ＤＯＩ：１０．１３６０２／ｊ．ｃｎｋｉ．ｊｃｌｓ．２０２１．０２．２１·案例分析·
１例少见Ｖ型ＰＭＬ ＲＡＲＡ基因的急性早幼粒细胞白血病报告并文献复习 盛宏霞，谢婧，胡国亮，蓝三春，赵志强，杨扬，孙婷，任婧，魏然，李欲航，胡亮钉，张斌（中国人民解放军总医院第五医学中心血液学医学部，北京１０００７１）
关键词：急性早幼粒细胞白血病；ＰＭＬ ＲＡＲＡ融合基因；Ｖ型
中图分类号：Ｒ４４６ 文献标志码：Ｂ
急性早幼粒细胞白血病（ａｃｕｔｅｐｒｏｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ，
ＡＰＬ）是急性髓细胞白血病（ａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａ，ＡＭＬ）的一种特殊类型，ＦＡＢ协作组定为ＡＭＬ Ｍ３型。ＡＰＬ约占
ＡＭＬ的１０％，其中９０％的ＡＰＬ伴有ｔ（１５；１７）（ｑ２２；ｑ２１）遗传学异常，根据１５ｑ２２断裂位点的不同，可分为３种
ＰＭＬ ＲＡＲＡ亚型，分别为长型（Ｌ型）、变异型（Ｖ型）和短型（Ｓ型），且相应的临床特点不同［１］。但也有一些伴或单独
拥有其他少见的Ｘ ＲＡＲＡ融合基因的情况［２ ３］，较少见。我院收治１例ｔ（１５；１７）（ｑ２４；ｑ２１）的ＰＭＬ ＲＡＲＡ融合基因少见Ｖ型的ＡＰＬ病例，报道如下。
１ 病历资料
患者，男，４３岁。２０１９年６月末于南京行常规体检，
ＷＢＣ２．２×１０９／Ｌ。于南京市鼓楼医院就诊，ＷＢＣ２．３×１０９／Ｌ，中性粒细胞计数１×１０９／Ｌ，骨髓细胞形态学检查发现骨髓有
核细胞增生减低，Ｇ∶Ｅ＝２．２∶１，异常早幼粒细胞占２８％，提示不排除ＡＰＬ；免疫分型提示异常细胞在有核细胞中占比约为２６．２４％，该群细胞表达ＣＤ１３、ＣＤ３３、ＣＤ６４、ＣＤ１１７，不表达
ＣＤ３４、ＨＬＡ ＤＲ。上述结果提示ＡＰＬ。为进一步诊治于解放军第３０７医院住院。入院查体：体温３６．９℃，神志清楚，无
贫血貌，全身皮肤黏膜未见皮疹及出血点，肝脾肋下未触及，ＷＢＣ２．０９×１０９／Ｌ，Ｈｂ１２６ｇ／Ｌ，ＰＬＴ１１７×１０９／Ｌ。
入院后复查骨髓细胞形态学：骨髓增生减低－活跃，粒系占有核细胞４９．５％，其中多颗粒早幼粒细胞占２０．５％，见柴捆样Ａｕｅｒ小体，见图１。免疫分型提示４５．５％（占有核细胞）为可疑幼稚细胞，该群细胞表达ＣＤ１１７；不表达ＣＤ３４。染色体核型为４６，ＸＹ，ｔ（１５；１７）（ｑ２４；ｑ２１）［１０］／４６，
ＸＹ［１４］（图２）。ＦＩＳＨ分析结果提示ＰＭＬ ＲＡＲＡ融合基因阳性细胞占９５．４％，见图３。融合基因定性筛查，ＰＭＬ ＲＡＲＡ
（Ｌ型、Ｓ型、Ｖ型）阴性；常规ＰＭＬ ＲＡＲＡ（Ｌ型、Ｓ型、Ｖ型）定量检测，ＰＭＬ ＲＡＲＡ／ＡＢＬ１为０。血液病相关基因检测：未见与目前已经报道的髓系血液疾病相关的致病性突变相关基因。虽然ＲＴ ＰＣＲ检测ＰＭＬ ＲＡＲＡ融合基因为阴性，结合其他检测结果诊断为ＡＰＬ（低危型）。经维甲酸＋亚砷酸双诱导方案治疗后，行骨穿复检。实验室检查：骨髓增生活跃，原幼单核细胞１．５％，未见特异性早幼粒细胞。免疫分型：未见异常表型细胞。ＦＩＳＨ分析：ＰＭＬ ＲＡＲＡ融合基因阳性细胞占０％。考虑为完全缓解状态。后患者出院，转回当地医院继续完成后续巩固治疗。２０２０年４月１日随访患者，仍为完全缓解状态。
注：Ａ，以多颗粒早幼粒细胞为主；Ｂ，箭头示柴捆样Ａｕｅｒ小体。图１ 骨髓形态学结果（瑞氏－吉姆萨染色，×１０００）elks
依据染色体核型及ＦＩＳＨ结果可见：该患者有
ＰＭＬ ＲＡＲＡ的融合基因存在，开始未检出，可能其融合位置发生非常规断裂位点的重排，查询文献［４］，重新合成引物进
行一代测序，结果示：该标本检测到ＰＭＬ基因的６号外显子发生断裂与ＲＡＲＡ基因３号外显子发生融合（见图４），与常见Ｖ型不同是，ＰＭＬ６号外显子常规断裂位点缺失２５ｂｐ、插入１１ｂｐ后与ＲＡＲＡ基因的３号外显子连接。且根据测序结果设计定量引物及探针，其序列见表１。将首次入院骨髓样本进行重新定量检测，ＰＭＬ ＲＡＲＡ／ＡＢＬ１的结果为２４．８％。
基金项目：北京市科技计划（Ｚ１６１１０００００５１６１８４，Ｚ１８１１００００１８１８００４）。
作者简介：盛宏霞，１９８２年生，女，助理研究员，硕士研究生，从事白血病分子诊断工作。 通信作者：张斌，教授，Ｅ ｍａｉｌ：ｚｂ３０７ｃｔｃ＠１６３．ｃｏｍ。
注：Ｇ显带示，４６，ＸＹ，ｔ（１５；１７）（ｑ２４；ｑ２１）［１０］／４６，ＸＹ［１４］。
图２ 染色体核型分析结果
整数集
占空比注：箭头示ＰＭＬ ＲＡＲＡ阳性细胞。
图３
ＦＩＳＨ
结果
注：Ａ，该患者骨髓样本部分测序正向图谱，ＰＭＬ基因正常Ｖ型断裂位点位于６号外显子，与ＲＡＲＡ的３号外显子连接；Ｂ，本例患者标本在
ＰＭＬ６号外显子断裂位点与常见不一样，显示缺失２５ｂｐ、插入１１ｂｐ片段后与ＲＡＲＡ基因的３号外显子相连。图４ 该患者部分测序图谱及断裂位点示意图 表１ 该少见Ｖ型ＰＭＬ ＲＡＲＡ基因定量检测的引物与探针序列
引物名称引物序列
Ｆ（Ｖ）５′ ＣＡＣＣＴＣＣＡＡＧＧＣＡＧＴＣＴＣＡ ３′ＰＦＡＭ ＡＣＴＧＣＴＧＣＴＣＴＧＧＧＴＣＴＣＡＡＴＧ ＴＡＭＲＡＲ５′ ＣＴＧＧＧＣＡＣＴＡＴＣＴＣＴＴＣＡＧ ３′
２ 讨论及文献复习
约７０％～９０％的ＡＰＬ具有特异染色体ｔ（１５；１７）
易位，形成ＰＭＬ ＲＡＲＡ融合基因，这是ＡＰＬ特有的细胞遗传学标志［５
］。根据ＰＭＬ的断裂位点不同，ＰＭＬ ＲＡＲＡ基因分３个类型，Ｌ型、Ｓ型、Ｖ型，其中Ｖ型只占４％～５％［６
］，Ｖ型断裂位点在ＰＭＬ基因的６号外显子中，且Ｖ型患者合并出血的比例低于Ｌ型和Ｓ型。本文报道１例少见Ｖ型ＰＭＬ ＲＡＲＡ的病例。该初治骨髓标本检测发现ＰＭＬ６号外显子常见断裂位点缺失２５ｂｐ后插入１１ｂｐ的片段，
查阅文献且在Ｃｏｓ ｍｉｃ与Ｃｌｉｎｖａｒ上进行序列比对，Ｖ型ＰＭＬ ＲＡＲＡ自身既发生缺失又发生碱基插入的片段的情况未见报道。本报道患者因行常规体检发现白细胞低而就诊于当地医院，进行检测诊断为ＡＰＬ，予以维甲酸治疗。入我院检查染色体分析结果为４６，ＸＹ，ｔ（１５；１７）（ｑ２４；ｑ２１）［１０］／４６，ＸＹ［１４］，骨髓细胞形态及免疫表型均支持ＡＰＬ，且ＦＩＳＨ检测提示存在ＰＭＬ ＲＡＲＡ融合基因，ＷＢＣ＜１０×１０９slow的副词
／Ｌ，综合分析诊断为ＡＰＬ低危型。该病例经过维甲酸＋亚砷酸双诱导方
案治疗后一直较好，经治疗８个月后仍处于完全缓解状态。临床上全反式维甲酸诱导分化治疗能使８
５％左右的ＡＰＬ患者获得缓解，预后较好；极少数无此融合基因者，维甲酸治疗不敏感，预后较差。该患者标本虽然断裂位点与常见Ｖ型不同，但由其临床治疗效果可见，该患者对全反式维甲酸诱导分化治疗反应良好。除典型的ｔ（１５；１７）外，其他变异性的易位也有不少报道。２００７年［３
］报道１例在幼年
型粒单核细胞白血病（ｊｕｖｅｎｉｌｅｍｙｅｌｏｍｏｎｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ，ＪＭＭＬ）中由ｔ（４；１７）（ｑ１２；ｑ２１）引起位于４ｑ１２的基因ＦＩＰ１Ｌ１和１７ｑ２１的基因ＲＡＲＡ产生的新的ＦＩＰ１Ｌ１／ＲＡＲＡ融合基因。也有报道隐匿的ＰＭＬ ＲＡＲＡ基因存在，其断裂位点出现在ＰＭＬ的Ｅｘｏｎ７ｂ和ＲＡＲＡ的Ｅｘｏｎ３，产生了一个新的
ＰＭＬ ＲＡＲＡ转录本［７
］。该患者在第２次巩固化疗后获得了
分子缓解，并在２２个月后仍处于完全缓解状态。Ｌｉｕ等［８婊子英文
］
报道了１例ＩＲＦ２ＢＰ２ ＲＡＲＡ合并Ｎ ＲＡＳ突变的ＡＰＬ在经全反式维甲酸和三氧化二砷与柔红霉素结合，治疗后１２个月出现了复发，患者对所有其他的化疗都有耐药性。经文献复习提示，对于少见变异性ＰＭＬ ＲＡＲＡ的融合基因，
ing是什么后期治疗效果是否良好可能与其是否合并其他突变有关［８
］，对于
本报道中的少见Ｖ型ＰＭＬ ＲＡＲＡ可能需要进行长期的随访
及微小残留监测。
非主流伤感英文网名实时定量ＰＣＲ可在９９％的典型ＡＰＬ患者中检出
dos是什么意思
ＰＭＬ ＲＡＲα融合基因，但仍有１％的ＡＰＬ患者可出现假阴性［９］，通过本病例的系统性检测，表明在白血病的诊断检测
中合理运用ＭＩＣＭ检测有助于患者的诊断及后期的治疗，使患者能得到最大的获益。
３ 参考文献
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（收稿日期：２０２０ ０９ ０４）
（本文编辑：王海燕）
（上接第１５５页）
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（收稿日期：２０２０ １２ ０６）
（本文编辑：刘群）
