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作者简介：黄新兰，主管药师；主要从事药品分析和GM P 质量管理工作;Tel:(0523)86977650;E -m ail:x inlanhxl@
注射剂灭菌器验证探讨
黄新兰，何建荣，张丽君，陈琴华，季红兰
(扬子江药业集团，泰州 225321)management是什么意思
摘要: 目的探讨大容量注射剂、小容量注射剂产品灭菌器温度、时间等指标验证的标准。方法比较标准，发现其中差别。结果与结论灭菌器的验证标准应结合灭菌程序确定。关键词: 灭菌器；验证；标准
中图分类号:R95412 文献标识码:A 文章编号:1002-7777(2010)09-0906-02Approach in Validation on Sterilizer of Injection
H uang Xinlan,H e Jianrong,Zhang Lijun,Chen Qinhua and Ji H ong lan (Yangtze River Pharmaceutical (Group)Co 1,Ltd 1,T aizhou 225321)
ABSTRAC T: Objective T o appr oach index such as tem peratur e and tim e of sterilizer of larg e volume fo r injection and small volume for injection,and validate on qualified standard 1Methods Co mpar e w ith the standard to find the difference 1Results and C onclusion Standard of validatio n on ster ilizer sho uld be determ ined com bined w ith sterilize process 1KEYWORDS: sterilizer;v alidation;standard 灭菌器在大容量注射剂、小容量注射剂的生产过程中，起着关键性的作用，必须验证合格后才能投入使用，且每年需要进行一次再验证。如何评定温度标准和灭菌效果，需要有一个明确的标准。1 温度标准111 控制项目
验证过程中对灭菌器的温度要求有2个方面，分别为灭菌器控制系统的温度以及灭菌器腔室内各测试点的温度。
112 控制系统的温度标准
控制系统的温度标准通常有以下2种:
A：控制系统的温度标准为：在灭菌过程中，控制系统应把灭菌室温度控制在所预置灭菌温度的0~3e 的范围内[1-2];
B：温度监控：应保证测温点的保温温度波动在0~1e [3]。
对比温度标准，均要求在灭菌阶段控制系统温度不得低于设定温度，对于控制上限，则有不同。灭菌柜一般能够控制在0~1e 内，但是有时候温度波动能够达到3e 。为了控制高温对灭菌物品的
影响，需要对高温进行时间控制。因此，控制系统的温度标准可以确定为：在灭菌阶段，控制系统应把灭菌室温度控制在所预置灭菌温度的0~1e 的范围内；当温度波动达到1~3e 时，其持续时间不超过2min (推荐)。113 腔室内各测试点的温度标准
腔室内各测试点的温度标准有以下几种:A：灭菌室在达到额定的工作压力后，室内各测试点的温度误差不得超过3e [1-2];
B：空载或满载分布试验时，要求冷点温度与腔室平均温度之差小于或等于?1e [3];
C：腔室内的温度:a 1应在灭菌温度的3K 温度范围内作为底限值;b 1波动应不超过?1K;c 1与另一舱的差别不得超过?2K [4];
parkavenueD：最冷点和腔室平均温度之间的差值应不大于?215e [5]。
分析这几种温度控制标准，控制点包括最大值、最小值、平均值、设定值等。为了满足预期的验证目标，任何一个控制项目均应该是与设定值相比较才有意义。因此，推荐腔室内各测试点的温度
标准为：在灭菌阶段，灭菌设定温度值与最小值之差小于1e，最大值与灭菌设定温度值之差小于2e；当温度波动达到设定值的2~3e时，其持续时间不超过2min。
2时间village什么意思
211控制项目
时间控制项目同样分为2个方面：灭菌器控制系统的程序运行时间以及灭菌器腔室内各测试点达到灭菌温度要求后持续的时间。
212灭菌器时间控制
灭菌器时间控制分为2个项目，其一为灭菌程序运行时间控制，即该灭菌器为完成一个完整的灭菌程序所需要的时长，其二为灭菌器在灭菌程序运行进入到灭菌阶段所保持的时长。不同的灭菌器，灭菌程序运行时间不一样，应通过多次试验确定其控制标准。灭菌阶段的时间控制则应该与所设定的灭菌时间相比较，对于灭菌器，灭菌保持的时长应该与设定的要求相一致；对于腔室内各测试点达到灭菌温度后所保持的时长，应根据多次试验以及所期望的验证要求，制定一个合理的标准。
offduty3F0标准
F0标准控制有以下几种说法:
A热穿透试验，要求各测点的F0>8，冷点F0与腔室平均F0值之差小于或等于2min[3];
B对大容量注射剂要求是：应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法(F0\12)，如产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法(8 [F0[12)，但均应保证产品灭菌后的无菌保证水平(sterility assurance level,SAL)不大于10-6。采用其它F0值小于8的终端灭菌条件的工艺，原则上不予认可[6]。
在验证过程中，对F0的标准应根据所采用的灭菌程序进行制定，不同的灭菌程序将会产生不同的F0控制标准。如果仅要求F0>8，则标准将不满足实际上的要求。
在验证过程中还应该考虑F0最大值，确认其对产品的影响。
4冷点的评定[6]
听说411容器的冷点
在代表容器的高中低3个区域内，放置数量足够的热电偶，进行反复试验。我们把温度场中温度或F0值最低的点定为冷点。一般来讲，容器体积越小就越不能测到明显的冷点。412负荷冷点
负荷的冷点与负荷的结构和形成负载的器件的类型有关(灌有液体的容器，生产用设备等)。热穿透试验用的热电偶放在灌有液体的容器中，其位置为容器中测试得到的冷点处。将放有探头的容器均匀放置在整个负荷中，进行连续3次试验，确认冷点的位置。
413冷点的评定
温度场中温度或F0值最低的点定为冷点。按照工艺温度要求，控制生产过程中灭菌周期的温度传感器可以放置在所测试得到的负荷冷点处。这种做法保证冷点及其以后整个负荷均经受了足够的热致死过程并达到了期望的F0值。有时没有可能或不便于将传感器放置在冷点，这种情况下，有必要通过验证来了解冷点与控制点之间的关系，然后可以调整灭菌周期来提供足够的时间，使冷点也达到所期望的F0值。
5生物指示剂[7]
国家食品药品监督管理局(State Food and Dr ug Administration,SFDA)对微生物挑战试验要求是：所用生物指示剂的耐热性及数量应对灭菌工艺构成必要的挑战，生物指示剂的耐热性应大于产品中常见污染菌的耐热性。采用过度杀灭法(F0 \12)灭菌工艺的，可不进行微生物挑战试验。
当选用残存概率法进行灭菌时，如果选用的生物指示剂为嗜热脂肪芽孢杆菌芽孢，则无法将微生物完全杀灭。因此，不同的灭菌程序和灭菌温度，需要选择不同类型的生物指示剂。
参考文献
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19881
[2]立式压力蒸汽灭菌器[S]1YY1007-2005,20061
[3]中华人民共和国国家经济贸易委员会1大容量注射剂、小容
量注射剂灭菌器[Z]1国家经济贸易委员会公告2003年第
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[4]叶瑛瑛1药品生产质量管理规范选编(二)[M]1北京:
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[5]胡斌1最新国家药品生产操作技术规范与生产达标验证工作
标准实施手册[M]1海口：中华出版社,2005:1342-13421 [6]弗里德里克1卡利登，詹姆斯1艾盖洛柯1无菌制药工艺的
验证[M]1上海：上海科学普及出版社,2001:217-2181 [7]国家食品药品监督管理局1关于发布化学药品注射剂和多组
欧美一对一外教分生化药注射剂基本技术要求的通知[Z]1国食药监注
[2008]7号,20081
