· 629 ·中国疼痛医学杂志Chine Journal of Pain Medicine 2020, 26 (8)
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•国际译文•
小胶质细胞通过“吞噬”突触介导遗忘
印迹细胞 (engram cell) 负责编码和存储记忆信息。印迹细胞的突触联系是记忆的结构基础。记忆编码与存储很重要,对于记忆的“遗忘”也同样重要。遗忘的神经生物学机制是什么呢?以往研究表明,小胶质细
胞参与突触修剪并调节神经环路功能。本研究目的:探讨小胶质细胞介导遗忘的机制。结果:(1)采用环境
依赖的条件恐惧(CFC)模型,研究小鼠的恐惧记忆和遗忘过程。在特定环境中给予小鼠足底电击刺激。分别
在训练后5天和35天,让小鼠重返环境,检测小鼠在环境中的僵直不动(freezing) 时间。采用c-Fos-CreERT2:Ai14
小鼠联合腹腔注射三苯氧胺 (TAM) 的方法,可以标记恐惧记忆过程中的印迹细胞。与5天的结果相比,35
天小鼠海马齿状回 (DG) 印迹细胞激活率明显降低,僵直时间显著下降。说明随着时间的推移,遗忘的同时
伴随着印记细胞激活的降低。是什么介导印记细胞激活率的降低以及遗忘呢?作为中枢神经系统主要的免疫
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细胞,小胶质细胞参与突触修剪并调节神经环路功能。(2)采用CSF1R/c-kit抑制剂PLX3397 (PLX) 可以
特异性清除小胶质细胞。与对照组相比,特异性地清除小胶质细胞,可以抑制印迹细胞的激活率下降,延长
僵直时间,抑制遗忘。小胶质细胞如何抑制印记细胞的激活呢?这是研究者进一步要解决的问题。(3)在失败乃成功之母
CX3CR1GFP/+小鼠,小胶质细胞标记上绿色荧光蛋白 (GFP)。超高分辨率3D成像发现,小胶质细胞的溶酶体
标志物Lamp1,分别与神经元突触前的synaptophysin分子以及突触后的PSD95分子存在共定位。说明成年
海马中的小胶质细胞可以“吞噬”突触结构。米诺环素 (minocycline) 抑制小胶质细胞的吞噬作用,导致其对
神经元突触前和突触后成分的吞噬能力下降,此时小鼠表现为僵直时间延长和遗忘被阻断。以上结果说明,
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小胶质细胞通过“吞噬”突触介导遗忘。在神经发育过程中,C1q补体信号系统介导突触修剪。研究者进一
步探讨,C1q补体信号系统是否介导小胶质细胞“吞噬”突触呢?(4)在印记细胞中,C1q存在于1.2%的prompting
树突棘 (spine) 中。在小胶质细胞中,C1q、突触后PSD95和小胶质细胞溶酶体标志物CD68存在共定位。
AA V-hSyn-DIO-CD55-p2A-mCherry 微量定位注射到c-Fos-Cre ERT2小鼠齿状回中,联合小鼠腹腔注射三苯氧胺
的方法,可以在齿状回的印记细胞上表达CD55,抑制补体系统。研究发现,阻断印迹细胞中补体信号通路,
可以有效抑制印迹细胞激活率的下降,抑制遗忘。结论:小胶质细胞通过补体依赖的突触修剪介导遗忘。展望:
记忆和遗忘形影相随。慢性痛、药物成瘾和创伤后应激综合征等疾病,本质上都存在“病理性记忆”。该研
划船用英语怎么说究从小胶质细胞介导遗忘的角度,为消除“病理性记忆”提供新思路。
(Wang C, et al. Microglia mediate forgetting via complement-dependent synaptic elimination. Science, 2020, 367(6478):688-694.
北京大学神经科学研究所,刘风雨译)
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