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(收稿日期2422-79-21)
(本文编辑：郭彦东)
-临床经验•
2型糖尿病与甲胎蛋白以及肝细胞癌的
关系研究
王丽萍，杨晓冬，高斯媛，张芳容，李俊义，夏佳，余向琼
【摘要】目的探讨2型糖尿病(T2DM)与甲胎蛋白(AFP)和肝细胞癌(HCC)的关系。方法选择2210年5月至2018年12月昆明市第三人民医院就诊的157例T2DM患者(T2DM组)、200例健康人群(对照组、和109例初诊HCC患者，将HCC患者进一步分为HCC合并T2DM(HCC+T2DM)组42例和HCC非糖尿病(HCC+NDM)组54例。采用多元线性回归法分析T2DM与血清AFP水平的关系，用多元Logisho回归法分析T2DM与HCC病理分级的相关性。结果T2DM组的AFP水平比对照组低13.31%K2.15±9.42)R y/L vs(2.48±9.53)r_L,P<9.095］。与HCC+NDM组相比，HCC+T2DM组AFP阴性率较高(56.52%vs37.03%,P<0.005),AFP水平低66.63%J(24.55±2.03)R g/L v(4.18±2.04)R y/L,P<0.005］o T2DM 与高级别HCC(级和4级)的危险性显著相关(OR=2.02,95%C：5.18-3.44,P=0.010)。结论T2DM
与较低的AFP水平、较差的肝功能和较高的高级别HCC风险相关。由此推测，糖尿病患者的低AFP水平可能会延迟并干扰HCC的诊断，从而导致更高级别HCC。
【关键词】2型糖尿病；甲胎蛋白；肝细胞癌；病理分级
中图分类号:R735.5；R475文献标志码:A DOX17.3769/j.issn.1072-2152.2222.17.015
全球肝细胞癌(OenaOcellulps carcinoma,HCC)的发病率已经上升到每年77多万例，HCC已成为导致全球癌症相关死亡的第三大原因J］o2型糖尿病(type2d/betes mell Q us, T2DM)是一个全球性的健康问题。2015年，国际糖尿病联合会估计全球有3.5亿糖尿病患者J］o因为HCC和T2DM的发病率都在迅速增加，部分患者会同时受到HCC和TDM的影响J"］。临床资料显示糖尿病与肝癌的高发病率和较差的预后有关，这表明糖尿病是肝癌发生的独立危险因素。此外，一项研究结果表明，糖尿病使患肝癌的风险增加了将近2.5倍，在T2DM患者中观察到的HCC风险增加具有统计学意义，并且与饮酒或肝炎病毒感染无关J］。以前的研究主要集中在T2DM与HCC的发生和预后之间的关系，但它们之间的
作者单位：650045昆明市第三人民医院肝二科
通信作者：夏佳，E-ma/：
基金项目：云南省卫生计生委2015年医学科研课题面上项目(M205553)具体联系仍需要作进一步的研
究。
甲胎蛋白(alpha A eOputein,AFP)在临床上被认为是HCC筛查和早期诊断的血清学标志物。AFP水平升高常见于肝癌患者，并与癌细胞的侵袭性密切相关J］o目前，关于糖尿病和AFP的研究很少，主要集中在母体AFP水平对筛查妊娠期糖尿病唐氏综合征和神经管畸形的影响。研究表明无论是T1DM还是T2DM，孕妇血清AFP水平都明显低于健康孕妇J-3］。
二级建造师教材下载在HCC人群中，尚不清楚糖尿病是否对血清AFP水平有影响。因此，本研究的目的就是探讨HCC合并T2DM患者血清AFP水平的特点以及T2DM与AFP和HCC的关系。
1资料与方法
54—般资料
本研究纳入2010年)月至2018年12月在昆明市第三人民医院就诊的152例T2DM患者,900例健康人群和190例初诊HCC患者。T2DM患者的排除标准:①合并肿瘤;②患
有其他代谢性疾病。HCC患者的排除标准:①合并其他恶性肿瘤;②患有其他代谢性疾病（糖尿病除外）；③急、慢性肝或肾功能障碍;④妊娠或合并生殖肿瘤。本研究得到了昆明市第三人民医院伦理委员会的批准，所有参与研究的患者都签署了知情同意书。
本文研究对象包括3种类型的患者：T2DM患者（T2DM 组、、健康人群（对照组）和初诊为HCC的患者，将HCC患者进一步分为HCC合并T2DM（HCC+T2DM）组42例和HCC 非糖尿病（HCC+NDM）组54例。T2DM组的患者按年龄分为<52岁、50~59岁、60~69岁、>76岁四组，根据HbA5c 将糖尿病患者进一步分为<6.52%、6.52%-5.42%和> 5.52%三组J］，根据糖尿病病程又进一步分为0~10年、15-20年和>20年三组，以小组为单位分析糖尿病严重程度与AFP的关联。
5.0数据收集及诊断
收集临床数据，包括性别、年龄、身高、体质量、糖尿病病史、空腹血糖（fasting plasma yluco,FPG）、糖化血红蛋白A5o （glycosylated OemogloPin A5o,HbA5c）、AFP、C反应蛋白（C-reactive proOin,CRP）、凝血酶原时间（puthumbin Ooc,PT）、白蛋白（ALB）、总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）、丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、y谷氨酰胺转移酶（GGT）、碱性磷酸酶（ALP）、HCC病理分级。体质量指数（BMI）的计算方法是体质量（kg）除以身高（m）的平方。
糖尿病的定义基于215年美国糖尿病协会指南提岀的诊断标准［17］o原发性肝癌的诊断是基于欧洲肝脏研究协会的指南［1］。肝功能按Child-Pugh分级标准（A级、B级和C 级）进行评估，根据巴塞罗那临床肝癌（Barcelona clinic liver cancer,BCLC）分级（级、、级、2级、3级和4级）对HCC的癌症分期进行评估，按Edmondson-Steiner病理分级（5级、2级、3级和4级）对HCC进行病理分级。
-.3统计学分析
采用SPSS22.0软件进行统计分析。AFP值进行自然对数变换为正态分布资料。将符合正态分布的变量用t士s表示，采用独立样本t检验（方差齐）或t'检验（方差不齐）进行两组之间的比较分析，方差分析进行多组间比较，两两比较采用LSD-1法；不符合正态分布的资料用中位数（四分位数间距）描述，组间比较采用两组或多组秩和检验。计数资料采用％表示，组间比较采用力'检验。，两两比较采用LSD法；不符合正态分布的资料用中位数（四分位数间距）描述，组间比较采用两组或多组秩和检验。采用多元线性回归分析T2DM 与血清AFP水平的关系；采用多元Logisho回归分析T2DM 与HCC病理分级的相关性：以HCC病理分级为因变量做单因素回归,P<0.2纳入多因素回归方程。P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1一般特征
对照组、T2DM组和HCC组在性别、年龄、BMI和AFP方
面有统计学差异（P<0.05），见表-o AFP水平与年龄、糖尿病病程呈负相关（--0.142,P<0.005；o=-0.157,P< 0.005）o AFP水平随年龄和糖尿病病程的增加逐渐降低（P<0.005），见表2o
表1对照组和T2DM组的临床特征组别性别（男/女）年龄（岁）BMI(kp/m5)AFP(r c/L)对照组79/12172.21±11.2022.08±2.13 2.48±4.03 TDM组57/9373.34±11.4223.01±3.17c 2.19±4.49c 光力值52.82 3.7417.22593.71
P值<02001 4.427<02001<02001注2对照组与T2DM组相比，P<0.05；n对照组与HCC组相比,P<0.05；HCC组与T2DM组相比,P<0.05
表2T2DM组亚组中AFP的值
项目分类（
AFP的几何
均值（/"艸^/、）
F值P值年龄<50岁19 2.30±7.527.54<02001
52〜59岁51 2.05±7.47
66-09岁05 2.03±7.38
=577岁151255±0250
糖尿病病程W17年71 2.07±6.078.20<02001
5〜20年670.73±7.59
>20年191250±0241
HbA1a<0.32%44 2.14±7.6112970213
0.32%-7.29%55 2.02±7.55
=7.52%51 2.5±7.44
2.0HCC+T2DM组和HCC+NDM组的比较
HCC+T2DM组的年龄明显高于HCC+NDM组（P< 0.005），两组性别、PT、TBIL、DBIL、ALT、AST、GGT、ALP和CRP差异无统计学意义。
HCC+T2DM组AFP阴性率较高（6.52%vs35.03%、。HCC+T2DM组血清AFP水平明显低于HCC+NDM组［（24.55±2.03）R g/L vs（74.28±2.2）R g/L,P<0.005］，下降66.03%o见表3o
在HCC+T2DM组中，AFP水平随着BCLC分期的增加呈上升趋势，也随着病理分级的增加呈上升趋势。此外，与-级相比3级和4级患者AFP水平的升高更为显著。见表4、表5o
T2DM与HCC风险显著相关（级和4级、。以HCC病理分级（-~4级、为因变量进行多元Logisho回归分析。调整年龄、性别、ALB和AFP后，结果表明，与、级相比,T2DM与3级和4级肝癌的风险显著相关（OR=2.02,95%CI5.18-3.44,P=2.012），但与2级肝癌无关（P>2.05），见表6。
HCC的AFP水平与T2DM和年龄呈负相关。以AFP为因变量进行多元线性回归分析。结果表明，糖尿病患者血清AFP水平与年龄（=-2.155,P=2.025、、T2DM（r--2.162,P=2.023）呈负相关。按年龄分层，血清AFP水平随年龄增加而下降。见表5o
表3肝癌患者亚组中AFP的平均值(4士s)
变量
总数HCC+TDM组HCC+NDM组统计量
P值(n=100)(n=47)(n=54)(Z5/i)
性别(男/女)50L2035L542/120236202432 AFP阴性46(46200%)26(56.52%)20(57.05%)32797<0.701
年龄(岁)57.64±2.3260.99±1/6057.14±11.70 1.592<0.701 FPG(mmO/L)6223±22628.47±5.11 4.77±0.508.611<0.701 PT(t)11.2±1.99 2.27±1.95 2.27±1.27 6.47102447 ALB(-L)35254±620635235±623039.61±5.59 1.0420202 TBiU([xmO/L)2/30±16.3726.85±14.0121.65±11.912200602502 DBiU(M mO/L) 2.40±7.1514.99±8.2412.2±5.243232302056 ALT(ULL)55.75±11.3248.54±2.7554243±9296225590247 AST(ULL)65.71±10.1452.87±11.1275.95±11.4712.20207 GGT(ULL)125.66±05.04104.43±20.71122.30±10.78 2.7002264 ALP(ULL)125.34±2.52130.77±2.2120.74±11.59 5.3470244 CRP(m—L) 2.12±5.3020.19±7.0818.77±5.433252402423 AFP(m—T)45297±220424.71±2.0574.2±2.2114.885<0200
表4不同BCLC及肝功能分级的肝癌患者AFP的比较(4土s,/dMg/L)
组别
肝功能
F值P值
BCLC分级
F值P值A级B级C级0期1期2期5期4期
HCC+T2DM组25.25±2.5524.79±1.5112.55±1.550.120.544 4.38±2.5220.38±2.2030.55±1.5535.02±2.4955.38±5.55 5.000.222 HCC+NDM组75.0-11.7550.7(±2.2524.25±2.560.520.44/ 4.31±2.0180.35±2.18-4.02±2.2141.55±2.55212.54±5.5- 5.010.201 t值52.0455.54 4.24 1.5544.1818.7535.5464.74
P值<0.201<0.0/1<0.2010.21<0.201<0.201<0.201<0.201
表不同年龄及病理分级的肝癌患者AFP的比较(4土s,/dMg/L、
组别
1级
美味的英文单词病理分级
2级5级4级
come back home
F值P值--------
<52岁
年龄
52-55岁60-45岁$74岁
-F值P值
HCC+T2DM组11.24±1.5232.54±2.21730.52±2.25b121.24±2.55911.51<0.20174.45±2.3555.25±1.5436.44±1.55 2.25±2.-4 5.000.0/-HCC+NDM组42.54±2.5435.12±2.05118.25±2.9542.55±2.20 2.740.25595.25±2.554-.55±2.0552.51±2.0/-5.2/±1.75 4.55<0.0/1 t值35.5- 5.5455.2472.2512.5154.0115.0212.55
P值<0.201<0.201<0.201<0.201<0.201<0.201<0.0/1<0.201注：与1级比较,1P=：0.785；b P=0.005；P=02002
表6多元Logis/e回归分析结果
HCC病理分级系数Z值P值OR值及95%a 2级0230023502355 1.35(0.89-1.95) 3L4级027022330.012 2.02(1.13-5.24)
比较对照组、T2DM组、HCC+DM组和HCC+NDM组的AFP，四组血清AFP水平分别为(2.48±0.53)m-L、(0.18±0.49)M g/L、(24.71±2.03)M g/L和(74.2±2.24)M g/L，四组间比较的P值＜0.002
3讨论
之前的研究表明T2DM和HCC发展之间存在关联，T2DM的存在增加了HCC的风险42一2］。许多流行病学研究表明，糖尿病是HCC发生的独立危险因素，其风险约增加了两倍；有研究发现在T2DM持续时间较长的患者中，HCC的风险显著增加；当HCC合并有TDM时，其长期预后较差“一2」。一项包括01项研究的meta分析显示，T2DM是降
低总生存率的独立预测因子(HR=1,55,95%CI h05~1.41, P=0,40245］0HCC的高风险可能与暴露于胰岛素抵抗增
加以及由此产生的高胰岛素血症有关。由于胰岛素样生长因子-0(UsplU-lUo growth factor-S,1GF-t)可刺激细胞增殖并抑制其在肝脏内的凋亡，所以高胰岛素血症可能上调rfw。过量的自由基和自由基介导的DNA损伤导致基因突变，随后
引发癌症发展73。
初级英语学习
汤圆 英文先前的研究已经描述了TDM和HCC风险之间的关系，但还需要作进一步的研究。值得注意的是，在本次研究中，我们进行了更深入的分析，发现TDM与高级别HCC相关。
20M g/L的浓度被认为是AFP阈值，而470ng/mL被认为是HCC诊断的可靠指标［2］。由于AFP是肝癌早期诊断和筛查
中广泛使用的特异性肿瘤标志物，因此，导致T2DM患者AFP 水平低延迟了诊断。AFP和糖尿病之间的关系尚不清楚。有研究人员分析了02例糖尿病肾病患者，发现糖尿病肾病患者血清AFP水平显著降低，这可能是尿液丢失的结果J5]o大多数研究都集中在T2DM患者筛查唐氏综合征和神经管缺陷时的母体血清AFP水平，研究结果表明T2DM患者母体血清AFP水平明显低于正常孕妇。
在本次研究中，我们发现T2DM患者的血清AFP明显低于对照组。此外,T2DM患者的AFP水平随着年龄和糖尿病病程的增加而降低。我们的研究和以前的研究结果都表明, AFP水平随着T2DM的变化而变化，但这是否会影响HCC的筛查和早期诊断，还需要作进一步的研究证明。
另外，在我们的研究中，显示T2DM患者AFP降低和高级别HCC风险增加，我们推测糖尿病降低了血清AFP水平，导致T2DM合并HCC患者AFP筛查的假阴性率增加。对于临床医生来说，意识到这一现
教育推广象很重要。因此，目前的AFP 阈值(20R g/L)可能不适合于HCC的早期筛查，至少在糖尿病人群中不适合。
本研究依然存在一些局限性。首先，我们的研究采用了回顾性分析；第二，它是一个单中心研究，样本数量有限，仅包括住院患者；第三，我们的患者大多数没有抗肝炎病毒治疗的数据。此外，我们的研究缺乏关于T2DM治疗的信息。最近，有报道表明几种抗糖尿病药物在癌症进展中具有保护作用，特别是二甲双胍和噻唑烷二酮；但是，胰岛素类的药物似乎具有促进有丝分类的作用J/「21]o因此，抗糖尿病药物的选择可能会影响肝癌发生的风险。然而，据我们所知，我们的研究是首次探讨T2DM、AFP水平与HCC患者不同癌症分期之间的关系，我们的数据可能会为T2DM和HCC患者的管理提供依据。
综上所述,T2DM与高级别HCC的风险相关。此外，糖尿病患者的AFP水平明显降低，这可能会延迟HCC的早期诊断，导致糖尿病人群中高级别HCC的风险增加。所以，对于糖尿病患者，轻度AFP升高应警惕肝癌的发生。
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