利奈唑胺致血液三系减少 1例
关键词：利奈唑胺；三系减少；不良反应
1病例介绍
1.1患者基本情况
患者，男，70岁，因“双下肢水肿28天，伴胸闷、憋气8天入院”，患者2020年7月17日当时就诊于当地医院查24h尿蛋白定量5.8g，血清白蛋白19.3g/L，血肌酐198.75umol/L，诊断为“肾病综合征，”予7月21日予甲强龙40mg治疗2天，同时予利尿消肿、补蛋白、护胃等对症治疗，7月23日症状加重就诊于解放军总医院301医院门诊，以“肾病综合征、急性肾功能损伤”收入肾病监护室。
1.2治疗经过
患者因肾病综合征入院，建议行肾穿明确病理类型，家属拒绝，予经验性甲泼尼龙琥珀酸钠40mg 1/日抗炎抑制免疫，同时予抑酸护胃、补钙、床旁血滤等对症治疗。患者大量腹水予英语大赛
腹腔穿刺引流，腹水培养提示头状葡萄球菌，予比阿培南抗感染，后腹水减少、腹水培养阴性，予拔除引流管。患者住院期间出现泌尿系感染，8月3日查尿培养先后提示恶臭假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、阿沙毛孢子菌、肠球菌、白色念珠菌、热带念珠菌，根据药敏结果先后应用比阿培南、左氧氟沙星氯化钠、伊曲康唑抗感染，8月26日查血常规：白细胞 12.08×109 ·L-1 ，红细胞 5.27×1012 ·L-1，血红蛋白 160g/L，血小板101×109 ·Ljackass-1，肝功能：ALT 26.3U/L，AST 24.9U/L），因炎症指标升高，予利奈唑胺抗感染。9月1日复查血常规出现三系明显下降（血常规：白细胞 2.36×109 ·L-1，红细胞 2.43×1012 ·L-1，血红蛋白 74g/L，血小板25×109 ·L-1，肝功能：ALT 50.5U/L，AST 40.6U/L），考虑药物引起的骨髓抑制，停用利奈唑胺，同时予促红素、血小板生成素、粒细胞刺激因子皮下注射，同时尿培养提示产吲哚金黄杆菌，改予注射用磷霉素钠抗感染。9月2日输血小板后出现阵发性房颤，心率增快，血压下降，查血常规：白细胞 4.8×109 ·L-1，红细胞 2.34×1012 ·L-1，血红蛋白 69g/L，血小板31×109 ·L-1好好学习天天向上用英语怎么说，肝功能：ALT 65.3U/L，AST 42.2U/L，考虑输血反应，予抗过敏、升压、控制心室率等对症治疗后好转。9月3日出现发热，体温37.5度，复查转氨酶急剧升高，ALT 2920.9U/L，AST 2759.6U/L，考虑药物引起的急性肝损伤，予停用磷霉素，同时予保肝降酶等对症治疗。由于患者对药物及输血的
特异性反应，未再予输血，将甲泼尼龙琥珀酸钠减至20mg，同时予抑酸护胃、纠正电解质紊乱等对症支持治疗。9月7日血常规：白细胞 5.91×109 ·L-1，红细胞 2.78×1012 ·L-1，血红蛋白 82g/L，血小板45×109 ·L-1，肝功能：ALT 901.7U/L，AST 112.7U/L，肺CT示：右下肺感染，双肺粟粒结节，不除外机会性感染，痰培养提示肺炎克雷伯菌、肠杆菌、不动杆菌、念珠菌、真菌D-葡聚糖检测164.9pg/ml，建议应用美罗培南，家属拒绝，予人免疫球蛋白（PH4）、卡泊芬净抗感染。9月10日再次复查血常规：白细胞 5.98×109 ·L-1，红细胞 2.33×1012 ·L-1，血红蛋白 70g/L，血小板97×109 ·L-1，肝功能：ALT 203.9U/L，AST 37.1U/L9月11日患者家属要求转往当地医院继续治疗。
1.3不良反应描述
be happy
患者8月26日给予利奈唑胺抗感染治疗，9月1日出现血常规三系减少（白细胞 2.36×109 ·L-1，红细胞 2.43×1012 ·L-1，血红蛋白 74g/L，血小板25×109 ·L-1），考虑为利奈唑胺导致的三系减少，于9月2日停用利奈唑胺，给予磷霉素抗感染治疗，换用抗菌药物后，9月3日转氨酶出现急剧升高（ALT 2920.9U/L，AST 2759.6U/L），由于患者对药物反应的特异性，无法行抗生素治疗，继续予激素抗炎抑制免疫、促红素、血小板生成素、粒细胞刺激
因子、抑酸护胃、保肝降酶、维持电解质平衡等对症支持治疗。9月7日复查血常规：白细胞 5.91×109 ·L-1，红细胞 2.78×1012 ·L-1，血红蛋白 82g/L，血小板45×109 ·L-1，肝功能：ALT 901.7U/L，AST 112.7U/L）。9月7日肺CT提示右下肺感染，双肺粟粒结节，不除外机会性感染，同时痰培养提示肺炎克雷伯菌，肠杆菌属，不动杆菌属，念珠菌属，予经验性丙球蛋白提高免疫力，卡泊芬净抗感染，建议加用美罗培南，但由于患者对药物的特异性，家属拒绝。9月10日再次复查血常规：白细胞 5.98×109 ·L-1，红细胞 2.33×1012 ·L-1厦门平面设计，血红蛋白 70g/L，血小板97×109 ·L-1石窟寺景区将限流，肝功能：ALT 203.9U/L，AST 37.1U/L）。
2 讨论
2.1 利奈唑胺引起三系减少的现状与高危因素
在利奈唑胺的临床前研究中，剂量超过1000mg·kg-1·d-1时，利奈唑胺显示出时间、剂量依赖性可逆骨髓抑制作用。低剂量(10-40mg·kg-1·d-1)时的血液学作用主要为对红细胞和网状细胞的作用，对白细胞和血小板计数的影响较轻。在III期临床试验中[1]对其不良反应进行了研究，利奈唑胺组与对照组的结果分别为：血红蛋白降低者占5.4%和4.8%(P= 0.45
0)，血小板计数降低者占2.4%和1.5%(P=0.066)，中性粒细胞降低者占0.8%和0.9%(P=0.540)，均无显著性差异。利奈唑胺所致的药物不良反应中，累及血液系统比例最高(53.62%)，表现为血小板减少、贫血、全血细胞减少以及白细胞减少[2]。有研究[3]报道了 1 例 12 岁儿童使用利奈唑胺后发生严重的贫血、轻度血小板减低和白细胞减少，患者血液涂片显示造血功能障碍，作者认为其潜在机制为骨髓抑制。国外临床试验结果显示[4]，利奈唑胺导致血小板减少症发生率为1% ~13%，但在国内该药导致血小板减少症发生率远大于临床试验中的发生率，在国内报道血小板减少症的发生率为2. 4% -31. 6%。
利奈唑胺的骨髓抑制不良反应主要表现为血小板减少和贫血。骨髓抑制的发生率可能跟患者的血细胞的基础水平[5]、高龄(>58 岁) [5]、肾功能受损[6]、之前使用过糖肽类药物[7] 、血小板计数基础值较低、低血清白蛋白水平，慢性肝功能不全，呼吸道感染，肠外营养等[8-9]有关，跟利奈唑胺的治疗疗程的关系尚不清楚。本案例中的该患者存在年龄大( 70岁) ( >58岁) ， 血小板计数基础值较低 168×109 ·L-1 ( <200× 109 ·L-1 ) 、低肌酐清除率9.97-13.17 mL·min-1 ( <50 ml·min-1 ) 、低血清白蛋白水平、呼吸道感染等多个高危因素，故此考虑利奈唑胺导致的骨髓抑制可能性较大。
2.3 该患者利奈唑胺与三系减少的相关性分析
76.81%的药物不良反应发生在使用利奈唑胺30 d内，于4 - 7 d发生的比例约为26.08%，提示在使用利奈唑胺初期应注意监测其可能发生不的不良反应并监测相关指标[2]。该患者使用利奈唑胺片 600 mg，1/12小时口服 ，三系血细胞在使用利奈唑胺的第7天开始显著下降，可能与其基础疾病多，多脏器功能减退，因老年患者药物代谢缓慢，可能造成药物在体内蓄积产生骨髓抑制相关。改用磷霉素2天后患者出现转氨酶急剧升高，目前对于利奈唑胺所致的肝功能损伤发生率较低，考虑肝功能损伤为磷霉素的不良反应。停用利奈唑胺 6天后，三系血细胞开始缓慢恢复。
2.3防治措施及处理意见
利奈唑胺主要的不良反应是血液系统，患者用药前关注血常规，对于血小板基础值偏低的患者应尽量避免与其他引起血小板减少的药物联用。治疗时间一般不宜超过 2 周，治疗期间及治疗后应密切监测血常规，根据血象及有无如牙龈出血、静脉瘀斑、消化道出血等，如发现存在出血风险，及时采取有效措施，对于轻度血小板减少症停药约 1 周多可自行恢复，必要时可给予促血小板生成素、糖皮质激素并输注血小板等对症治疗。另有报道称静
中文名翻译成英文名脉注维生素B6 100 mg·d-1 可缓解利奈唑胺致全血细胞减少的趋势，特别对血小板和红细胞作用明显[10]。静脉滴注人免疫球蛋白( 400 mg·kg-1咖啡屋 ，qd，连续 5 d) 能能大大 减缓利奈唑胺诱导的血小板减少[11]。对于存在血细胞的基础水平偏低、高龄(>58 岁) 、肾功能受损、之前使用过糖肽类药物、低血清白蛋白水平，慢性肝功能不全、呼吸道感染，肠外营养等高危因素多的患者骨髓抑制发生率高，建议尽量避免使用利奈唑胺。使用利奈唑胺过程中应避免与其他可引起血小板减少症的药物联用，治疗过程中建议进行治疗药物浓度监测，同时根据患者的肝肾功能调整利奈唑胺的剂量以避免不良反应的发生[12]。
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