．［２６］ＷＥＩＷ，ＬＩＭ，ＷＡＮＧＪ，ｅｔａｌ．ＴｈｅＥ３ｕｂｉｑｕｉｔｉｎｌｉｇａｓｅＩＴＣＨ
ｎｅｇａｔｉｖｅｌｙｒｅｇｕｌａｔｅｓｃａｎｏｎｉｃａｌＷｎｔｓｉｇｎａｌｉｎｇｂｙｔａｒｇｅｔｉｎｇｄｉｓｈｅｖ－ｅｌｌｅｄｐｒｏｔｅｉｎ［Ｊ］．ＭｏｌＣｅｌｌＢｉｏｌ，２０１２，３２（１９）：３９０３－３９１２．［２７］ＺＨＡＯＬ，ＨＵＡＮＧＪ，ＺＨＡＮＧＨ，ｅｔａｌ．Ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒｉｎ－
ｈｉｂｉｔｓｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｉｎｔｏｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｓｖｉａｔｈｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎＥ３ｌｉｇａｓｅＷｗｐ１［Ｊ］．ＳｔｅｍＣｅｌｌｓ，２０１１，２９（１０）：１６０１－
１６１０．
［２８］ＪＯＮＥＳＤＣ，ＷＥＩＮＭＮ，ＯＵＫＫＡＭ，ｅｔａｌ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆａｄｕｌｔ
ｂｏｎｅｍａｓｓｂｙｔｈｅｚｉｎｃｆｉｎｇｅｒａｄａｐｔｅｒｐｒｏｔｅｉｎＳｃｈｎｕｒｒｉ－３［Ｊ］．Ｓｃｉ－
ｅｎｃｅ，２００６，３１２（５７７７）：１２２３－１２２７．
［２９］ＷＥＩＮＭＮ，ＪＯＮＥＳＤＣ，ＳＨＩＭＪＨ，ｅｔａｌ．Ｃｏｎｔｒｏｌｏｆｂｏｎｅｒｅ－
ｓｏｒｐｔｉｏｎｉｎｍｉｃｅｂｙＳｃｈｎｕｒｒｉ－３［Ｊ］．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，
２０１２，１０９（２１）：８１７３－８１７８．
［３０］ＳＨＵＬ，ＺＨＡＮＧＨ，ＢＯＹＣＥＢＦ，ｅｔａｌ．ＵｂｉｑｕｉｔｉｎＥ３ｌｉｇａｓｅ
Ｗｗｐ１ｎｅｇａｔｉｖｅｌｙｒｅｇｕｌａｔｅｓｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｆｕｎｃｔｉｏｎｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｏｓｔｅｏ－
ｂｌａｓｔｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎａｎｄｍｉｇｒａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＢｏｎｅＭｉｎｅｒＲｅｓ，２０１３，２８（９）：１９２５－１９３５．
［３１］ＧＡＯＳ，ＡＬＡＲＣＯＮＣ，ＳＡＰＫＯＴＡＧ，ｅｔａｌ．Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎｌｉｇａｓｅ
Ｎｅｄｄ４ＬｔａｒｇｅｔｓａｃｔｉｖａｔｅｄＳｍａｄ２／３ｔｏｌｉｍｉｔＴＧＦ－ｂｅｔａｓｉｇｎａｌｉｎｇ［Ｊ］．ＭｏｌＣｅｌｌ，２００９，３６（３）：４５７－４６８．
［３２］ＱＩＡＮＧＹＷ，ＨＵＢ，ＣＨＥＮＹ，ｅｔａｌ．Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂｉｎｄｕｃｅｓｏｓｔｅｏ－
ｂｌａｓｔｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｖｉａＷｎｔ－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｂｅｔａ－ｃａｔｅｎｉｎ／ＴＣＦｓｉｇｎａｌｉｎｇ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，１１３
（１８）：４３１９－４３３０．
［３３］ＫＨＥＤＧＩＫＡＲＶ，ＫＵＳＨＷＡＨＡＰ，ＧＡＵＴＡＭＪ，ｅｔａｌ．Ｗｉｔｈａｆｅｒｉｎ
Ａ：ａｐｒｏｔｅａｓｏｍａｌｉｎｈｉｂｉｔｏｒｐｒｏｍｏｔｅｓｈｅａｌｉｎｇａｆｔｅｒｉｎｊｕｒｙａｎｄｅｘｅｒｔｓａｎａｂｏｌｉｃｅｆｆｅｃｔｏｎｏｓｔｅｏｐｏｒｏｔｉｃｂｏｎｅ［Ｊ］．ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｓ，２０１３，４：
ｅ７７８．
（收稿日期：２０１４－０５－２８ 编辑：陈嘉伟）
fornasari
*江西省科技支撑计划项目（编号：００１６８７２１１２１２０４０５７） △通信作者
突触改变与阿尔茨海默病关系的研究进展
*
古训瑚，刘志强，徐丽君
△
南昌大学第二附属医院神经内科（南昌３３０００６）
阿尔茨海默病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｄｉｓｅａｓｅ，ＡＤ）是发生于老年和老年前期、以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变。主要表现为记忆障碍、失语、失用、失认等改变
［１］
。ＡＤ是老年期最常见的痴呆类型，为老年期痴
呆的５０％～７０％。ＡＤ典型病理改变是脑神经炎性斑（ｎｅｕ－ｒｉｔｉｃｐｌａｑｕｅｓ）和神经元纤维缠结（ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙｔａｎｇｌｅｓ）
［２］
。
虽经过大量研究，ＡＤ发病机制尚未完全明确，有效的治疗手段尚缺乏，但β－淀粉样蛋白的ＡＤ病理生理机制假说仍占有重要地位
［３］
。但有研究发现可溶性的β－淀粉样蛋白低
聚物致ＡＤ认知功能损害起着重要作用，而其主要损害目标是脑突触和突触相关信号通路，损害其突触可塑性和学习记忆。越来越多的证据表明脑突触功能障碍于ＡＤ疾病进展机制中占有重要地位，且突触密度下降与疾病认知功能障碍减退程度明显相关
［４］
。本文就脑突触与ＡＤ可溶性的β－
淀粉样蛋白低聚物之间关系的研究进展作一综述。
１ ＡＤ与脑突触改变
早期研究发现ＡＤ痴呆前阶段情景和工作记忆减退与β－淀粉样蛋白损害突触联系有关
［５］
。４０年前首次发现ＡＤ患
者脑组织突触异常，经过大量研究发现陆续证实ＡＤ的关键特征是突触数量减少及其可塑性的改变，也证实突触减少与ＡＤ严重程度明显相关，突触减少部位以与认知功能相关的区域更明显，如海马等。高含量β－淀粉样蛋白的Ｔｇ２５７６小鼠早期即观察到突触功能异常。突触是脑信息转运、储存的关键部位，由神经细胞轴突或树突突触前膜、突触间隙和
突触后膜组成，胶质细胞也可参与形成突触。突触的功能需要线粒体参与能量的转化，同时调节细胞信号通路、钙稳态
［６］
。突触的线粒体比非突触线粒体对钙超载损害更敏感。
转基因ＡＤ小鼠突触线粒体的β－淀粉样蛋白沉积更明显，导致线粒体膜通透性改变、呼吸链功能减弱及细胞色素氧化酶活性下降。ＡＤ患者细胞色素氧化酶活性下降，即氧化应激增强，且氧化应激更易损害突触线粒体
［７］
。然而，有研究
发现，转基因ＡＤ小鼠与年龄相当的正常对照组突触线粒体生物能量学特性比较相当。突触前蛋白功能异常是众多神经变性疾病（包含ＡＤ）的重要发病机制，β－淀粉样蛋白于突触前膜可能发挥重要生理功能，即参与神经递质释放
［８］
。
然而，低浓度β－淀粉样蛋白损害突触前膜长时程增强。年龄相关的突触形态和生化改变加速突触前膜β－淀粉样蛋白的损害效应，推测β－淀粉样蛋白低聚物可损害突触前膜功能。据上述研究，年长鼠突触终端对β－淀粉样蛋白毒性更敏感，证实与年龄相关的线粒体功能减弱、抗氧化应激减弱及增强氧化应激。同时，暴露于β－淀粉样蛋白不同年龄阶段的小鼠海马超微结构提示突触前膜线粒体体积增大和突触囊泡的明显减少
［９］
。β－淀粉样蛋白也通过抑制突触
前膜钙离子通道而抑制自发性突触活动，同时激活突触前膜乙酰胆碱受体。最新研究发现，β－淀粉样蛋白可直接调控Ｐ／Ｑ及Ｎ型钙通道从而抑制突触前膜钙内流，最终逆转β－淀粉样蛋白导致的突
nior是什么意思触传递损害
［１０］
。同时，β－淀粉样蛋白
增强啮齿类的动物海马钾离子诱导的谷氨酸盐释放。β－淀粉样蛋白低聚物毒性作用也影响突触囊泡转运
［１１］
，囊泡池
包含有再循环和静息池，再循环池包括释放和储存池，再循环池的体积和再生动力学是突触功能的重要影响因素。而
β－淀粉样蛋白对活性依赖的突触囊泡释放起关键作用，从而部分代偿早期ＡＤ突触减少所致的病理状态。由β－淀粉样蛋白所致的痴呆小鼠经过治疗后，小鼠海马迅速减少囊泡再循环池、增加静息池、减弱囊泡内吞和再生功能，同时增加释放池释放率，但减慢再生速度而最终导致突触传递减弱。β－淀粉样蛋白被其抗体结合后，上述效应均被阻断，且其蛋白酶可阻断囊泡池体积减小，过度表达
mountain
磷脂酰肌醇－４－磷酸－５－激酶可增强囊泡内吞作用，也说明β－淀粉样蛋白低聚物所致突触功能障碍包含这两条通路。另外，β－淀粉样蛋白减少胞外分泌的量及剩余的突触囊泡内吞速度减慢，均损害突触前功能。应用电子显微镜可观察到β－淀粉样蛋白可致神经元突触囊泡减少，特别是邻近突触前活性区域的突触囊泡，同时也减少突触前蛋白［１２］。因此，ＡＤ患者、β－淀粉样蛋白致ＡＤ鼠模型脑内突触前蛋白如ＳＮＡＰ－２５、突触小泡蛋白和突触结合蛋白等均减少。最近研究发现β－淀粉样蛋白与海马突触前蛋白突触小泡蛋白之间的相互作用具有时间依赖性。而且，β－淀粉样蛋白损害还可增加功能囊泡数量及其胞外分泌量的突触小泡蛋白与其他囊泡相关蛋白形成的复合体，电生理证实β－淀粉样蛋白影响海马脑片的神经递质基础传递［１３］。β－淀粉样蛋白还通过改变动力蛋白－１来影响突触囊泡回收和循环过程。突触间隙谷氨酸递质的清除可通过位于突触前膜和胶质细胞的谷氨酸转运体，若影响谷氨酸递质的清除，可造成兴奋性递质的兴奋性毒性。β－淀粉样蛋白可损害星形胶质细胞与神经元之间信息交流的胶质细胞钙通道和胶质细胞源性神经递质的释放。散发性ＡＤ也可由谷氨酸递质的清除失衡导致。因此，β－淀粉样蛋白可降低胶质细胞谷氨酸递质再摄取能力，促进谷氨酸受体的激活［１４］。最近证实β－淀粉样蛋白可减少野生型小鼠胶质细胞ＧＬＡＳＴ和ＧＬＴ－１的表达。β－淀粉样蛋白影响谷氨酸转运和再摄取，也在脑室注射β－淀粉样蛋白所致ＡＤ模型鼠体内证实［１５］。β－淀粉样蛋白沉积神经元时，星形胶质细胞和小胶质细胞会发生过度膨胀，以隔离β－淀粉样蛋白纤维与神经元接触，此时胶质细胞发挥重要保护作用。虽存在争论，但也存在证据证实星形胶质细胞可通过不同的内吞作用来清除β－淀粉样蛋白的集聚［１６］。
２ ＡＤ脑突触改变可能机制
突触重要组成部分树突棘，其稳定性主要由肌动蛋白细胞骨架决定。而β－淀粉样蛋白与树突棘之间的作用致使突触减少的具体机制尚未完全明确。推测β－淀粉样蛋白可能直接与树突棘表面受体结合，致使与记忆形成相关的通路受损，可能的相关表面受体有低亲和力神经生长因子受体及其下游受体［１７］，但仍存在争议，有学者发现神经生长因子受体促进神经元生存及分化，也有学者发现神经生长因子受体针对β－淀粉样蛋白低聚物的神经元损伤具有保护作用［１８］，因此，神经生长因子受体可能具有多重身份。其他研究发现β－淀粉样蛋白还可与ＮＭＤＡ受体结合导致钙失稳态、氧化应激，最终导致树突棘损伤和突触减少［１９］。神经元表面卷曲受体也参与β－淀粉样蛋白的损伤过程，β－淀粉样蛋白抑制Ｗｎｔ信号分子从而增加糖原合成酶激酶－３β浓度，最终增加ｔａｕ磷酸化和神经元纤维缠结。β－淀粉样蛋白低聚物还作用于细胞表面钙离子通道，致使细胞钙失稳态致突触损伤［２０］，总之，β－淀粉样蛋白如何与神经元解除并导致下游分子通路，尚无没明确定论，但是这些通路中有两条共同最后通路交叉点，最终目标是导致树突棘肌动蛋白细胞骨架，导致细胞骨架肌动蛋白重塑，突触功能异常和数量减少［２１］。
２．１ Ｒｈｏ－ＧＴＰａｓｅｓ通路 Ｒｈｏ－ＧＴＰａｓｅｓ是Ｒａｓ超家族ＧＴＰ酶中的一种，是细胞骨架肌动蛋白的重要调控者。Ｒｈｏ－ＧＴ－Ｐａｓｅｓ成员中ＲｈｏＡ及Ｒａｃ是树突棘形成及其形态扮演重要角色［２２］。持续活化的ＲｈｏＡ减少树突棘密度和长度，阻断其活性增
gets加棘密度和长度。而持续活化的Ｒａｃ有利的一面是促进许多棘的形成，但其占优势的不利的一面是明显减少树突棘的密度，与β－淀粉样蛋白建立的ＡＤ模型鼠海马脑片一致［２３］。Ｒｎｄ１也是Ｒｈｏ家族ＧＴＰａｓｅｓ的一种，可抑制ＲｈｏＡ功能，其主要存在于原始海马突触发生的棘局部，发现其促进原代海马培养树突棘生长。反而抑制其表达可增加树突一些无意义生长的突起，同时伴随减少树突棘数量和密度。ＡＤ相关的树突棘的减少与ＲｈｏＡ及Ｒａｃ的作用密切减少，也有证据表明ＲｈｏＡ的激活需要Ｒａｃ１的去激活，Ｒａｃ１需要结合丝氨酸苏氨酸激酶、ｐ２１激活酶（ｐ２１－ａｃｔｉｖａｔｅｄｋｉｎａｓｅ）才发挥其活性。ＡＤ患者ｐ２１激活酶激活存在缺陷，为β－淀粉样蛋白低聚物所致，但具体机制尚有待研究。最近研究发现，β－淀粉样蛋白治疗可增加ＲｈｏＡ－ＧＴＰ结合活性水平，然而降低Ｒａｃ１－ＧＴＰ结合活性水平，持续活化的Ｒａｃ１可阻断β－淀粉样蛋白减少树突棘密度和突触减少［２４］。许多研究发现Ｒａｃ１的活性由酰肌醇三磷酸激酶（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉ－ｎｏｓｉｔｏｌ３－ｋｉｎａｓｅ，ＰＩ３Ｋ）激活。
２．２ ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ通路 哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白（ｍａｍｍａｌｉａｎｔａｒｇｅｔｏｆｒａｐａｍｙｃｉｎ，ｍＴＯＲ）是丝氨酸苏氨酸激酶，对调节突触可塑性和学习记忆形成起重要作用。该通路上游分子ＰＩ３Ｋ、丝氨酸苏氨酸蛋白激酶（Ａｋｔ）通过ｍＴＯＲ调控生物合成、翻译来调节突触可塑性及树突棘发生的作用，慢性抑制该通路功能足以造成树突长度缩短和树突突触复合体数量减少，以及减少树突棘密度，但其具体机制尚未阐明，推测可能与该通路作用与
细胞支架肌动蛋白有关。ＡＤ患者尸体研究发现磷酸化蛋白激酶Ａｋｔ活性明显增高，与神经元病理改变表现一致。而且ＡＤ颞叶神经元磷酸化蛋白激酶Ａｋｔ活性与对照组比较明显提高，伴随着Ａｋｔ下游分子ｍＴＯＲ、ｔａｕ等下游分子。ｍＴＯＲ是结构和功能研究的比较明确的蛋白质复合体，包括哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白复合体１（ｍａｍｍａｌｉａｎｔａｒｇｅｔｏｆｒａｐａｍｙｃｉｎｃｏｍｐｌｅｘ１，ｍＴＯＲＣ１）和哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白复合体２（ｍａｍｍａｌｉａｎｔａｒｇｅｔｏｆｒａｐａｍ－ｙｃｉｎｃｏｍｐｌｅｘ２，ｍＴＯＲＣ２）。近来研究发现，ｍＴＯＲＣ２与细胞支架肌动蛋白重组有关，尤其与Ｆ－肌动蛋白装配有关［２５］。学者研究发现，ｍＴＯＲ诱导的细胞支架肌动蛋白重组明确与ｍＴＯＲＣ２有关，与ｍＴＯＲＣ１无关。同时，ｍＴＯＲＣ２诱导地细胞支架肌动蛋白重组是由调控Ｒｈｏ－ＧＴＰａｓｅｓ信号分子实现的，特别是ＲｈｏＡ和Ｒａｃ１，相关研究也证实ｍＴＯＲＣ２可直接
调控Ｒａｃ１活性，ｍＴＯＲＣ２基因敲除试验发现Ｒａｃ１活性明显下降，更进一步证实Ｒａｃ１是由ｍＴＯＲＣ２通路调控下游分子。３ 结论和展望
七夕节英文ＡＤ患者和模型动物均证实突触减少、树突棘密度下降及其形态改变，这些病理改变经过积极有效治疗或移除β－淀粉样蛋白可部分或全部逆转，以上两条通路的研究或许有助治疗。但真正的难题是β－淀粉样蛋白低聚物如何启动连锁反应尚未阐明，未发现β－淀粉样蛋白与神经元表面作用的关键受体，且其直接作用的关键下游通路无法研究，而且很有趣的是低浓度β－淀粉样蛋白低聚物有助于神
经元生存，而高浓度β－淀粉样蛋白低聚物作用且反之。这些难题有待科学研究进一步探索，以期阐明ＡＤ真正的病理机制，促进ＡＤ药物等治疗的研发。虽然使人类大脑逃离免除老年斑和神经元缠结的困扰比人类逃离地球引力更难，但不懈的探索，终究会逐步阐明ＡＤ病理生理机制。虽然目前诸多问题尚未解决，但可喜的是研究发现通过干预逆转ＡＤ患者和模型突触和树突棘的减少可逆转电生理改变、行为改变和认知下降，延缓ＡＤ患者的持续进展，提高生活质量。ＡＤ暂无有效的治疗方法，故预防显得极其重要，持续的精神刺激活动、社会交往，同时避免可识别的危险因素，如肥胖、高血压、糖尿病、缺乏运动及不合理饮食等能起到一定的作用。参考文献
［１］ 罗姝旖，杨帆，王宝萍，等．阿尔茨海默病和轻度认知功能障碍患者认知损害的特点［Ｊ］．广东医学，２０１４，３５（８）：１１８２－
１１８４．
［２］ ＳＴＲＡＳＳＮＩＧＭ，ＧＡＮＧＵＬＩＭ．Ａｂｏｕｔａｐｅｃｕｌｉａｒｄｉｓｅａｓｅｏｆｔｈｅｃｅｒｅｂｒａｌｃｏｒｔｅｘ：Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓｏｒｉｇｉｎａｌｃａｓｅｒｅｖｉｓｉｔｅｄ［Ｊ］．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ
（Ｅｄｇｍｏｎｔ），２００５，２（９）：３０－３３．
［３］ ＣＨＩＮＴＨＡＰＡＬＬＩＫ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓｄｉｓｅａｓｅ：ｓｔｉｌｌａｐｅｒｐｌｅｘｉｎｇｐｒｏｂ－ｌｅｍ［Ｊ］．ＢＭＪ，２０１４，３４９：ｇ４４３３．
［４］ ＭＯＴＡＳＩ，ＦＥＲＲＥＩＲＡＩＬ，ＲＥＧＯＡＣ．ＤｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｓｙｎａｐｓｅｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓｄｉｓｅａｓｅ–ＡｆｏｃｕｓｏｎＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏ－ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１４，７６ＰｔＡ：１６－２６．
［５］ ＳＥＬＫＯＥＤＪ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓｄｉｓｅａｓｅｉｓａｓｙｎａｐｔｉｃｆａｉｌｕｒｅ［Ｊ］．Ｓｃｉ－ｅｎｃｅ，２００２，２９８（５５９４）：７８９－７９１．
［６］ ＯＶＥＲＫＣＲ，ＭＡＳＬＩＡＨＥ．ＰａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｓｙｎａｐｔｉｃｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓｄｉｓｅａｓｅａｎｄＬｅｗｙｂｏｄｙｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｅｍＰｈａｒ－ｍａｃｏｌ，２０１４，８８（４）：５０８－５１６．
［７］ ＡＮＳＡＲＩＭＡ，ＳＣＨＥＦＦＳＷ．ＯｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓｉｎｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒｄｉｓｅａｓｅｉｎｔｈｅｆｒｏｎｔａｌｃｏｒｔｅｘ［Ｊ］．ＪＮｅｕｒｏｐａｔｈｏｌＥｘｐ
Ｎｅｕｒｏｌ，２０１０，６９（２）：１５５－１６７．
［８］ ＰＵＺＺＯＤ，ＰＲＩＶＩＴＥＲＡＬ，ＦＡ′Ｍ，ｅｔａｌ．Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓａｍｙｌｏｉｄ－βｉｓｎｅｃｅｓｓａｒｙｆｏｒｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌｓｙｎａｐｔｉｃｐｌａｓｔｉｃｉｔｙａｎｄｍｅｍｏｒｙ［Ｊ］．ＡｎｎＮｅｕｒｏｌ，２０１１，６９（５）：８１９－８３０．
［９］ ＱＵＩＲＯＺＢＡＥＺＲ，ＦＬＯＲＥＳＤＯＭíＮＧＵＥＺＤ，ＡＲＩＡＳＣ．Ｓｙｎａｐ－ｔｉｃａｇｉｎｇｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ，ｒｅｄｕｃｅｄａｎ－ｔｉｏｘｉｄａｎｔｃｏｎｔｅｎｔｓａｎｄｉｎｃｒｅａｓｅｄｖｕｌｎｅｒａｂｉｌｉｔｙｔｏａｍｙｌｏｉｄ－βｔｏｘｉｃｉ－ｔｙ［Ｊ］．ＣｕｒｒＡｌｚｈｅｉｍｅｒＲｅｓ，２０１３，１０（３）：３２４－３３１．
［１０］ＳＡＫＯＮＯＭ，ＺＡＫＯＴ．Ａｍｙｌｏｉｄｏｌｉｇｏｍｅｒｓ：ｆｏｒｍａｔｉｏｎａｎｄｔｏｘｉｃｉｔｙ
ｏｆＡｂｅｔａｏｌｉｇｏｍｅｒｓ［Ｊ］．ＦＥＢＳＪ，２０１０，２７７（６）：１３４８－１３５８．［１１］ＰＡＲＫＪ，ＪＡＮＧＭ，ＣＨＡＮＧＳ．Ｄｅｌｅｔｅｒｉｏｕｓｅｆｆｅｃｔｓｏｆｓｏｌｕｂｌｅａｍｙ－ｌｏｉｄ－βｏｌｉｇｏｍｅｒｓｏｎｍｕｌｔｉｐｌｅｓｔｅｐｓｏｆｓｙｎａｐｔｉｃｖｅｓｉｃｌｅｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ
［Ｊ］．ＮｅｕｒｏｂｉｏｌＤｉｓ，２０１３，５５：１２９－１３９．
［１２］ＰＡＲＯＤＩＪ，ＳＥＰúＬＶＥＤＡＦＪ，ＲＯＡＪ，ｅｔａｌ．Ｂｅｔａ－ａｍｙｌｏｉｄｃａｕ－ｓｅｓｄｅｐｌｅｔｉｏｎｏｆｓｙｎａｐｔｉｃｖｅｓｉｃｌｅｓｌｅａｄｉｎｇｔｏｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎｆａｉ－ｌｕｒｅ［Ｊ］．ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ，２０１０，２８５（４）：２５０６－２５１４．
［１３］ＲＵＳＳＥＬＬＣＬ，ＳＥＭＥＲＤＪＩＥＶＡＳ，ＥＭＰＳＯＮＲＭ，ｅｔａｌ．Ａｍｙ－ｌｏｉｄ－βａｃｔｓａｓａｒｅｇｕｌａｔｏｒｏｆｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒｒｅｌｅａｓｅｄｉｓｒｕｐｔｉｎｇ
ｔｈｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｓｙｎａｐｔｏｐｈｙｓｉｎａｎｄＶＡＭＰ２［Ｊ］．ＰＬｏＳ
Ｏｎｅ，２０１２，７（８）：ｅ４３２０１．
［１４］ＳＯＲＲＥＮＴＩＮＯＰ，ＩＵＬＩＡＮＯＡ，ＰＯＬＶＥＲＩＮＯＡ，ｅｔａｌ．ＴｈｅｄａｒｋｓｉｄｅｓｏｆａｍｙｌｏｉｄｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓｄｉｓｅａｓｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．ＦＥＢＳ
Ｌｅｔｔ，２０１４，５８８（５）：６４１－６５２．
［１５］ＭＡＴＯＳＭ，ＡＵＧＵＳＴＯＥ，ＭＡＣＨＡＤＯＮＪ，ｅｔａｌ．ＡｓｔｒｏｃｙｔｉｃａｄｅｎｏｓｉｎｅＡ２Ａｒｅｃｅｐｔｏｒｓｃｏｎｔｒｏｌｔｈｅａｍｙｌｏｉｄ－βｐｅｐｔｉｄｅ－ｉｎｄｕｃｅｄ
ｄｅｃｒｅａｓｅｏｆｇｌｕｔａｍａｔｅｕｐｔａｋｅ［Ｊ］．ＪＡｌｚｈｅｉｍｅｒｓＤｉｓ，２０１２，３１
（３）：５５５－５６７．
［１６］ＭＯＨＡＭＥＤＡ，ＰＯＳＳＥＤＥＣＨＡＶＥＳＥ．Ａβｉｎｔｅｒｎａｌｉｚａｔｉｏｎｂｙｎｅｕｒｏｎｓａｎｄｇｌｉａ［Ｊ］．ＩｎｔＪＡｌｚｈｅｉｍｅｒｓＤｉｓ，２０１１，２０１１：１２７９８４．［１７］ＣＯＵＬＳＯＮＥＪ．Ｄｏｅｓｔｈｅｐ７５ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒｍｅｄｉａｔｅＡｂｅｔａ－ｉｎｄｕｃｅｄｔｏｘｉｃｉｔｙｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓｄｉｓｅａｓｅ？［Ｊ］．ＪＮｅｕｒｏｃｈｅｍ，
２００６，９８（３）：６５４－６６０．
［１８］ＣＯＳＴＡＮＴＩＮＩＣ，ＤＥＬＬＡＢＩＡＮＣＡＶ，ＦＯＲＭＡＧＧＩＯＥ，ｅｔａｌ
．Ｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｐ７５ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒｐｒｏｔｅｃｔｓａｇａｉｎｓｔｔｈｅ
ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙｏｆｓｏｌｕｂｌｅｏｌｉｇｏｍｅｒｓｏｆｂｅｔａ－ａｍｙｌｏｉｄ［Ｊ］．ＥｘｐＣｅｌｌ
Ｒｅｓ，２００５，３１１（１）：１２６－１３４．
［１９］ＳＨＩＮＯＨＡＲＡＭ，ＦＵＪＩＯＫＡＳ，ＭＵＲＲＡＹＭＥ，ｅｔａｌ．ＲｅｇｉｏｎａｌｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆｓｙｎａｐｔｉｃｍａｒｋｅｒｓａｎｄＡＰＰｃｏｒｒｅｌａｔｅｗｉｔｈｄｉｓｔｉｎｃｔ
ｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓｉｎｓｐｏｒａｄｉｃａｎｄｆａｍｉｌｉａｌＡｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓ
ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｂｒａｉｎ，２０１４，１３７（Ｐｔ５）：１５３３－１５４９．
［２０］ＯＣＴＡＶＥＪＮ，ＰＩＥＲＲＯＴＮ，ＦＥＲＡＯＳＡＮＴＯＳＳ，ｅｔａｌ．Ｆｒｏｍｓｙｎａｐｔｉｃｓｐｉｎｅｓｔｏｎｕｃｌｅａｒｓｉｇｎａｌｉｎｇ：ｎｕｃｌｅａｒａｎｄｓｙｎａｐｔｉｃａｃｔｉｏｎｓ
ｏｆｔｈｅａｍｙｌｏｉｄｐｒｅｃｕｒｓｏｒｐｒｏｔｅｉｎ［Ｊ］．ＪＮｅｕｒｏｃｈｅｍ，２０１３，１２６
（２）：１８３－１９０．
［２１］ＫＯＬＥＳＫＥＡＪ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｄｅｎｄｒｉｔｅｓｔａｂｉｌｉｔｙ［Ｊ］．ＮａｔＲｅｖＮｅｕｒｏｓｃｉ，２０１３，１４（８）：５３６－５５０．
［２２］ＮＥＷＥＹＳＥ，ＶＥＬＡＭＯＯＲＶ，ＧＯＶＥＫＥＥ，ｅｔａｌ．ＲｈｏＧＴＰａ－ｓｅｓ，ｄｅｎｄｒｉｔｉｃｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ａｎｄｍｅｎｔａｌｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＮｅｕｒｏｂｉｏｌ，
参加英文２００５，６４（１）：５８－７４．
［２３］ＴＡＳＨＩＲＯＡ，ＭＩＮＤＥＮＡ，ＹＵＳＴＥＲ．ＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｄｅｎｄｒｉｔｉｃｓｐｉｎｅｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙｂｙｔｈｅｒｈｏｆａｍｉｌｙｏｆｓｍａｌｌＧＴＰａｓｅｓ：ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｉｃｒｏｌｅｓｏｆ
ＲａｃａｎｄＲｈｏ［Ｊ］．ＣｅｒｅｂＣｏｒｔｅｘ，２０００，１０（１０）：９２７－９３８
．
［２４］ＰＥＴＲＡＴＯＳＳ，ＬＩＱＸ，ＧＥＯＲＧＥＡＪ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｂｅｔａ－ａｍｙｌｏｉｄｐｒｏｔｅｉｎｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓｄｉｓｅａｓｅｉｎｃｒｅａｓｅｓｎｅｕｒｏｎａｌＣＲＭＰ－２ｐｈｏｓ－ｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｂｙａＲｈｏ－ＧＴＰｍｅｃｈａｎｉｓｍ［Ｊ］．Ｂｒａｉｎ，２００８，１３１
（Ｐｔ１）：９０－１０８．
［２５］ＪＡＣＩＮＴＯＥ，ＬＯＥＷＩＴＨＲ，ＳＣＨＭＩＤＴＡ，ｅｔａｌ．ＭａｍｍａｌｉａｎＴＯＲｃｏｍｐｌｅｘ２ｃｏｎｔｒｏｌｓｔｈｅａｃｔｉｎｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎａｎｄｉｓｒａｐａｍｙｃｉｎｉｎｓｅｎｓｉ－ｔｉｖｅ［Ｊ］．ＮａｔＣｅｌｌＢｉｏｌ，２００４，６（１１）：１１２２－１１２８．
时尚英文（收稿日期：２０１４－０８－０８ 编辑：罗劲娜）
突触改变与阿尔茨海默病关系的研究进展
作者：古训瑚， 刘志强， 徐丽君
作者单位：南昌大学第二附属医院神经内科 南昌 330006
刊名：
广东医学
英文刊名：Guangdong Medical Journal
年，卷(期)：2015(3)
1.罗姝旖，杨帆，王宝萍，徐书雯阿尔茨海默病和轻度认知功能障碍患者认知损害的特点[期刊论文]-广东医学2014(8)
2.STRASSNIG M;GANGULI M About a peculiar dia of the cerebral cortex:Alzheimer′s original ca revisited 2005(9)
3.CHINTHAPALLI K Alzheimer′s dia:still a perplexing prob-lem 2014
4.MOTA S I;FERREIRA I L;REGO A C Dysfunctional synap in Alzheimer′s dia - A focus on NMDA receptors 2014(Pt A)
5.SELKOE D J Alzheimer′s dia is a synaptic failure 2002(5594)
6.OVERK C R;MASLIAH E Pathogenesis of synaptic degeneration in Alzheimer′s dia and Lewy body dia 2014(4)
7.ANSARI M A;SCHEFF S W Oxidative stress in the progression of Alzheimer dia in the frontal cortex 2010(2)
8.PUZZO D;PRIVITERA L;FA′M Endogenous amyloid -βis necessary for hippocampal synaptic plasticity and memory 2011(5)
9.QUIROZ BAEZ R;FLORES DOMíNGUEZ D;ARIAS C Synap-tic aging is associated with mitochondrial dysfunction,reduced an-tioxidant contents and incread vulnerability to amyloid -βtoxici-ty
2013(3)
10.SAKONO M;ZAKO T Amyloid oligomers:formation and toxicity of Abeta oligomers 2010(6)
11.PARK J;JANG M;CHANG S Deleterious effects of soluble amy-loid -βoligomers on multiple steps of synaptic vesicle trafficking 2013
12.PARODI J;SEPúLVEDA F J;ROA J Beta -amyloid cau-s depletion of synaptic vesicles leading to neurotransmission fai -lure 2010(4)
13.RUSSELL C L;SEMERDJIEVA S;EMPSON R M Amy-loid -βacts as a regulator of neurotransmitter relea disrupting the interaction between synaptophysin and VAMP 2 2012(8)
14.SORRENTINO P;IULIANO A;POLVERINO A The dark sides of amyloid in Alzheimer′s dia pathogenesis 2014(5)
15.MATOS M;AUGUSTO E;MACHADO N J Astrocytic adenosine A2A receptors control the amyloid -βpeptide -induced decrea of glutamate uptake 2012(3)
16.MOHAMED A;POSSE DE CHAVES E Aβinternalization by neurons and glia 2011
17.COULSON E J Does the p75 neurotrophin receptor mediate Abeta -induced toxicity in Alzheimer′s dia 2006(3)
cheap是什么意思
pha是什么意思
18.COSTANTINI C;DELLA BIANCA V;FORMAGGIO E The expression of p75 neurotrophin receptor protects against the neurotoxicity of soluble oligomers of beta -amyloid 2005(1)
