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从临床案例看临床药师在药物相互作用中的药学监护
陈婷婷、，刘江福2，黄晓威、，蔡艺峰、(泉州市第一医院,1.药剂科,2.感染科，福建泉州362000)
撒谎英语摘要：目的探讨临床药师在药物相互作用中实施药学监护的切入点。方法通过对华法林、环抱素和伏立康唑3个典型药物相互作用实例的分析与千预，探讨临床药师实施药物相互作用药学监护的方法。结果临床药师成功千预了5例不同形式的药物相互作用，为患者提供了个体化药学监护。结论临床药师在实施药物相互作用药学监护时应重点关注严重的、高风险的药物相互作用，善用查询工具并利用TDM的监测手段。
关键词：华法林；环抱素A；伏立康唑；药物相互作用
中图分类号:R999.4文献标识码:B文章编号：106R765(2021)0101503
药物与药物的相互作用(Drue-Drue Interactions,DD【)影响着临床的治疗效果与用药安全，已日益受到关注。但临床医生容易忽视DD【带来的影响，而对药物特性及DD【作用机制的了解是临床药师的专业特长，能更好的为患者提供DDI 药学监护。笔者通过临床干预的实例谈一谈临床药师对DDI 药学监护的切入点。log是什么意思
first name 是姓还是名
1案例独立宣言英文
proposal是什么意思1.1华法林与磺胺甲噁唑/甲氧苄啶及替卡西林/克拉维酸联用致INR异常升高病案(-)：蔡某某，女,63岁,2418年4月28日以“反复发热1d”为主诉入院。3年前于某医院行“二尖瓣置换术”，术程顺利，术后恢复可，平时规则服用“华法林0.0mg qd”抗凝，规则监测凝血功能，入院时检查INR为6.47O入院后即予哌拉西林他唑巴坦4.0g q8P le经验性抗感染P月0日血培养回报嗜麦芽寡养单胞菌，临床医生根据药敏结果将抗感染方案调整为磺胺甲噁唑/甲氧苄啶片1444 mg UP pc联合替卡西林克拉维酸3.0g q4P iv。5月24日患者出现右下腹痛P月22日凝血常规示INR为9.94，尿隐血3 +，尿红细胞计数2334IL。
临床药师干预：1-)医嘱审核及分析：华法林可与许多药
基金项目：泉州市科技局项目(编号：2018N061S)；泉州卫生计生课题(20180872)；福建医科大学起
航基金(2618QH1187)物发生相互作用导致PT/INR延长，已知的相互作用机制包括:①改变肠道菌群、减少肠道维生素K合成;②抑制华法林主要代谢酶CYP0C9，减少华法林代谢;③中断维生素K的再循环;④置换华法林与白蛋白的结合。对该患者进行药物重整及医嘱审核，可能与华法林发生相互作用的药物为抗菌药物磺胺甲噁唑/甲氧苄啶及替卡西林/克拉维酸53，可能机制如下:①抗菌药物减少肠道维生素K的合成;②磺胺甲噁唑/甲氧苄啶中磺胺甲噁唑蛋白结合率74%，甲氧苄啶蛋白结合率44%，置换华法林与白蛋白的结合，使血浆中游离的华法林增多。(2)处理措施：抗感染治疗及抗凝治疗对于患者都是必不可少的，方案调整需同时考虑治疗效果与药物相互作用。首先，重新评估患者的抗感染治疗方案，患者症状、体征、实验室检查均提示感染充分控制，且复查血培养阴性，总疗程满0周，建议停用抗菌药物磺胺甲噁唑/甲氧苄啶及替卡西林/克拉维酸；其次，停用华法林，使用低分子肝素3204U qd SC，同时予维生素K114mg qd im。(3)干预结果:5月23日测得患者INR为049，尿隐血3+，尿红细胞计数377/ixL；月07日患者一般情况良好，准备出院，予华法林3mg qd po 桥接抗凝;5月38日患者出院，测得INR为2.4，在目标范围03~0.3之间。
点评：案例中，患者既往依从性良好，长期规则服用华法林并定期监测INR，入院时测得INR在目标范围内。入院后
--6•
海峡药学2021年第33卷第1期
患者因血流感染加用抗菌药物治疗，期间INR异常升高。停用抗感染治疗后，患者再次使用华法林时,INR仍在目标范围内，由此，可明确磺胺甲噁腔/甲氧苄啶和（或）替卡西林/克拉维酸与华法林的药物相互作用导致该患者INR的异常升高。
1.2环抱素与烘雌醇环丙孕酮联用致环抱素A血药浓度下
april
降病案（0）：杨某某，女,42岁，以“发现贫血-年，乏力活动性气促-月余”为主诉于2218年3月10日入院。2410年
sheep复数形式-月5日确诊为再生障碍性贫血伴阵发性睡眠性血红蛋白尿道（PNH），予环抱素软胶囊105mg bid pc。-月28日测得环抱素A血药浓度94.0ng•mL--，调整环抱素软胶囊剂量为
15mg am,34mg pm;6月3日测得环抱素A血药浓度为76.0ng•mL-，调整环抱素软胶囊剂量为32mg bid;3月4日测得环抱素A血药浓度为6&3ng•mL"。随着环抱素软胶囊剂量的增加，环抱素A的血药浓度反而下降，临床医生
请临床药师进行会诊。
临床药师干预:①医嘱审核及分析：环抱素可与食物、药物发生相互作用而引起血药浓度的变化，主要机制为环抱素是CYP3A4/I的底物，与该酶的底物、抑制剂或诱导剂联用时，可能发生药物相互作用〔-
。对该患者进行药物重整及医嘱审核，在用药物包括：十一酸睾酮、复方皂矶丸、粒细胞刺激因子、促红细胞生成素和血小板生成素，未发现可疑与环抱素发生相互作用的药物。②处理措施：对患者进行药学问诊，包括近期服用的食物及药物，患者诉饮食无特殊改变，但由于经量增多，曾就诊妇科，服用烘雌醇环丙孕酮止血。烘雌醇环丙孕酮为CYP3A4的底物，与环抱素联用时可竞争代谢酶而引起药物相互作用，因此建议该患者停用烘雌醇环丙孕酮。③干预结果8月5日患者停用烘雌醇环丙孕酮,3月6日复查环抱素A血药浓度为83.1ng•mL-，血药浓度较前有所上升。3月3日复查环抱素A血药浓度为37.84ng•mL-，在目标范围14~404ng•mL"之间。之后的随访复查也均在目标范围内，4月3日为-7.8e•mL-、7月2日为13.3ng•mL-、3 月29日为17.0ng•mL-。
点评：患者停用烘雌醇环丙孕酮后，环抱素软胶囊在不改变剂量的情况下，环抱素A的血药浓度升至目标范围内，由此明确了该案例中环抱素A与烘雌醇环丙孕酮之间的药物相互作用，但烘雌醇环丙孕酮与环抱素竞争代谢酶，理论上是导致环抱素A血药浓度上升，本案例是导致环抱素A血药浓度下降，因此，两者发生相互作用的机制需要进一步探究。
1.3伏立康唑与利福平联用致伏立康唑血药谷浓度显著下降病案（3）：王某某，男,24岁，诊断为获得性免疫缺陷综合征（艾滋病期）及肺结核P43年7月29日入院后给予患者四联抗结核治疗：利福平4-6g qd pc，毗嗪酰胺4.75g bid pc，乙胺丁醇4.05g qd pc，异烟肼03gqdpc。2418年8月3日
患者血培养回报示马尔尼菲蓝状菌，使用伏立康唑224mg q1P h（负荷剂量344mg q1P h）抗真菌治疗。8月6日测得伏立康唑血药浓度为02隧•mL-，低于目标范围下限-M g•mL-。
临床药师干预:①医嘱审核及分析：伏立康唑主要通过CYP0C19、CYP6C9、CYP3A4代谢，同时是这些酶的抑制剂，利福平是CYP酶的强效诱导剂，包括CYP1A2、CYP0C9、CYP0C1、CYP2D6及CYP3A4。两者联用会导致伏立康唑AUC及C nca显著下降，两者禁忌联用。②处理措施：建议停用利福平。③干预结果8月1日复查伏立康唑血药浓度为-ug•mL-，在目标范围（8~5.5）|xg•mL-之间。
cleverer
点评：真菌及结核感染均为艾滋病患者常见的机会性感染，三唑类抗真菌药与抗结核药物中的利福霉素类联用时易发生DDB属于高风险联合用药。伏立康唑药品说明书中明确规定禁忌与利福平联用，然而临床医生易忽略DDP对于易发生DD【的高风险人群及高风险药物的药学监护是临床药师进行DDI药学监护的切入点。
2临床药师在DD【中的药学监护
2.1关注药动学DD【DD【可发生在两药联合应用时的各个阶段，包括体内和体外。体外的相互作用通常是药剂学的相互作用，即两药联合时引起药物理化性质的改变。体内的药物相互作用分为药效学相互作用及药动学相互作用。药效学相互作用比较直观，通过了解药物的作用机制及不良反应特点，基本上可以防止该类相互作用的发生。药动学相互作用是通过改变药物在体内的药代动力学特点而影响
临床疗效，该类相互作用较难预测。
华法林、环抱素及伏立康唑均是药动学DD【药学监护的典型案例，以上3个案例中，在临床药师干预前,DD【的存在将影响临床疗效或导致不良反应，如果没有及时干预，则严重
影响着临床结局。由于药动学DD【的难以预测，更应受到临床药师的重点关注。
2.2CYP452介导的DD【药动学相互作用从吸收、分布、代谢、排泄4个方面产生影响。许多显著的药代动力学药物相互作用都涉及肝CYP同工酶。CYP酶是参与人类药物I 相代谢重要的酶系，是目前研究最多的介导DD【的重要机制。
CYP454是药物代谢最重要的酶系，它分布于全身大量组织中，但肝是最大的CYP蛋白源。该家族人类基因组测序已发现53种不同的人类CYP基因，编码不同的CYP同工酶。已知CYP1A2、CYP2B6、CYP0C8、CYP0C9、CYP0C19、CYP2D6、CYP3A4和CYP3A5这3个酶与药物代谢相关。大多数药物主要在肝脏代谢，由CYP454酶系统催化完成，药物通过作为CYP酶的抑制剂、诱导剂或底物改变经CYP酶代谢药物的药动学特点，从而产生药物相互作用5-。酶诱导剂可使药酶活
性增强，使其本身或其他药物代谢加快；酶抑制剂可以使药酶活性减弱，使其本身或其他药物代谢减慢。案例中环抱素及伏立康唑均作为CYP酶的底物而受联用药物的影响发生DDB。
2.3DDI药学监护的重点
2.3.1关注重要的DDB从理论上来说，两种药物同时使用时，就有发生药物相互作用的可能〔-。但具有临床意义的药
物相互作用发生率并不高，因此，除了关注药物与药物的相互
作用的发生率之外，还应关注其相互作用的程度。IBM Mi cromedea数据库将DD【分为5个级别，包括未知、较弱、中等、
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Strait Phawnaceuticai Joumal Vol33No.12991
严重及禁忌。禁忌的DDI指禁止药物同时使用，严重的DDI 指相互作用可能危及生命需要医疗干预以尽量减少或避免严
重的不良影响，禁忌及严重的DDI是临床药师关注及干预的重点。
9.3.2关注高风险DDI：关注易发生DDI的高风险人群及高风险药物。易发生DDI的几类药物包括CYP酶
抑制剂、诱导剂和底物。常见CYP酶抑制剂包括三唑类抗真菌药物、ARV 药物、钙通道阻滞剂、质子泵抑制剂。三唑类抗真菌药物的临床应用十分广泛，其代表药物包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑，它们均是CYP酶的底物，也在不同程度上是CYP酶的抑制剂。ARV药物大部分经CYP酶代谢，尤其是NNRTI和Pls,—些NNRTIs是CYP酶的诱导剂，而所有的PIs 是CYP酶的抑制剂。常见CYP酶诱导剂包括利福霉素类、苯妥英、卡马西平和苯巴比妥，其中利福霉素是CYP酶的强效诱导剂，特别是对于CYP3A4和CYP9C3/2，对CYP3A4的诱导作用，利福平>利福喷丁>利福布汀，此外利福布汀是CYP3A4的底物。常见CYP酶的底物包括抗凝药、激素类、抗抑郁药等。易发生药物相互作用的人群主要是需要多重合并用药的患者，重点关注老年人、慢性病患者及免疫缺陷患者等。
9.3.8善用工具：临床用药除了需对DDI提高警惕外，还应善用查询工具，以明确DDI的严重程度、发生机制及处理措施。权威的药物相互作用查询工具包括IBM MOsmedex®数据库、/exicomp®Drug interactioxs及相关疾病的权威指南、著作等。此外，善用治疗药物监测（Therapeutic Drug Moxitoring, TDM）指导个体化治疗,TDM已成为临床药物合理应用的重要技术手段，可使个体差异大、安全范围窄和毒性反应较大的药物的使用更加安全、有效。对于不能避免联用的高风险DDI,TDM是一个有效的手段4〕。
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别嘌醇对慢性肾脏疾病合并无症状高尿酸血症患者血压、肾功能的影响刘春莎，吕俊智，郑寿松（汕尾市第二人民医院（汕尾逸挥基金医院）药学部，广东汕尾516666-neutrality
摘要：目的探讨别嘌醇对慢性肾脏疾病（CKD）合并无症状高尿酸血症（HUA）患者血压、肾功能的影响。方法选取我院收治的4例自2018年6月〜2629年4月的CKD合并无症状HUA患者，随机分为对照
组（基础治疗,=46）、研究组（别嘌醇辅助基础治疗，u=46），疗程6个月。比较两组间血压、肾功能水平，以及不良反应。结果足疗程后，两组间SBP、DBP、MAP水平比较无差异（P>6.05）；研究组BUA、BCR水平低于对照组，而GFR水平高于对照组（P<6.25）；两组间不良反应发生率比较，无明显差异（P>6.65）。结论对于CKD合并无症状HUA 患者，予以别嘌醇辅助治疗可延缓肾功能下降，且较为安全。
关键词：别嘌醇；慢性肾脏疾病（CKD）；无症状高尿酸血症（HUA）；血压；肾功能
中图分类号:R999.4文献标识码:B文章编号：2069775（2201-01016705
慢性肾脏疾病（CKD）合并无症状高尿酸血症（HUA）极为常见。CKD患者病程长，且肾功能逐渐减退，肾小球滤过率随之降低，引起肾脏排尿酸减少，从而增加HUA的发病率⑴。尿酸由嘌吟代谢生成，有学者发现CKD的独立危险因素之一就是HUA，并且HUA可促进CKD病情进展，对CKD 预后的判断亦有重要意义〔亠。国内目前针对CKD并无症状HUA患者，是否积极降尿酸治疗意见不统一。因此，临床上针对CKD并无症状HUA患者，仍以控制血压、血糖，低盐、低
基金项目：汕尾市社会科技计划（社会发展领域）项目（项目编号: 224C029）脂，优质蛋白等基础治疗为主，尽可能的延缓CKD病情进展，但总体效果不佳。别嘌醇通过抑制嘌吟代谢降低血尿酸水
平，但其在延缓CKD患者肾功能恶化的疗效仍存在争议。本研究选取80例CKD合并无症状HUA患者作为研究对象，探讨别嘌醇的临床价值，现汇报如下。
1资料与方法
wago1.1一般资料选取我院收治的80例自2418年6月-2020年2月的CKD合并无症状HUA患者，随机分为对照组（基础治疗S=40）1研究组（别嘌醇辅助基础治疗,o=44），疗程6个月。对照组男23例，女4例；年龄31~69岁，平均（57.29±9.41）岁；病程1~5年，平均病程（3.4±0.21）年;
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