医学研究生学报2021 年1月第 34 卷第1期J Afed AMtgm,V〇1.34, N o.l，January，2021.107•
综述
血管紧张素转化酶2在新型冠状病毒肺炎中的作用
研究进展
蔡金原综述，朱传龙审校
[摘要]新型冠状病毒肺炎（C0VID-19)病原体被命名为SARS-CoV-2，与严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV)有较高的序列相似性。血管紧张素转化酶2(A C E2)被确认为SARS-C〇V-2的受体，与SARS-CoV-2的感染和致病密切相关。靶向ACE2已成为目前最有希望攻克C0VID-19的方向之一，研究ACE2在C0VID-19中的作用，对治疗药物和疫苗的研发、遏制疫情扩散、减少并发症及降低病死率有重大意义。文章就A CE2的生理功能、ACE2在新型冠状病毒肺炎中的作用及靶向ACE2的防治策略进行综述，以期对C0VID-19的再认识与药物研发有所帮助。
[关键词]新型冠状病毒肺炎；严重急性呼吸综合征冠状病毒2；血管紧张素转换酶2；肾素-血管紧张素系统rude
[中图分类号]R511 [文献标志码] A [文章编号]1008-8199(2021)01-0107-06
[DOI] 10.16571/jki. 1008-8199.2021.01.020
Advances in the role of angiotensin converting enzyme 2 in COVffi-19
CAI Jin-yuan reviewing,Z H U Chuan-long checking
[Department o f Infectious Dias，the First Affiliated Hospital o f Nanjing Medical University, Nanjing210029, Jiangsu, China)
[Abstract ] The novel coronavirus pneumonia's (COVID-19) pathogens was named SARS CoV-2, and vere acute respiratory syndrome coronavirus (SARS CoV) had a higher quence similarity. Angiotensin converting enzyme 2 ( ACE2) has been identified as the receptor of SARS COV-2 and is cloly related to the infection and pathogenesis of SARS COV-2. Targeted ACE2 has become one of the most promising approaches to overcome COVID-19. Studying the role of ACE2 in COVID-19 is of great significance for the rearch and development of therapeutic drugs and vaccines, curbing the spread of the epidemic, reducing complications and mortality. This article reviews the physiological functions of ACE2, the role of ACE2 in COVID-19, and the prevention and treatment strategies of targeted ACE2, in the hope of contributing to the re-understanding of COVID-19 and drug development.
[Key words ] coronavirus dia 2019； vere acute respiratory syndrome coronavirus2 ； angiotensin converting enzyme 2； renin- angiotensin system
〇引 言
新型冠状病毒肺炎（coronavirus dia 2019，COVID-19)已在全球超过200个国家和地区大流 行[1]，其病原体被命名为SAR S-CoV-2，主要通过呼 吸道飞沫和近距离接触传播，可能存在气溶肢传播 等[2]。最近有流行病学报道为SARS-C〇V-2在家庭 和医院的人际传播提供了证据[>4]。随着全世界科
作者单位:210029南京，南京医科大学第一临床医学院（江苏省人民医院）感染病科[蔡金原（医学硕士研究生）、朱传龙]
通信作者：朱传龙，E-mail: ********************* 学家争相研究SAR S-C〇V-2，其与血管紧张素转化酶 2 (angiotensin converting enzyme 2，A C E2 )的相互作 用关系日趋明朗。A C E2是肾素-血管紧张素系统 (renin-angiotensin system，R A S)的重要调控因子，与冠状病毒感染和致病过程密切相关，因此有望成为 目前防治COVID-19最重要的潜在靶点之一。本文 就ACE2的生理功能、ACE2在新型冠状病毒肺炎中 的作用及靶向ACE2的防治策略作一综述，以期对 C0VID-19再认识与药物研发提供帮助。
1 RAS与ACE2的功能
R A S是由一系列酶促级联反应组成的体液
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调节系统，主要参与调节血压、水、电解质的平衡。其主要生理过程始于肝介导合成血管紧张素原（&11-giotensinogen,A T G)K，随后肾产生肾素并以A T G 为底物生成无活性的血管紧张素I (angiotensin I , Ang I),Ang I在A C E的作用下转化为Angll，后者主要与 Ang I I 1 型受体（angiotensin I I type 1 receptor,A T1R)结合，成为 A C E 发挥促进血管 收缩、增加血管通透性与介导炎症反应作用的主要效应分 子[6_7]。Angll还可激活解整合素-金属蛋白酶17(a disintegrin and metalloprotea 17, A D A M17 ) , A D-A M17作为脱落酶可切割A C E2，使A C E2丧失 功能[8]。
自2000年有研究从心力衰竭和淋巴瘤患者的 c D N A库中鉴定出了 A C E2，对R A S通路的研究有了 新方向[9_1°]。在2〇〇3年S A R S暴发后，A C E2被证 实为S A R S-C〇V的功能性受体[11]，一度成为焦点。
A C E2是一种具有单羧基肽酶活性的金属蛋白酶，虽与A C E同源，但生理作用却截然不同。A C E2主要通过裂解Ang II生成Ang-(1-7)并与受体M a s结 合，发挥血管扩张、抗血栓、抗增殖和抗纤维等作用[12]。以 ACE-Ang II-A T1R 轴和 A C E2-Ang-(1-7)- M a s轴的拮抗作用为核心，A C E2在多个系统中发挥 着重要作用。
2 ACE2 与 SARS-CoV-2 感染
SA R S-C〇V-2与S A R S-C〇V同为p科属冠状病 毒[13]，具有79.6%的序列同一性[14]。有报道显示 C O V I D-19患者的临床和病理特征与SA R S-C o V感 染的表现较为接近[15]，表明SARS-C oV-2与SARS-C〇V确有一定实质性的相似之处。S A R S-C o V表面 的刺突糖蛋白（S蛋白）介导对其受体A C E2的识别 和膜融合[&17]，在感染过程中，S蛋白被切割成S1和S2亚基，S1包含的受体结合域（receptor binding domain,R B D)可直接与A C E2的肽酶域结合[18]。有学者推测A C E2可能也是S A R S-C〇V-2受体，现已 充分证实[14_19]。最新的研究解析了 A C E2和S A R S-CoV-2 S蛋白三聚体的高分辨率结构[2°]，揭示 S A R S-CoV-2两个三聚体S蛋白与A C E2二聚体结 合，并利用A C E2蛋白酶裂解S蛋白，促进细胞内吞 作用。S A R S-C〇V-2与A C E2的结合力为14.7 n m[21]，比SAR S-C o V强丨0~20倍，这一结果有助于 解释SA R S-C〇V-2为何具有超强的感染性。在病毒 结合A C E2的过程中，跨膜蛋白酶丝氨酸2(tnmS-membrane protea rine 2，T M P R S S2 )对病毒 S 蛋白进行剪切激活的辅助作用同样必不可少[22],T M P R S S2还能剪切A C E2的C末端片段，加强病毒 的入侵[23]，换言之A C E2和TMPRSS2共表达是新 冠病毒进入细胞所必需的。此外，A D A M17对 A C E2有削弱作用，可能也在SARS-C〇V-2侵入宿主 细胞的过程中发挥一定的影响力。
总体上看，A C E2在体内的表达水平并不高，相较而言T M P R S S2分布更广泛[24]，基于此，可认为 A C E2是SAR S-C〇V-2初次感染的限制因子。而SARS-CoV-2几乎可利用所有（除外小鼠）的A C
E2 蛋白作为受体进入可表达A C E2的细胞，却不能直 接进入不表达A C E2的细胞[14]，同样提示病毒感染 与A C E2的分布密切相关，据此可推测A C E2高表 达的部位可能是病毒感染的主要靶器官。之前有单 细胞测序显示，A C E2在人回肠、心脏、肾、膀胱、食 道、肺和气管中从高到低表达[25]，但在临床上，C0- VID-19患者肺部系统症状更多见，呼吸道与外界连 通带来更多的肺组织暴露是较为肯定的一个因素 与之相对的，消化系统症状发生率却远低于呼吸系 统。在早期的一项临床研究中，38例C0VID-19患者仅发现1例有腹泻[15]。最新的Meta分析显示，与发热和咳嗽相比，腹泻、恶心和呕吐等症状相对较 少U6]，表明肠上皮实际上并不像预期的那样容易被 感染。众所周知，肠上皮长期以来直接与外部环境 相互作用，为应对微生物威胁，肠道细胞进化生成大 量的抗菌肽并不断增强黏膜屏障。有鉴于此，王军 平等[27]最近发现，肠道潘氏细胞特异性分泌的人类 防御素5以39.3 n m的高亲和力结合A C E2，并妨碍 随后的SAR S-CoV-2 S1的募集，发挥呈显著剂量依 赖性的防御作用，在一定程度上可解释为何C0VID-19患者消化道症状不常见；另外,A C E2与肠上皮细 胞与氨基酸转运载体M A T1的结合可覆盖A C E2被 T M P R S S2剪切的位点相较于肠上皮，肺部B°A T I的表达水平很低，这也是肠道不如肺部易感的 另一个可能原因。
由于编码A C E2的基因在X染色体（X P22.2)上，理论上女性可能更易感，但大量中国的临床数据 显示男性患者比例更高且更易重症化。Zhao等[28]通过生物信息学分析发现亚裔男性肺中表达ACE2的细胞类型和占比高于女性从而具有更高的ACE2表达丰度，提示ACE2表达可能存在性别差异。此外，
一项美印联合研究显示，男性感染SARS-CoV-2后，其体内病毒清除较女性有明显延迟。该研究还 发现ACE2在睾丸中表达极高，在卵巢中却几乎检 测不到，推测睾丸可能是潜在的病毒储存库[29]。然而，另有中美联合研究称其男性受试患者被感染
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1个月后精液中并未检出新冠病毒[3°]，此后亦有其 他研究得到男性COVID-19患者睾丸和生殖道并未 受到感染的结果[31]。考虑到上述研究或多或少存 在一些局限性，如样本量相对较小、可能存在选择偏 倚等[2M1]。SARS-C〇V-2感染是否存在性别“偏好”有待于更大规模的人群数据加以验证。
近来,ACE2被鉴定为一种干扰素刺激基因，是 细胞天然抗病毒系统的一部分[32_33]。换言之，SARS-C〇V-2感染人体宿主细胞后，人体免疫系统为 抑制病毒而激活的干扰素通路反而有助于新冠病毒 突破免疫屏障，即SARS-C〇V-2可以通过劫持人体 天然抗病毒通路，诱导人类细胞表面受体ACE2的表达，进一步增强其感染力。
3 A C E2 与 S A R S-C o V-2 致病
由于SARS-CoV-2的受体ACE2在人体组织器官中广泛存在，C0VID-19很可能累及全身多个系 统。与SARS相似，COVID-19 —方面引起肺部和心 血管系统的损伤，另一方面，病毒刺激免疫系统掀起 细
胞因子风暴，加剧肺和血管内皮系统的炎性病变，甚至诱导T细胞大量凋亡引起免疫耗竭和二次感 染[34]，这可能是C0VID-19重要的病理生理机制。
ACE2缺乏可导致呼吸衰竭，见于败血症、肺 炎、SARS等[35-36]。以往的研究表明，SARS-CoV感染下调ACE2从而导致体内A n g ll水平升高[37]，肺 血管通透性增加，引起渗出、水肿等，严重者还可通 过激活免疫和炎症相关信号通路，进一步加剧组织 损伤。有研究发现感染SARS-CoV的小鼠肺内ACE2的表达明显减少，A n g ll明显升高，ACE无明 显改变，而用重组人ACE2(rhACE2)可改善ACE2敲除小鼠肺水肿等症状，提示ACE2表达降低可能 在SARS-CoV介导的肺损伤中起重要作用[36_38]。另有研究显示，AT1R表达基因缺失的小鼠相较于 野生型小鼠肺功能显著改善，且肺水肿程度更轻[39]，Ang II2型受体（AT2R)失活的小鼠则急性肺 损伤加剧。可确定的是，ACE、A ngII和AT1R的高 表达加重组织损伤，而ACE2和AT2R可在一定程 度上改善症状。有研究者报告,SARS-C〇V-2感染确 诊患者的血浆C反应蛋白和A n gll均高于健康对照 者，且升高水平与病情严重程度正相关[4〇]，这一发 现为C0VID-19的发病机制提供了一定依据。
临床上，SARS-CoV-2感染除典型呼吸道症状之 外，还有相当比例的患者有心肌损伤表现，可能与 RAS失衡和肺损伤造成的缺氧及代谢障碍诱发原 有心血管疾病加重有关。而病毒入侵所致ACE2表达下调引起的内皮功能受损、血压升高、心肌收缩力 减弱与因Angll增多激活转化生长因子-(3和丝裂 原活化蛋白激酶信号通路、上调还原型烟酰胺腺嘌 呤二核苷酸磷酸氧化酶而加重的氧化应激、炎症和
纤维化可能对心肌损伤也有一定影响[41]。此外，刘映霞等[34]的报道显示，有1例患者发病后5d发展 为暴发性心肌炎，心脏生化指标显著升高伴左心功 能急剧下降的同时体内病毒载量非常高，持续1周以上，有学者据此认为心肌细胞可能受到病毒直接 攻击，但目前缺乏更多证据。
大多数学者同意C0VID-19危重患者的严重症 状与细胞因子风暴有关，如急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS )，目前已 有部分病理学证据[42]。据报道，首批确诊COVID-19 的严重感染者中 至少有 1/3 遭遇过细胞 因子风 暴[15]，患者的血浆细胞因子和趋化因子不同程度地 升高，病情更严重的患者其粒细胞集落刺激因子、重组人干扰素诱导蛋白-10、单核细胞趋化因子-1、巨噬细胞炎症蛋白-1A和肿瘤坏死因子-a等T h l型促 炎细胞因子水平更高，而这一结果早在十多年前的 SARS患者身上就已有所体现。ACE2对细胞因子 风暴而言不可或缺，一方面，病毒通过ACE2入侵激 活了免疫系统诱发细胞因子风暴，一份SA RS患者 尸检报告指出，促炎细胞因子在表达ACE2的细胞 中高表达，在无ACE2表达的细胞中则不表达[43]，与前文所述SARS-CoV只进入表达ACE2的细胞这 一研究结果互相印证。另一方面，A C E2的降低负 调其肺内底物脱精氨酸缓激肽（des-Arg9bradykinin , DABK)的失活，增强了缓激肽受体B l( bradykinin receptor B l，BKB1R)的信号传导，进而降低DABK/ BKB1R通路的失活效率，促进炎症因子释放[44]。除此之外，亦有类似研究显示Ang II可上调肾内促 炎细胞因子和趋化因子的合成[45^]。靶细胞释放的促炎细胞因子活化免疫细胞（包括单核-巨噬细 胞、淋巴细胞、中性粒细胞）并促使这些细胞向肺和 血管壁趋化聚集引起局部炎
性反应以清除病毒，同时释放细胞因子刺激免疫细胞形成正反馈，引发细 胞因子风暴，导致T细胞大量凋亡造成细胞免疫缺 陷。有回顾性研究发现，SARS-CoV-2感染可引起外 周血淋巴细胞减少，特别是CD4 +和CD8+T细胞数 量减少，CD4+T细胞产生IFN-7也受到抑制，提示 体内存在明显的免疫功能受损，可能与C0VID-19的严重程度有关[47_48]。
然而，目前无研究能确切证明SARS-CoV-2感 染宿主细胞会引起A C E2的表达下调，A C E2对于
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C O V I D-19发病机制的具体作用有待进一步研究。考虑S A R S-C〇V-2与S A R S-C〇V在基因序列、临床症 状、感染过程等方面有较高的相似性，两者很可能共 享相同或十分相似的致病机理，至少在入侵宿主细 胞后下调A C E2表达并上调A C E-Angll-A T I R轴的 机制上应该是一致的。此外，并非所有S A R S-Co V-2 诱导的炎症反应都与A C E2有关，亦可能存在其他 通路参与细胞因子风暴，换言之，A C E2与C O V I D-19 的细胞因子风暴有 多大程度的相 关性目 前仍无 法定论。
4 ACE2与防治新策略
基于上述可能的机制，靶向ACE2的防治策略 应运而生。i管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI) 可抑制 ACE 的激 活以阻止A n g l l升高，血管紧张素n受体拮抗剂
(angiotensin receptor blocker, ARB )可通过阻断AT1R，减少A n g ll与ACE2的结合，理论上二者均有 减轻或延缓肺损伤的作用，动物实验证实，氯沙坦可 减轻SA R S的肺损伤程度[49]，但同时不应忽视ACEI/ARB 对 ACE2-Ang-( l-7)-Mas 轴的激活作用，有学者因此质疑其反射性地上调ACE2可能会加速 SARS-C〇V-2扩增，继发更严重的肺衰竭，目前仍需 要大样本量的流行病学证据以明确合并心血管事件 的C0VID-19患者能否从ACEI/ARB获利,。如前所 述，动物实验显示rhACE2可改善ACE2敲除小鼠肺 水肿等症状，故补充外源性ACE2可能也是一种可 行的方法。有研究发现，接受rhACE2治疗的ARDS 患者体内A n g ll很快下降，A n g-(l-7)水平迅速回 升[5<)]，表明其肺部ACE/ACE2平衡得到改善，但由 于样本量较小，结果说服力还不够。目前rhACE2已投于临床试验，初步结果较为满意。有鉴于此，直接补充大剂量A n g-(l-7)可能疗效更佳，但Ang-(1-7)在体内半衰期过短（仅有数秒），目前尚未开展临 床试验。
Kru等[51]提出可向患者体内输注分离出的R B D以预先占据A C E2，但动物实验发现，排斥反应 加剧了小鼠的肺水脾，研制A C E2抗体可能有助于 达成这一目的。之前有报道称，重组A C E2与免疫 球蛋白F c片段的融合蛋白（rACE2-Fc)在小鼠的急 慢性A n gll依赖性高血压模型中均显示出持久性的 器官保护作用，且未发现不良反应[52]。受此启发，雷长海等[53]构建了一种由人A C E2的胞外结构域 与人Ig G l的F c片段相连的融合蛋白，并发现其能 强力中和S A R S-CoV-2，对C0VID-19的预防和治疗有巨大的潜在价值，目前已成为研究的热点。此外，卡莫司他能够靶向针对TMPRSS2，巴利替尼
可结合 内吞调节因子A P2关联激酶1，抑制病毒入胞和细 胞内组装，还可与细胞周期蛋白G相关激酶结合，降低病毒感染细胞的能力[54]，但这些潜在的靶向治 疗药物真实疗效与价值仍需开展随机临床试验方能 明确。鉴于SARS-C〇V-2的致病机制仍不明确，在确定药物抗病毒活性、控制不良反应的前提下，联合 应用不同机制的抗病毒药物可能是更合理的
选择[55]。
针对SARS-C〇V-2的治疗性中和抗体的开发可 能是获得控制C0VID-19的标准化药物的相对较快 的方法[56]。基于既往流行过的一些冠状病毒的疫 苗动物实验显示出了可抑制病毒感染的多克隆抗体 强应答[57_58]。此类概念验证试验结果表明，抗RBD 抗体对SARS-CoV-2应有一定的抵御作用。最近发 现，SARS-CoV 抗体 CR3022 亦可与 SARS-CoV-2 RBD结合[M]，且CR3022的表位不与ACE2结合位 点发生重叠。SARS-C〇V-2与SARS-CoV虽具有高 度基因同源性，但二者RB1)并无明显抗体交叉反应 性，一些已知的SARS-CoV治疗性中和抗体也不能 有效地与 SARS-CoV-2 结合[22’59]。鉴于 SARS-CoV 与SARS-CoV-2在R B D上有所差别，基于SARS-CoV动物实验得到的结论可能并不完全适用于SARS-C〇V-2，明确其中差异或为疫苗研发成功的关 键所在。据WHO统计，当前疫苗研究已涵盖灭活 疫苗、重组蛋白疫苗、病毒载体疫苗、核酸疫苗等形 式，目前尚无有效疫苗的出现[6〇]。值得一提的是，荷兰学者报道已鉴定出一种完全人源的单克隆抗 体，可阻止SARS-CoV-2感染培养的细胞[61]。SARS-CoV-2中和抗体或可成为疫苗之外控制C0V-ID-19的又一希望。
S结语与展望
ACE2是目前已知的多种冠状病毒入侵人体的 重要受体，与冠状病毒感染、致病和损伤密切相关。针对ACE2及其相关靶点设计防治策略是目前的最 有望取得突破的研究焦点之一。迄今为止，ACE2与感染风险之间的相关性仍未明确，其他受体或因 子参与的具体机制、炎症介质级联反应的具体过程、免疫系统在其中的具体作用亦是未知。但随着全世 界科学家全力投入研究，ACE2在C0VID-19中的作 用终将被阐明，更有针对性的防治手段也将被发掘 应用。COVID-19造成了不可估量的损失，但历史表 明这很可能不会是最后一次冠状病毒大流行，对其
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更深层次机制的探究无论对当下还是对后世都将有 所裨益。
tapenade
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