阿尔茨海默病病因及发病机制研究
2019-05-25
摘要】阿尔茨海默病（ad）⼜称⽼年痴呆，是以不可逆进⾏性记忆减退和认知、语⾔功能障碍为主要临床表现的⼀种神经系统变性疾病。⽬前，关于ad的病因及发病机制主要有遗传因素、炎症免疫学说、⾃由基学说、胆碱能学说、铝中毒学说等。【关键词】阿尔茨海默病病因发病机制
阿尔茨海默病（alzheimer′s dia，ad）是神经系统变性疾病之⼀，通常分为家族性早发型、家族性晚发型和散发性晚发型。临床上表现为隐袭起病、不可逆进⾏性发展的记忆减退，认知、语⾔功能障碍及⼈格的改变等，其特征性病理学改变为⼤脑⽪质神经细胞内神经原纤维缠结(neurofibrillary tangle,nft)、细胞外⼤量⽼年斑(nile plaque,sp)形成、⼤脑⽪质细胞减少以及累及⽪质动脉和⼩动脉的⾎管淀粉样变性。随着科技⽔平的进步，ad病因及发病机制的研究也在不断拓宽和深⼊，本⽂就国内外近年来对ad病因及发病机制的研究进展作⼀综述。
1 遗传因素
1.1 载脂蛋⽩ε4基因
载脂蛋⽩（apoe）ε4基因定位于19号染⾊体长臂即19q13.2，与早发型和晚发型ad均有显著性关联。研
究表明，apoeε4能够参与调节aβ的⽣成［1］，并且能影响星形胶质细胞和神经元对aβ的清除，形成sp［2］。ad的另⼀特征性病理变化是nft的形成，它是由过度磷酸化的tau蛋⽩形成的双螺旋纤维（paired helical filament,phf）所构成。phf的形成可能是apoeε4不能有效地维持tau蛋⽩与微管蛋⽩连接的稳定性和/或未能抑制tau蛋⽩的⾃⾝聚集⽽导致［3］。apoeε4等位基因是个体发⽣ad的危险因素，有近2/3的ad患者⾄少有⼀个apoeε4等位基因，ad的患病率会随着⼈体中apoeε4基因数量的增加⽽上升。
1.2 早⽼素1和早⽼素2基因
早⽼素 1(prenilins 1，ps?1)和ps?2基因分别定位于14号染⾊体即14q24.3和14q31?32，占家族性ad致病基因的30%～50%，占早发型ad致病基因的70%～80%。迄今为⽌发现⾄少有37种ps?1基因突变与早发型ad有关。ps?1基因突变细胞在⼀定条件下选择性地导致纤维原性较强的、易聚集的aβ42的产⽣过多，从⽽导致ad的发⽣［4］。ps?1基因突变可引起tau蛋⽩等细胞⾻架蛋⽩之间的相互作⽤异常，从⽽破坏离⼦通道的微结构，影响细胞内外离⼦交换，进⼀步引起ad的病理改变。ps?2基因(⼜称stm2基因)与ps?1基因有67%的同源性，在跨膜区的同源性⾼达84%左右。突变的ps?2基因表达产物可通过对c末端肽⽔解酶的影响⽽作⽤于淀粉样前体蛋⽩(amyloid precursor protein，app)的⽔解过程，使聚集性aβ产⽣增多⽽发⽣沉积，形成sp；并能协助aβ升⾼细胞内钙、加重氧⾃由基产⽣和促进线粒体膜电位下降，从⽽引发细胞凋亡［5］。
1.3 淀粉样前体蛋⽩基因
淀粉样前体蛋⽩(app)基因位于21号染⾊体即21q21.1?21.3，是最早发现的与ad有关的突变基因，为常染⾊体显性遗传，与家族性早发型ad有密切关系。在正常⽣理条件下，多数app由α?分泌酶裂解成可溶性的β?淀粉样前体蛋⽩（β?app）释放到神经元外，β?app再进⼀步被γ?分泌酶裂解。极少部分β?app在胞质经溶酶体内的β?分泌酶和γ?分泌酶作⽤裂解为aβ。⽽当app基因发⽣突变时，β?app主要经β?分泌酶和γ?分泌酶作⽤裂解为aβ［6］。aβ聚集可形成神经毒性的原纤维，并进⽽形成sp，促进阿尔茨海默病的病情发展［7］。
1.4 tau蛋⽩基因
tau蛋⽩基因位于17号染⾊体即17q21，此基因表达的tau蛋⽩是⼀种能与微管蛋⽩结合，并对微管的形成起促进和稳定作⽤的微管相关蛋⽩。在成⼈脑中发现有6种tau 蛋⽩的异构体，在正常⽣理条件下tau蛋⽩组成神经元的轴索蛋⽩，在细胞内与微管结合起稳定微管装配的作⽤；同时，tau蛋⽩是微管蛋⽩聚合微管的启动⼦。在ad患者脑中tau蛋⽩发⽣异常修饰，有过度糖基化［8］、磷酸化和泛素化，其异常修饰的顺序有可能是先糖基化，再磷酸化，最后泛素化［8?9］。tau蛋⽩过磷酸化形成phf及nft。ad患者中过度磷酸化的tau蛋⽩⼀部分是可溶的，另⼀部分沉积在phf中为不可溶，称为phf?tau。phf?tau沉积于脑中导致神经元变性。另有报道，tau蛋⽩基因突变可以导致tau蛋⽩聚集，引起痴呆［10］。因此，tau蛋⽩基因突变可能是引起神经变性疾病的主要原因之⼀。
1.5 α2巨球蛋⽩基因
α2巨球蛋⽩（alpha2?macroglobulin,a2m）基因定位于12号染⾊体即12p12?13区域，此基因序列中的剪切受体缺失，能增加ad发⽣的危险性。a2m是⼀种沉淀于散发性ad患者脑内sp中的急性反应蛋⽩，可对⼀种蛋⽩酶抑制剂进⾏编码，⽽该抑制剂参与介导aβ的降解和清除，因此，a2m基因突变可引起aβ沉积，成为ad的风险因⼦。另外，alvarez v等⼈发现a2m基因中5?核苷酸缺失或插⼊多态与晚发型ad有关，⽽a2m?d等位基因可随年龄递增成为ad的危险因⼦［11］。但同时有研究认为单独的a2m基因突变并不能引发ad，⽽是要通过与其他相关基因的突变(如apoeε4等位基因)发⽣连锁反应，共同作⽤⽽完成［12］。
1.6 其他阿尔茨海默病相关基因
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如ubqln1蛋⽩基因、⾎管内⽪细胞⼀氧化氮合酶基因（nos3）、线粒体基因（mt dna）、低密度脂蛋⽩受体相关蛋⽩(lrp)基
因、极低密度脂蛋⽩受体基因、ps ?1基因内含⼦、超氧化物歧化酶基因、α1?抗糜蛋⽩酶基因、α?synuclein基因（nacp）、突触核蛋⽩基因及⼆氢脂酰胺琥珀酰转移酶基因等。但这些基因引起ad的具体机制尚不清楚，其中ubqln1在蛋⽩质的蛋⽩酶降解中发挥潜在作⽤，同时它与ps?1及ps?2的相互作⽤和ubqln1基因具有的多态性，使它有可能与ad发病相关。
2 ⾮遗传因素
2.1 炎症和免疫学说
近⼏年的研究发现，脑组织中aβ沉积诱导的炎症反应可能导致ad。aβ能够和神经胶质细胞的受体结合，激活脑组织中的⼩胶质细胞和星形胶质细胞，使这两种细胞围绕在sp的周围［13］。活化的⼩胶质细胞在ad患者脑内产⽣⼤量炎性因⼦，如il?6、il?1等，诱发脑内炎症反应或直接损伤神经元，并产⽣补体成分（如c1s,c1r,c1q等），导致脑内发⽣⾃⾝免疫反应，加重神经溃变和神经元的损伤［14］。⽽活化的星形胶质细胞则成簇分布在sp的周围，胞体包裹sp，妨碍⼩胶质细胞对aβ的吞噬作⽤，并可合成多种炎性物质，如补体受体和补体成分(c3,c5a等)以及il?1、前列腺素，导致脑内发⽣免疫炎症反应。在胶质细胞和神经元内，存在炎症相关酶类，如p38分裂素激活蛋⽩激酶（p38mapk）和环氧化酶?2（cox?2），这些酶可被激活从⽽导致炎症反应，使神经元损伤、凋亡或坏死［15］。
caska2.2 ⾃由基学说
⽼年⼈在增龄的过程中,⼈体的防御体系功能减弱，脑内⾃由基的清除能⼒降低。因此，在脑⽼化过程中，神经元细胞膜上不饱和脂肪酸被氧化⽽产⽣⼤量⾃由基，包括超氧化物阴离⼦⾃由基、过氧化氢、脂质过氧化物和⾃由羰基等含量增加［16］。这些⾃由基能损伤细胞膜、细胞器，诱导神经元凋亡，导致其功能严重破坏，从⽽促使ad的形成。氧⾃由基能促进aβ的毒性和聚集，使其在脑内过度活
蔡敏莉跃，导致神经元退⾏性变⽽发⽣ad［17］；⽽aβ也使⾃由基⽣成增多。有⼈⽤转基因动物对⾃由基与aβ的因果关系进⾏⼀系列的活体内研究，发现aβ的沉积能诱导⾃由基的产⽣，⾃由基增多⼜极⼤地促进了aβ的沉积，造成⼀种神经细胞受损和功能紊乱的恶性循环［18］。
2.3 胆碱能学说
济南教育70年代初，deutsch等发现胆碱能系统与学习记忆密切相关。胆碱能神经递质是脑内重要的化学物质，它沿着中膈、海马、基底前脑系统投射到⽪质，传导冲动反复出现，使之有可能学习新的知识。发⽣ad时，基底前脑区的胆碱能神经元减少，导致⼄酰胆碱(ach)的合成、储存和释放减少，进⽽引起以记忆和识别功能障碍为主要症状的⼀系列临床表现。同时，ad患者脑脊液和脑组织中胆碱⼄酰转移酶(choline acetyl transfera,chat)、⼄酰胆碱酯酶(ache)和⼄酰胆碱（ach）的功能均有不同程度的损害。形态学也证实ad患者脑内胆碱能神经元存在缺失和变性，进⽽提出了ad的胆碱能损伤学说。在ad的发病机制中，此学说是⽬前较为公认的。
2.4 铝中毒假说
近20～30年有学者提出了铝中毒学说。铝具有神经毒性作⽤，易沉积在⼤脑⽪质、海马、室中膈、颞叶、杏仁核及枕叶，以海马中含量最⾼。形态学研究发现ad患者脑组织中铝以硅酸盐形式存在，主要积聚在nft内，并促进脑组织nft和sp的形成［19］。另外，铝能加强铁离⼦引起的氧化应激作⽤及参与
由⽩细胞介素和炎症因⼦介导的炎症反应，最近的研究显⽰铝还能介导tau蛋⽩异常磷酸化。铝能在三磷酸鸟苷(gtp)结合位点上取代镁，最终影响微管的聚合。动物实验证明,⽆论采取何种途径给予铝化合物，在脑铝含量增加的同时均有脑组织ach活性下降及ache活性增⾼，⽽导致胆碱能神经功能的减退。但也有⼈认为铝虽系神经毒性物，但主要造成的是协调缺陷,⽽⽆明显的认知障碍［20］。
2.5 氧化应激学说
氧化应激在ad发病中起重要作⽤，它发⽣在脑神经元和其他组织损伤之前。在ad患者脑中，⽣物分⼦过氧化损害涉及范围较⼴泛，包括脂质过氧化作⽤增强和蛋⽩质、dna氧化作⽤增强。氧化损害的机制可能与活性氧类物质、铁的氧化还原作⽤、激活环绕sp的神经胶质细胞和线粒体代谢异常等有关。另外，已明确的ad致病基因蛋⽩app、apoe 或ps在调节神经元凋亡或结合转运⾦属⽅⾯均与氧化应激作⽤有关［21］。aβ在氧化应激对脑组织的损伤中也起到了⼀定的作⽤。aβ可通过诱导产⽣氧⾃由基使脑细胞膜系统的脂质和蛋⽩被氧化修饰，使活性氧增加，还可以通过激活⼩胶质细胞⽽加剧氧化应激。aβ是氧化应激与ad脑神经元死亡之间的耦联分⼦。氧⾃由基也可促进app裂解⽣成aβ增加,⼆者具有相互促进的效应［22］。
此外，关于ad的发⽣机制还存在着病毒学说、钙超载学说、雌激素⽔平降低等，但这些因素仍有待于进⼀步探讨。总之，ad 的发病机制⼗分复杂，是各种病因相互影响、共同作⽤的结果。ad病因及发病机制的深⼊研究对于找到有效预防和治疗ad的⽅法具有⼗分重要的意义。
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