298中国骨质疏松杂志 2021 年 2 月第 27 卷第 2 期 Chin J Osteoporos, February 2021,Vol 27, No. 2
Published online doi ：10. 3969/j.issn.l006-7108. 2021. 02. 028
* 综^述*
*基金项目： 国家自然科学基金( 81360400)
* 通信作者：李朝旭，Email : lizhaoxu@ glmc .edu
R-spondins 调控WNT/^-catenin 信号通路的机制及其
对骨骼系统的影响
陈明洲1李朝旭2*
贵鹏2刘继鸿1王龙1徐渠1
1. 桂林医学院研究生学院，广西桂林541004
2. 广西壮族自治区南溪山医院创伤手外科，广西桂林541002
condment
中图分类号：R681 文献标识码：A 文章编号：1006-7108(2021) 02-0298-05
摘要：R-spondins 是包含凝血酶敏感蛋白1型重复序列［thrombospondin type 1 repeat ( TSR-1) -containing proteins ］的结构域家
族，由四种分泌糖蛋白R-spondin 1-4组成。R-spondins 通过富含亮氨酸的G 蛋白偶联受体4/ 5/6 ( leucine-rish repeat
containing G-protein coupled receptor 4/5/6,LGR4/5/6)、细胞表面跨膜 E3 泛素连接酶 ZNRF3［( zinc and ring finger 3)/RNF43
(ring finger protein 43)］、硫酸乙酰肝素蛋白多糖(heparan sulfate proteoglycans , HSPGs )、包含 GTPa 激活蛋白 1(IQ motif
containing GTPa-activating protein 1,IQGAP1)来增强WNT/0-catenin 信号通路，进而在人类胚胎发育、组织和器官稳定、干细
胞自我更新等方面发挥作用°近年来研究发现R-spondins 参与胚胎骨发育、成体骨形成和骨关节疾病的发生发展，对R- spondins 的研究可能成为骨代谢疾病新的治疗方向°本文将对R-spondins 增强WNT/0-catenin 信号通路的相关机制及其对胚
胎骨发育、成体骨形成、骨质疏松和骨关节炎相关疾病的影响做一综述° 关键词：WNT/0-catenin 信号通路；R-spondins ；骨骼发育；成体骨代谢
The mechanism of R-spondins regulating WNT/p -catenin signaling pathway and and its effect on the skeletal system
CHEN Mingzhou 1, LI Zhaoxu 2* , GUI Peng 2, LIU Jihong 1, WANG Long 1, XU Qu 1
1. Graduate School of Guilin Medical College , Guilin 541004
2. Department of Orthopedics , Nanxishan Hospital , Guangxi Zhuang Autonomous Region , Guilin 541002
* Corresponding author : LI Zhaoxu , Email : lizhaoxu @ glmc.edu
Abstract ： R-spondins are a family of domains containing thrombospondin type 1 repeat ( TSR-1) -containing proteins , which are
compod of four creted glycoproteins R-spondin 1 -4. R-spondins pass through leucine-rish repeat-containing G-protein coupled
receptor 4/5/6(LGR4/5/6) , cell surface transmembrane E 3 ubiquitin liga Zinc and Ring Finger 3(ZNRF 3) /Ring finger protein
43( RNF 43) , heparan sulfate proteoglycans (HSPGs ) , IQ motif containing GTPa-activating protein 1 (IQGAP 1) and play a role
in human embryo development , tissue and organ stability , and stem cell lf-renewal. In recent years , it has been found that R-
spondins are involved in embryonic bone development , adult bone formation and the occurrence and development of bone and joint dias. The rearch on R-spondins may become a new treatment direction of bone metabolic dias. In this paper , the
mechanism of R-spondins enhancing WNT/p -catenin signaling pathway and its effects on embryonic bone development , adult bone formation , osteoporosis and osteoarthritis related dias were reviewed.
Key words : WNT/p -catenin signaling pathway ； R-spondins ； skeletal development ； adult bone metabolism
entireR-spondins 由2002年发现于10 - 12 d 小鼠胚
胎顶板和神经上皮表达的R-spondin 1及之后发现
R-spondin 2^ R-spondin 3 R-spondin 4 组成，对 R- spondin 家族的作用一直存在着争议°随着R-
spondin 家族受体 LGR 4/5/6、ZNRF3/RNF43、
HSPGs 和 IQGAP1 的发现,R-spondins 增强 WNT/p-
catenin 信号通路在胚胎发育、器官稳定、干细胞自
我更新中的作用被予以证实°近来研究发现R-
spondins 通过WNT/0-catenin 信号通路调控骨髓间
充质干细胞、成骨细胞、破骨细胞、软骨细胞参与胚胎骨发育、成体骨形成和骨关节疾病的发生发展，对R-spondins的研究可能成为骨代谢疾病新的治疗方向。本文将对R-spondins增强WNT/0-catenin信号通路的相关机制及其对胚胎骨发育、成体骨形成、骨质疏松和骨关节炎的影响做一综述。
1WNT/卩-catenin信号通路
WNT信号通路是指富含半胱氨酸的分泌糖蛋白WNTs家族与受体结合进而激活一系列细胞内级联反应的重要细胞通路［1］o WNT信号通路能协调多细胞生物胚胎发育、维持成体组织器官稳定，而异常的WNT信号通路与多种遗传性疾病、代谢性疾病、肿瘤等疾病密切相关［2-3］。WNT信号通路分为依赖0-catenin的WNT/0-catenin信号通路(又称经典WNT通路)和不依赖0-catenin的非经典WNT通路。相比于WNT/0-catenin信号通路，非经典通路更加复杂。主要包括WNT/PCP(planner cell polarity)通路、WNT/Ca2+通路和其他非0-catenin/ TCF依赖的通路［4-5］。
在WNT/0-catenin信号通路中，对0-catenin的调控处于中心地位。腺瘤样结肠息肉蛋白(adenomatosis polyposis coli,APC)、骨架蛋白(axin)、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶GSK3(glycogen synzha kina3)和CK1(cain kina1)、低密度脂蛋白5/6(low density lipoprotein receptor-related proteins5/6,LGP5/6)、T细胞因子(T-cell factor, TCF)转录因子均是WNT/0-catenin信号通路的重要成员。
当无WNTs刺激时，胞质内的“破坏复合物”(由APC/axin/GSK3和CK1组成)中的GSK3和CK1会磷酸化0-catenin，磷酸化的0-catenin会被蛋白酶体降解，WNT/0-catenin信号通路随之关闭。当存在WNTs刺激时,WNTs与细胞膜上七次跨膜Frizzld受体和LRP5/6共受体同时结合，导致了“破坏复合物”解体，从而抑制0-catenin的降解，胞质内0-catenin增加，进而转移进入细胞核内与TCF转录因子结合，激活WNT/0-catenin信号通路［1-2］。
2WNT/卩-catenin信号通路调控蛋白R-spondins
2.1R-spondins组成及结构特点
R-spondins是包含TSR-1结构域的超家族成员，包括R-spondin1、R-spondin2、R-spondin3和R-spondin4四种分泌糖蛋白成员。这些蛋白的分子量大约为35kDa，它们60%的氨基酸序列和保守结构区域是相同的，四种R-spondin都含有三个相似的特殊保守结构域：氨基末端的两个富含半胱氨酸的Furin结构域、TSR-1结构域、羧基末端富含碱性氨基酸的结构域同。TSR-1结构域可能与蛋白多糖结合有关，两个Furin结构域则可分别与ZNRF3/ RNF43、LGR4/5/6结合从而介导调控WNT/0-catenin信号通路［7］。
2.2R-spondins增强WNT/0-catenin信号通路的相关机制
研究［8］发现LGR4/5/6是R-spondins的高亲和受体。ZNRF3/RNF43通过泛素化和后续的串联反应可降解WNT信号通路细胞表面Frizzld受体，发挥WNT信号通路的负反馈调节作用［9-10］。
Hao等［11］提出了R-spondins-LGR4/5-ZNRF3/ RNF43信号传导单元调控WNT/0-catenin信号通路的机制。WNTs与LRP4/5/受体和Frizzld共受体同时结合通过WNT/0-catenin信号通路，使胞质内0-catenin增加，进而转移进入细胞核内与TCF转录因子作用，激活ZNRF3/RNF43基因表达ZNRF3/ RN
F43并转运至细胞膜上。当没有R-spondins存在时，细胞膜上的ZNRF3/RNF43通过胞质内的接头蛋白(dishevelled,DVL)识别Frizzld受体，诱导Frizzld受体泛素化和降解，从而抑制WNT/0-catenin 信号通路。当R-spondins存在时，R-spondins与其受体LGR4/5和细胞膜ZNRF3/RNF43同时结合，诱导ZNRF3/RNF43泛素化和降解，进而阻断Frizzld 受体泛素化和降解，增强WNT/0-catenin信号通路［8-11］。R-spondins-LGR4/5-ZNRF3/RNF43信号传导单元保证了WNT/0-catenin信号通路稳定，参与维持消化道干细胞的自我更新和分化，促进消化上皮损伤修复和腺体再生［12-⑷。此外，在ZNRF3/ RNF43降解的基础上，R-spondins-LGR4还可以通过招募IQGAP1来诱导LRP5/6磷酸化增强0-catenin 活性，提高WNT/0-catenin信号通路调节细胞的黏附和迁移能力［15］o
目前已经有相关报道［16］发现R-spondinl-4在增强WNT/0-catenin信号中对LGRs有不同的需求，特别是R-spondin2和R-spondin3在没有LGRs 的情况下也能够增强WNT/0-catenin信号通路。R-spondin2/3可通过与HSPGs和ZNRF3/RNF43相互作用，诱导细胞膜表面ZNRF3/RNF43降解来增加Frizzld受体积累，增强WNT信号通路［17］。在敲
除LGRs的体细胞中R-spondin2和R-spondin3仍可以增强wnt信号通路。在小鼠和爪蟾胚胎发生过程中，伴随着LGR4、LGR5和LGR6受体的丢失并不表现为R-spondin2或R-spondin3相关表型的丢失［18］°以上报道各自独立而又相互证明了R-spondin2和R-spondin3或许不需要LGR4/5/6参与，发挥抑制RNF43/ZNRF3增强WNT信号通路的分子机制。在病理情况下，由于R-spondins基因融合突变、
转录因子异常激活，R-spondins通过上述机制中LGR4/5/6、ZNRF3/RNF43、HSPG s、IQGAP1相关因子参与乳腺癌、结直肠癌、胃癌、肺癌、骨髓瘤 等多种肿瘤的进程［19-23］°
3R-spondins在骨骼发育和骨相关疾病中的作用
3.1R-spondins对胚胎骨发育的影响
R-spondins广泛表达于小鼠颅面骨、四肢骨和躯干骨胚胎发育的各个时期［7］,R-spondin2基因敲除小鼠观察到其下肢远端趾骨和腓骨、上肢远节指骨和桡骨丢失同时伴有腭裂和颅面畸形，有趣的是相似的骨骼发育缺陷也出现在干扰WNT/p-catenin 信号通路的小鼠模型中，尽管R-spondin3基因敲除小鼠无明显的骨骼异常，但在R-spondin2和R-spondin3双基因敲除的小鼠中检测到更严重的骨骼畸形，表明R-spondin2和R-spondin3在功能上有一定程度的重叠［24］°Szenker-Ravi等［18］通过对5组人类家庭的11个肢体畸形胎儿的研究发现，R-spondin2基因突变的4个胎儿表现为桡骨、胫骨缺失伴或不伴肱骨、股骨发育不良，以及胚胎前轴侧手指缺失，其他7个胎儿表现为部分Tetra-amelia综合征（四肢完全缺失、肺发育不全、唇腭裂和唇腭沟发育不全），这与敲除小鼠R-spondin2基因畸形相似。另外人类手掌、足跖部分区域皮肤角化过度异常增厚与R-spondin1基因的突变相关，R-spondin4基因错位与人类常染色体隐型疾病四肢指甲缺失高度相关同，这些过程最有可能通过激活WNT/p-catenin 信号通路实现°
3.2R-spondins对成体骨发育的影响
成骨细胞的成骨同破骨细胞的骨吸收之间保持平衡对成体骨的维持和重建至关重要，研究证实WNT/p-catenin信号通路影响成骨细胞和破骨细胞的生物学行为，在骨合成代谢方面具有重要作用［25］°Sharma等［26］发现在人类原代成骨细胞和人类成骨祖细胞系FOB 1.19细胞的分化过程中，R-spondin1表达增加。在FOB 1.19细胞中，敲除R-spondin1导致碱性磷酸酶活性降低而转染R-spondin1，通过激活WNT/0-catenin信号通路促进成骨细胞分化，提高碱性磷酸酶活性°相似的结果在小鼠成骨细胞模型MC3T3-E1细胞（成骨前细胞系）中也得到证实°这些结果证明R-spondin1可能通过自分泌的形式促进体外成骨细胞的成骨活性°Zhu等［27］发现R-spondin2-LGR4通过激活WNT/p-catenin信号通路，促进MC3T3-E1细胞（成骨前细胞系）的分化、成骨并能抑制破骨细胞的生成，而在小鼠OVX模型（雌激素缺乏导致进行性骨质疏松小鼠模型）体内试验中，外源性R-spondin2改善了OVX小鼠胫骨近端的骨丢失和骨小梁结构，同时促进小鼠骨形成，增加骨质量°Knight等［28］则通过对R-spondin2基因敲除导致肢体发育缺陷的小鼠模型以及构建完全敲除R-spondin2基因的小鼠模型研究，发现R-spondin2调节成骨细胞的生成和矿化，破坏R-spondin2表达干扰骨骼矿物质沉积、骨骼形成，导致骨量减少和骨强度下降。另外破坏R-spondin2小鼠特殊骨骼表型与干扰LGR5/6的WNT/p-catenin信号通路表型相似，对敲除R-spondin2小鼠的分析也发现了WNT/p-catenin信号通路的抑制°
软骨细胞在软骨骨化过程中按静止软骨区域、增殖软骨细胞区域、软骨细胞成熟/肥大区域顺序分化，
然后被成骨细胞取代。在增殖软骨区域的软骨细胞表达转录因子Sox9，分泌II型胶原（collagen type II,CII）和蛋白聚糖（aggrecan,Acan）等基质蛋白［29］，成熟/肥大区域的软骨细胞则表达另一个转录因子Runx2［30］°Takegami等［31］发现R-spondin2基因敲除的小鼠模型中软骨细胞的p-catenin的含量减少，而Sox9和CII的含量增加°通过对ATDC 5软骨细胞系R-spondin2的过表达和敲除对比研究，发现R-spondin2激活WNT/p-catenin信号通路抑制增殖软骨细胞Col2a1、Sox9、Acan表达但不抑制成熟/肥大软骨细胞Runx2表达。支持R-spondin2激活软骨细胞WNT/p-catenin信号通路促进软骨内成骨过程中增殖软骨细胞向肥大软骨细胞分化°体内外试验均表明R-spondin2是一种有效的骨代谢正向调控因子°
Moayyeri等［32］通过对人类足跟骨定量超声和足跟骨平片全基因组相关研究的荟萃分析发现,R-spondin3基因与人类骨密度和骨折风险存在显著关联性，暗示R-spondin3可能参与骨代谢。
3.3R-spondins对骨代谢疾病的影响
废用性骨质疏松症是由于骨骼缺少机械刺激而导致骨量减少，普遍存在于骨折固定、神经肌肉疾病或脊髓损伤等长期患肢制动的患者中［33］。Shi 等［34］发现R-spondin1在骨髓间充质干细胞(bone marrow menchymal stem cells，BMSCs)成骨分化的过程中动态表达，R-spondin1-LGR4通过激活WNT/ 0-catenin信号通路增强骨髓间充质干细胞成骨分化和骨形成。在体外连续循环机械拉伸(continu
ous cyclic mechanical stretch，CMS)机械刺激下，R-spondin1在小鼠骨髓间充质干细胞中表达增加，而在后肢悬吊(tail suspension,TS)机械刺激去除小鼠模型中R-spondin1的表达下降。过表达R-spondin 1可显著改善TS小鼠的骨量丢失。R-spondin1是一种机械刺激敏感蛋白，R-spondin1-LGR4是潜在的防治废用性骨质疏松症的靶点。
骨关节炎(osteoarthritis,OA)是以关节软骨的退行性变和关节周围继发性骨质增生为特征的慢性关节疾病，疼痛、功能障碍和畸形是其主要的临床表现［35］。Okura等［36］发现OA患者关节滑膜液中R-spondin2含量随着OA的严重程度逐渐增加，米安色林可以通过抑制软骨细胞中R-spondin2诱导的WNT/0-catenin信号通路，改善和预防内侧半月板失稳膝关节OA小鼠模型关节软骨的降解。巨噬细胞是单核细胞进入外周组织后分化而来重要免疫细胞，不同局部微环境刺激巨噬细胞可分化成为具有不同功能的表型(即极化)，包括Ml型巨噬细胞和M2型巨噬细胞，它们在机体病原微生物与衰老细胞的清除、促进和抑制炎症反应、诱发适应性免疫反应及损伤组织的修复与重构都发挥重要作用［37］o Zhang等［38］发现在OA患者和胶原酶诱导的骨关节炎(collagenainduced osteoarthritis，CIOA)小鼠模型关节滑膜组织中，mTORC1信号的激活增强了Ml 型巨噬细胞极化同时减弱M2型巨噬细胞极化，进一步研究发现M1巨噬细胞通过分泌R-spondin2，促进了关节软骨的退化、降解和骨赘生物的形成。诱导的OA在小鼠中的发展，证实Ml巨噬细胞和R-spondin2是OA治疗的潜在靶点。
4结论与展望
随着LGR4/5/6、ZNRF3/RNF43、HSPGs、IQGAP1的发现，R-spondins增强WNT/0-catenin信号通路的机制逐渐清晰。在骨骼系统中R-spondins 在胚胎骨骼发育的各个阶段广泛表达，R-spondins 不但与人类四肢骨骼发育畸形和缺失密切相关，而且能够通过增强WNT/0-catenin信号通路，促进增殖软骨细胞和成骨细胞分化、抑制破骨细胞的生成，有助于成体骨形成和维持骨密度，有力的证明了R-spondin家族是一种骨代谢正向调控因子。另外R-spondin1、R-spondin2参与废用性骨质疏松症、骨关节炎骨代谢疾病的发展，同时米安色林通过抑制R-spondin2改善骨关节炎的进展，也显示出靶向R-spondins治疗骨丢失和骨关节炎等相关骨代谢疾病的潜力。
虽然R-spondins在骨组织中仍然有许多问题等待解决，包括R-spondin家族成员种类多样、功能影响复杂，对R-spondins调控WNT/0-catenin信号通路的机制和相关因子仍需做进一步研究。但是对于R-spondins应用于骨合成代谢相关疾病治疗的前景依然值得期待。
【参考文献】
[1[Nus R,Clevers H.Wnt/0-catenin signaling,dia,and emerging therapeutic modalities[J].Cell，2017，169(6):
985-999.
[2]Clevers H.Wnt/beta-catenin signaling in developent and dia
[J].Cell，2006，127(3):469-480.
[3]Anastas JN，Moon RT.WNT signalling pathways as therapeutic
targets in cancer[J].Nat Rev Cancer，2013，13(1):11-26. [4]Tocci JM，Felcher CM，Garcia Sola ME，et al.R-spondin-
mediated WNT signaling potentiation in mammary and breast
cancer development[J].IUBMB Life，2020，72(8):1546-1559.
[5]Niehrs C.The complex world of WNT receptor signalling[J].Nat
Rev Mol Cell Biol,2012,13(12)：767-779.
[6]de Lau WB，Snel B，Clevers HC.The R-spondin protein family
[J].Genome Bio，2012，13(3):242.
[7]Knight MN，Hankenson KD.R-spondins:novel matricellular
regulators of the skeleton[J].Matrix Biol，2014，37:157-161. [8]de Lau W，Barker N，Low TY，et al.Lgr5homologues associate
sheep是什么意思with Wnt receptors and mediate R-spondin signalling[J].
Nature，2011，476(7360):293-297.
[9]Hao HX，Xie Y，Zhang Y，et al.ZNRF3promotes Wnt receptor
turnover in an R-spondin-nsitive manner[J].Nature,2012,
485(7397):195-200.
[10]Koo BK，Spit M，Jordens I，et al.Tumour suppressor RNF43is a
stem-cell E3liga that induces endocytosis of Wnt receptors[J].
Nature,2012,488(7413):665-669.
[11]Hao HX，Jiang X，Cong F.Control of Wnt receptor turnover by R-
spondin-ZNRF3/RNF43signaling module and its dysregulation in
cancer[J].Cancers(Bal)，2016，8(6):54.
[12]Yan KS,Janda CY,Chang J,et al.Non-equivalence of Wnt and
R-spondin ligands during Lgr5+intestinal stem-cell lf-renewal
[J].Nature，2017，545(7653):238-242.
[13]Harnack C,Berger H,Antanaviciute A,et al.R-spondin3鞋襻
promotes stem cell recovery and epithelial regeneration in the
colon[J].Nat Commun,2019,10(1)：4368.
迷惑不解[14]Sigal M,Logan CY,Kapalczynska M,et al.Stromal R-spondin
orchestrates gastric epithelial stem cells and gland homeostasis
[J].Nature,2017,548(7668)：451-455.
[15]Carmon KS，Gong X，Yi J，et al.RSPO-LGR4functions via
IQGAP1to potentiate Wnt signaling[J].Proc Natl Acad Sci U S
A，2014，111(13)：E1221-1229.
[16]Park S,Cui J,Yu W,et al.Differential activities and
mechanisms of the four R-spondins in potentiating Wnt/p-catenin
signaling[J].J Biol Chem,2018,293(25)：9759-9769. [17]Lebensohn AM,Rohatgi R.R-spondins can potentiate WNT
signaling without LGRs[J].Elife，2018，7：e33126.
[18]Szenker-Ravi E，Altunoglu U，Leushacke M，et al.RSPO2
inhibition of RNF43and ZNRF3governs limb development
independently of LGR4/5/6[J].Nature,2018,557(7706):
564-569.
[19]Coussy F,Lallemand F,Vacher S,et al.Clinical value of R-
spondins in triple-negative and metaplastic breast cancers[J].Br
J Cancer,2017,116(12)：1595-1603.
[20]Berger MD,Ning Y,Stintzing S,et al.A polymorphism within
the R-spondin2gene predicts outcome in metastatic colorectal
cancer patients treated with FOLFIRI/bevacizumab：data from
FIRE-3and TRIBE trials[J].Eur J Cancer,2020,131：89-97.
[21]Zhang H,Han X,Wei B,et al.RSPO2enhances cell invasion
and migration via the WNT/p-catenin pathway in human gastric
cancer[J].J Cell Biochem,2019,120(4)：5813-5824.
amateur
[22]Wu L，Zhang W，Qian J，et al.R-spondin family members as
novel biomarkers and prognostic factors in lung cancer[J].Oncol
Lett，2019，18(4)：4008-4015.
[23]Ren Z，van Andel H，de lau W，et al.Syndecan-1promotes
Wnt/p-catenin signaling in multiple myeloma by prenting Wnts
and R-spondins[J].Blood,2018,131(9)：982-994.
[24]Neufeld S,Rosin JM,Ambasta A,et al.A conditional allele of
Rspo3reveals redundant function of R-spondins during mou
limb development[J].Genesis，2012，50(10)：741-749. [25]Monroe DG，McGee-Lawrence ME，Oursler MJ，et al.Update on
Wnt signaling in bone cell biology and bone dia[J].Gene，
2012，492(1)：1-18.
[26]Sharma AR,Choi BS,Park JM,et al.Rspo1promotes
osteoblast differentiation via Wnt signaling pathway[J].Indian J
Biochem Biophys,2013,50(1),19-25.
[27]Zhu C,Zheng XF,Yang YH,et al.LGR4acts as a key receptor
for R-spondin2to promote osteogenesis through Wnt signaling
pathway[J].Cell Signal，2016，28(8)，989-1000.
[28]Knight MN,Karuppaiah K,Lowe M,et al.R-spondin-2is a
Wnt agonist that regulates osteoblast activity and bone mass[J].2019高考文综
Bone Res,2018,6:24.
[29]Akiyama H,Chaboissier MC,Martin JF,et al.The transcription
factor Sox9has esntial roles in successive steps of the
chondrocyte differentiation pathway and is required for expression
of Sox5and Sox6[J].Genes Dev，2002，16(21)：2813-2828.
[30]Chen H,Ghori-Javed FY,Rashid H,et al.Runx2regulates
endochondral ossification through control of chondrocyte
proliferation and differentiation]」].J Bone Miner Res,2014,29
(12)：2653-2665.
[31]Takegami Y,Ohkawara B,Ito M,et al.R-spondin2facilitates
bbc纪录片 中国新年 differentiation of proliferating chondrocytes into hypertrophic
chondrocytes by enhancing Wnt/p-catenin signaling in
endochondral ossification[J].Biochem Biophys Res Commun,
2016，473(1)：255-264.
[32]Moayyer A，Hsu YH，Karasik D，et al.Genetic determinants of
heel bone properties：genome-wide association meta-analysis and
replication in the GEFOS/GENOMOS consortium[J].Hum Mol
Genet,2014,23(11)：3054-3068.
[33]陈阳，马信龙，马剑雄.废用性骨质疏松症的研究进展[J].
中国骨质疏松杂志，2013，19(12)：1286-1290.
[34]Shi GH,Zheng XF,Zhu C,et al.Evidence of the role of R-我爱你韩语
Spondin1and its receptor Lgr4in the transmission of mechanical
stimuli to biological signals for bone formation[J].Int J Mol Sci，
2017,18(3)：564.
[35]谢晚晴，郑洪新.基于Wnt/p-catenin信号通路的中医药干预
骨关节炎的研究进展[J].中国骨质疏松杂志，2018,24(5)：
664-670.
[36]Okura T,Ohkawara B,Takegami Y,et al.Mianrin suppress
R-spondin2-induced activation of Wnt/p-catenin signaling in
chondrocytes and prevents cartilage degradation in a rat model of
osteoarthritis[J].Sci Rep，2019，9(1)：2808.
[37]Bashir S,Sharma Y,Elahi A,et al.Macrophage polarization:thegift
the link between inflammation and related dias[J].Inflamm
Res，2016，65(1)：1-11.
[38]Zhang H，Liu C，Zeng C，et al.Synovial macrophage M1
polarisation exacerbates experimental osteoarthritis partially
through R-spondin2[J].Ann Rheum Dis,2018,77(10)：
1524-1534.
(收稿日期：2020-08-04；修回日期：2020-09-07)
