肝素在孕妇中的应用
一、背景介绍bloomington：
肝素（heparin）是一种抗凝剂，是由两种多糖交替连接而成的多聚体，在体内外都有抗凝血作用。肝素的药理作用主要分为4个方面：
1.抗凝血：（1）增强抗凝血酶3与凝血酶的亲和力，加速凝血酶的失活；（2）抑制血小板的粘附聚集；（3）增强蛋白c的活性，刺激血管内皮细胞释放抗凝物质和纤溶物质。
2. 抑制血小板，增加血管壁的通透性，并可调控血管新生。
3. 具有调血脂的作用。
4. 可作用于补体系统的多个环节，以抑制系统过度激活。与此相关，肝素还具有抗炎、抗过敏的作用。
按照分子量的大小，肝素可以分为普通肝素和低分子肝素，普通肝素也称“标准肝素”或“未分级肝素”，平均分子量为15000d（3000-30000d），活性/抗凝血活性的比值为1左右。而低分
子肝素的平均分子量为4500d，其抗凝血因子Ⅹa活性的生物利用度是普通肝素的3倍。静注维持12h，皮下给药的生物利用度几乎达100%。每天一次即可，使用方便，活性/抗凝血活性的比值为1.5～4.0，保持了肝素的抗血栓作用而降低了出血的危险。低分子肝素的优点是半衰期长、生物利用度高。
目前临床上普遍使用的低分子肝素主要有低分子肝素钙和低分子肝素钠。肝素钙与肝素钠作用相似，但肝素钙皮下注射后不减少细胞间毛细血管的钙胶质，也不改变血管通透性，基本上克服了肝素钠皮下注射易致出血的副作用。
二、肝素在普通孕妇中的应用
怀孕期间的血栓状态可能使发生血栓性事件的风险升高3-4倍。因华法林具有致畸性，其他新型抗凝血药（即新型维生素K拮抗剂）在孕妇当中的安全性尚未建立。
肝素是一种预防孕妇血栓形成的标准方法。虽然缺少临床证据证明使用肝素的有效性，但有超过20年的时间，专家均建议使用肝素治疗，用以预防血栓、子痫等。在一些无危险因素的孕妇病例中，抗凝剂被用来预防凝血或不良妊娠。
证件翻译
2013年的一篇研究[1]《妊娠期静脉血栓栓塞的抗凝治疗：系统评价和meta分析》评估妊娠期发生急性静脉血栓栓塞（VTE）的妇女采用肝素抗凝治疗后的出血事件风险和血栓再发生率。这篇系统评价纳入18项研究（大部分为队列研究，无随机对照研究），共计981名妊娠期发生VTE的妇女患者，其中822名患者使用了低分子肝素（LMWH），159名患者使用普通肝素。结局指标如下：
出血事件：
所有的产前出血：WMD 3.28% (95% CI:2.10-4.72; I2 : 14.6%)；
产后24小时内出血：WMD 1.90% (95% CI:0.80–3.60%; I2: 36.8%)；
产前大出血： WMD 1.41% (95% CI:0.60–2.41; I2: 0%）；
产后24小时内大出血：WMD (1.2%, 95% CI:0.30–2.50%; I2: 0%;
分娩前的复发性静脉血栓栓塞：WMD 1.97% (95% CI:0.88-3.49% I2: 39.5%)。
因此，这篇研究认为，对于普通孕妇而言，肝素对预防VTE非常有效，出血事件的风险在
可接受的范围内。
而另一方面，还有研究指出孕期使用肝素可能无益。2014年7月，《柳叶刀》发表了一篇由渥太华血液科主任马克罗杰博士领衔的研究[2]，这项关于孕妇高血栓风险的研究显示低分子肝素的使用可能不能防治凝血障碍。研究共用12年的时间招募了来自5个不同国家的女性，这些人被随机分配到用或不用肝素组，肝素的用法为500IU每天，一直用到孕20周。患者及患者监护者均知情自己所在组的治疗情况。研究人员主要监测患者发生严重或早发型—子痫前期、低出生体重儿、流产或静脉血栓栓塞的情况。这是一个未设盲的随机试验，对比使用达肝素钠vs.不使用达肝素钠对有血栓形成倾向的孕妇的预防妊娠并发症（先兆子痫、早产、胎盘早剥等）的效果研究，并假设使用达肝素钠（低分子肝素的一种）可以减少妊娠并发症。
该试验筛选了来自5个国家（美国、加拿大、澳大利亚、英国、法国）的36个护理中心的共3022名孕妇。结局指标有：
real one>busy什么意思（1）主要结局：复合指标，监测患者发生严重或早发型—先兆子痫、低出生体重儿、流产或静脉血栓栓塞的情况。
dictator（2）次要结局：各类出血事件、分娩后6周的BMI、肝素导致的血小板减少的发生率等。
研究表明两组发生血栓栓塞症、流产、胎盘介导的妊娠并发症的发生率相似。并且肝素组大出血的发生率并未增加，但肝素组出现少量出血的风险增加。
研究人员说：“虽然我们希望可以证明低分子肝素可以预防并发症，但我们实际上证明了它并没有帮助。”使用肝素存在诸多不良事件，包括注射疼痛、药品开销、药物过敏、出血的风险增加。治疗高血栓风险的孕妇是困难的，不仅仅因为缺少临床证据，还有高风险患者对于预防性措施的诉求。
milk是什么意思虽然本试验证明对于大多数病例低分子肝素并不适用，但对于一些病例他们仍可能是有益处的，如抗心磷脂综合征，或经历过严重妊娠相关并发症的孕妇。
三、肝素在风湿免疫疾病孕妇中的应用
具体到患风湿免疫疾病的妊娠期妇女：抗磷脂综合征（APS）与不良妊娠的关系得到确认，而APS的重要的临床症状是血栓形成，因此，肝素在这一类人群当中的应用也经历了一个认知和研究过程。
较早的研究认为，肝素（单用或与阿司匹林联用）未见到明显的临床获益；之后的研究逐渐肯定了肝素或阿司匹林在此类人群当中的有效性，但肝素与阿司匹林联用能否带来更大的收益仍未得到肯定。
不仅如此，在遗传性血栓形成倾向的患者当中，肝素+阿司匹林联用也没有发现比单用肝素或阿司匹林带来更多的获益。
一篇对比肝素+阿司匹林与阿司匹林单用在患APS孕妇当中的作用的系统评价和meta分析[3]，评估了这些孕妇的流产率、出血事件、肝素导致的血小板减少、骨质疏松的发生率。
研究结果显示，在怀孕早期，使用普通肝素+阿司匹林，确能使APS孕妇获益，而使用低分子肝素的获益并不明显，而低分子肝素没有显示出明显获益的可能原因有：（1）低分子肝素本身的药理作用；（2）包含低分子肝素研究的样本量不足；（3）纳入试验的随机化过程存在一定问题。
tomorrow尽管缺乏普通肝素与低分子肝素的头对头研究，但本研究可以提供推荐的给药方案：怀孕前服用阿司匹林81mg/天，每日一次；确认怀孕后加用普通肝素5000~10000IU，每日两次，可以提高胎儿成活率。
非常惊喜总结
1. 肝素在普通孕妇当中应用的获益尚不明确；
2. 肝素在抗磷脂综合征妇女中应用将有显著的获益；
3. 孕妇在分娩后是否继续使用肝素取决于她是否有血栓史；
4. 肝素联用阿司匹林在APS孕妇当中的作用是否优于单药使用，仍需更多的临床研究加以证实。
参考文献
[1] Romualdi E1, Dentali F, Rancan E , et al. Anticoagulant therapy for venous thromboembolism during pregnancy: a systematic review and a meta-analysis of the literature. J Thromb Haemost. 2013 Feb;11(2):270-81.
[2] Rodger MA1, Hague WM2, Kingdom J, et al. Antepartum dalteparin versus no antepartum dalteparin for the prevention of pregnancy complications in pregnant women
with thrombophilia (TIPPS): a multinational open-label randomid trial. Lancet. 2014 Nov 8;384(9955):1673-83.governmental
[3] Ziakas PD, Pavlou M, Voulgarelis M. Heparin treatment in antiphospholipid syndrome with recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis. Obstet Gynecol. 2010 Jun;115(6):1256-62.
