【指南解读】⼉童激素敏感、复发依赖肾病综合征诊治循证指南（2016）解读本⽂刊于：中华⼉科杂志, 2017,55(10) : 738-742
作者：杨帆蒋⼩云
单位：中⼭⼤学附属第⼀医院⼉科
在《中华⼉科杂志》2009年3⽉发表的"⼉童常见肾脏疾病诊治循证指南(⼀)：激素敏感、复发/依赖肾病综合征诊治循证指南试⾏稿"[1](以下简称"2009版指南")的基础上，参照国内外最新研究证据，中华医学会⼉科学分会肾脏学组制定了"激素敏感、复发/依赖肾病综合征诊治循证指南(2016)"(以下简称"2016版指南")。现针对"2016版指南"更新部分的内容，同时对2017年4⽉在北京召开的"⼉童常见肾脏疾病诊治循证指南2016研讨会"上参会专家所提意见或建议，及会后邮件征求学组委员反馈的意见或建议，解读如下。
⼀、诊断⽅⾯
1．有关临床分型：
有专家提出是否取消单纯型和肾炎型肾病综合征(nephrotic syndrome, NS)的分型。管娜等[2]对其中⼼20年原发性NS 患⼉的回顾性研究分析显⽰：单纯型NS和肾炎型NS的患⼉在糖⽪质激素(glucocorticoste初中数学辅导网
roid)(以下简称激素)耐药、预后和并发症等⽅⾯有明显差异，进⾏临床分型对早期评估预后、及时调整治疗⽅案有帮助，因此"2016版指南"继续保留该临床分型。对其中肾炎型NS的判断标准做如下解读。
回复英语(1)有关⾎尿的标准：
有专家提出"2009版指南"⾎尿的标准与中华医学会⼉科学分会肾脏病学组在2004年"全国⼉童⾎尿暨慢性肾衰竭专题讨论会"上制定的我国⼉童⾎尿的诊断标准[3]不⼀致。"2009版指南"定义为"2周内≥3次离⼼尿镜检红细胞≥10个/⾼倍镜视野(HP)，并证实为肾⼩球源性⾎尿"，2004年会议标准是"离⼼尿尿红细胞>3个/HP或>8个/µl ，⾮离⼼尿尿红细胞1～2个/HP，若2～3周内重复2～3次尿检异常，考虑具有病理意义"。由于NS患⼉肾⼩球滤过膜的通透性增加，红细胞滤过或漏出的⼏率和数量增加，若直接套⽤2004年会议⾎尿的诊断标准，可能导致诊断肾炎型NS的病例数显著增加⽽失去了该分型的临床意义，因此"2016版指南"保留了"2009版指南"中⾎尿的诊断标准。国内很多医院采⽤尿沉渣全⾃动分析仪对尿液中的红细胞进⾏定量分析，对此，有专家建议在肾炎型NS⾎尿标准中增加尿沉渣全⾃动分析仪尿红细胞的定量标准。然⽽，不同医院的尿沉渣分析仪型号不⼀，各个型号之间的灵敏度和特异度也有区别，只能作为⼀种快速定量分析的过筛⼿段，得出的定量值只能做参考，在怀疑⾎尿时仍需做尿沉渣镜检红细胞计数才较为可靠。
(2)有关⾼⾎压的标准：
"2009版指南"[1]仅提供了学龄前和学龄期⼉童的⾼⾎压诊断阈值，⽽未考虑年龄、性别及⾝⾼对患⼉⾎压的影响。
欧洲⼼脏学会(European Society of Cardiology)及欧洲⾼⾎压学会(European Society of Hypertension)最新"⼉童青少年⾼⾎压管理指南"[4]推荐使⽤美国⼉童青少年⾎压控制⼯作组第4次报告制定的诊断标准[5]。国内⽶杰等[6]发表了"中国⼉童青少年⾎压参照标准的研究制定"，初步建⽴适合中国⼉童青少年⽣长发育特点的⾎压参照值，⽬前已在临床⼴泛使⽤。参照上述研究成果并结合临床实际情况，"2016版指南"将⾼⾎压的标准修订为"≥3次于不同时间点测量的收缩压和(或)舒张压值⼤于同性别、年龄和⾝⾼的⼉童青少年⾎压的第95百分位数"。"2009版指南"⾼⾎压的标准[学龄⼉童≥130/90 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，学龄前⼉童≥120/80 mmHg]较为简单，⽅便易记，⽽"2016版指南"⾼⾎压的标准更精确和科学。
(3)有关肾功能不全的标准：
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"2009版指南"[1]只提及"肾功能不全"，未提供具体的数据指标。对应的指南解读中建议参考2000年珠海会议有关⼩⼉肾功能诊断的指标，具体如下：①肾功能正常期：⾎尿素氮(BUN)、⾎肌酐(SCr)及内⽣肌酐清除率(CCr)正常；②肾功能不全代偿期：⾎BUN、SCr值正常，CCr为50～80 ml/(min·1.73 m2)；③肾功能不全失代偿期：⾎BUN、SCr 值增⾼，CCr为30～50 ml/(min·1.73 m2)；④肾功能衰
竭期(尿毒症期)：CCr为10～30 ml/(min·1.73 m2)，SCr>353.6µmol/L，并出现临床症状，如疲乏、不安、胃肠道症状、贫⾎、酸中毒等；⑤终末肾：CCr为<10 ml/(min·1.73 m2)，如⽆肾功能替代治疗难以⽣存[7]。国内同⾏和学组委员认为上述标准在临床应⽤实⽤性不强，也未具体标明哪⼀期适⽤。在研讨会上曾拟修改为"肾功能异常"，⽽"肾功能异常"既有肾⼩球功能异常，也有肾⼩管功能异常，也需对肾⼩管功能异常提供具体数值的界定，否则易将肾炎型NS的诊断泛化。第8版《诸福棠实⽤⼉科学》[8]则描述为"持续性氮质⾎症，BUN>10.7 mmol/L，并排除由于⾎容量不⾜所致"。⽽尿BUN受多种因素影响，⾮⼀精确指标。由于⽬前缺乏相关临床证据⽀持，尚不能达成共识，建议参考上述肾功能诊断的指标。
⽬前缺乏相关临床证据⽀持，尚不能达成共识，建议参考上述肾功能诊断的指标。
2．有关激素敏感性的界定：
"2009版指南"[1]将⾜量激素治疗4周尿蛋⽩转阴者定义为激素敏感型NS(steroid－nsitive NS, SSNS)，尿蛋⽩仍阳性者为激素耐药型NS(steroid－resistant, SRNS)。2012年改善全球肾脏疾病预后(Kidney Dia Improving Global Outcomes, KDIGO)协会指南[9]将激素治疗4周尿蛋⽩转阴定义为SSNS，激素治疗8周未完全缓解者定义为SRNS，期间的4周由临床医⽣评估处理后再判断，充分体现临床医⽣在诊疗过程中的能动性和个体化处理。2014年加拿⼤指南[10]对SSNS和SRNS的定义同20
12版KDIGO指南[9]，2015年⽇本指南[11]对SSNS和SRNS的定义同我国"2009版指南"[1]。对全国37所协作医院参与的"我国⼉童激素敏感、复发/依赖肾病综合征诊疗现状的多中⼼研究"显⽰：在初发NS，⾜量激素应⽤4周内尿蛋⽩转阴占96.1%，4～8周转阴的仅占3.6%[12]，提⽰仅⾮常⼩部分患⼉通过延长激素治疗可达到尿蛋⽩转阴，也提⽰若患⼉对激素治疗敏感，96.1%发⽣在治疗的4周内。初次激素治疗尿蛋⽩转阴时间与患⼉的复发明显相关，达尿蛋⽩转阴时间越长，复发率越⾼。因此，如以"⾜量激素治疗8周"作为判断激素敏感与否的标准，不仅耗时太长，增加激素的不良反应，也不利于疾病的及时控制。专家组讨论后决定沿⽤"2009版指南"的诊断标准[1]，对激素是否敏感界定在⾜量激素治疗4周尿蛋⽩是否转阴。在判断时应注意：(1)初始激素的使⽤是否⾜量；(2)是否存在其他合并药物的影响如利福平、苯妥英钠等。
3．有关频复发(frequent relap, FR)的界定：
"2009版指南"[1]将病程中半年复发≥2次，1年复发≥3次的NS定义为FRNS。国外指南如2012年KDIGO指南[9]、2015年⽇本指南[11]、2009年美国指南[13]等定义为初次治疗缓解后6个⽉内复发2次及以上，或任何12个⽉内复发4次以上。为了更好与国际接轨，便于⽤相同的诊断标准与国外同⾏交流，"2016版指南"将病程中半年内复发≥2次，或1年内复发≥4次的NS定义为FRNS。
情人节快乐的英文⼆、治疗⽅⾯
1．有关初发NS患⼉的治疗：
(1)关于初发NS激素使⽤的最⼤剂量：
"2009版指南"[1]提及激素的⽤量有性别和年龄的差异，对>4岁的男童激素最⼤剂量可⽤到80 mg/d[14]。但后续并⽆相关研究证据进⼀步⽀持该最⼤剂量的益处。参考2012年KDIGO指南[9]、⽇本"2013版慢性肾脏疾病循证医学指南"
[15]及国内专家意见后，考虑⼤剂量激素使⽤的安全性和不良反应等问题，"2016版指南"将"2009版指南"[1]中NS前6周诱导缓解期激素最⼤剂量"80 mg/d"修订为"60 mg/d"。
(2)关于按⾝⾼的标准体重计算激素剂量：
推荐参照2009年"中国0～18岁⼉童、青少年⾝⾼、体重的标准化⽣长曲线"[16]来计算患⼉⾝⾼的标准体重。
(3)关于NS诱导缓解期的激素疗程：
"2009版指南"[1]强调"⾜量、⾜疗程(即6周)"原则，并且指出尽管6周的激素诱导治疗会增加不良反应的发⽣⼏率，但肾病的复发率下降。然⽽，Baek等[17]的研究表明：对于诱导期尿蛋⽩转阴时间<1周的
患者，采⽤⾜量激素诱导缓解4周的疗程与采⽤6周的疗程⽐较，⼆者的复发率并⽆差异。参考2012年KDIGO指南[9]及学组委员的意见，建议⾜量激素诱导2周内尿蛋⽩就已完全缓解的患⼉，诱导缓解期的疗程可为4周；若⾜量激素诱导治疗>2周尿蛋⽩才完全缓解的患⼉，诱导缓解的疗程为6周。
(4)关于维持缓解期的激素疗程：
既往随机对照研究(random controlled trial, RCT)表明，将激素疗程延长⾄7个⽉能最⼤程度减少复发的危险度，建议疗程控制在7个⽉左右[18]。近年来3个RCTs[19,20,21]和⼀项荟萃分析[22]表明：激素疗程6个⽉和疗程2～3个⽉⽅案相⽐，⼆者2年内的复发率虽⽆差异，但其6个⽉及2年内的实际复发率都很⾼，⽽且重复的⾜量激素使⽤，激素的累积剂量也较⾼。因此，结合我国⽬前的医疗情况和诊治体会，经专家组讨论后，"2016版指南"仍建议参照"2009版指南"[1]将激素总疗程维持在9～12个⽉。
(5)关于初发NS使⽤激素联合环孢素A：
"2009版指南"建议对部分初发NS患⼉使⽤该⽅案。⽬前，除⼀项2006年的RCT[23]显⽰该⽅案较单⽤激素治疗有优
"2009版指南"建议对部分初发NS患⼉使⽤该⽅案。⽬前，除⼀项2006年的RCT[23]显⽰该⽅案较单⽤激素治疗有优势外，没有进⼀步其他证据⽀持，且在实际临床中很少应⽤。经专家组讨论后，"2016版指南"取消推荐该⽅案。
ui设计师薪水2．有关上呼吸道或胃肠道感染时激素的使⽤：
在巩固维持阶段发⽣上呼吸道或胃肠道感染时，改隔⽇⼝服激素治疗为同剂量每⽇⼝服，持续5～7 d，可有效降低复发率[24,25]。Abeyagunawardena和Trompeter[24]的研究纳⼊隔⽇激素⽤量<0.6 mg/kg的40例NS患⼉，随机分为试验组和对照组，在上呼吸道感染期间，试验组改同剂量激素每⽇⼝服，对照组予同剂量激素隔⽇⼝服，试验组复发率为18%，对照组为48%，差异具有统计学意义。Gulati等[25]的研究纳⼊隔⽇激素⽤量<1 mg/kg的100例FRNS患⼉，随机分为试验组和对照组，在上呼吸道或胃肠道感染时，试验组调整激素为同剂量每⽇⼝服，持续7 d，对照组仍维持隔⽇同剂量激素治疗，试验组的感染相关平均复发的次数为(0.7±0.3)次，平均年复发⼈次0.9±0.4，对照组分别为(1.4±0.5)次和(1.8±0.5)/(年·次)，差异有统计学意义。以上2个RCTs研究进⼀步表明了在巩固维持阶段发⽣上呼吸道感染或胃肠道感染史时改隔⽇激素⼝服为每⽇同剂量激素⼝服的有效性，故提升证据等级为A。
在指南研讨会上学组委员提出临床实际中常出现的另⼀种情况，即在呼吸道或胃肠道感染时未及时改隔⽇激素⼝服为每⽇⼝服，出现尿蛋⽩阳性。经专家组讨论后达成共识，建议：发⽣上述情况时，仍可改隔⽇激素为同剂量每⽇顿服，直到尿蛋⽩转阴2周后减为隔⽇剂量。如尿蛋⽩持续不转阴，重新开始诱导缓解或加⽤其他药物治疗。
3．有关FRNS/SDNS的免疫抑制剂治疗：
(1)关于环磷酰胺：
"2016版指南"更新环磷酰胺累积总剂量应≤168 mg/kg。计算如下：指南中建议环磷酰胺的剂量为2～3 mg/(kg·d)，疗程8周，即最⼤剂量为3 mg/d×7 d(1周)×8周＝ 168 mg/kg。当环磷酰胺⽤量⼤于10 mg/(kg·d)时，考虑到环磷酰胺引起的不良反应(肝功能损害、出⾎性膀胱炎等)，需注意⽔化，并可⽤巯⼄磺酸钠预防出⾎性膀胱炎。因此，推荐最好在患⼉处于缓解期，尿量可且能耐受⽔化的情况下使⽤环磷酰胺治疗。
(2)关于环孢素A：
参照2015年⽇本指南[11]和国内专家意见，建议诱导期即前6个⽉维持环孢素A的⾕浓度为80～120 ng/ml，之后逐渐减量，维持⾎药⾕浓度为60～80 ng/ml，总疗程12～24个⽉。来源于肾移植术后患者的临床观察研究表明：联合应⽤⼩剂量五酯⽚，可提⾼环孢素A的⾕浓度C0、峰浓度Cmax和药物－剂量时间曲线下⾯积AUC0～12 h，可减少环孢素A⽤量，减轻肾损害的发⽣率，并可降低治疗费⽤[26]。但五酯⽚应⽤于NS患⼉的疗效和安全性尚需相关的研究进⼀步证实。
(3)关于霉酚酸酯：
caj有研究显⽰霉酚酸酯⽤药第1年的年平均复发次数较环孢素A多，前者年平均复发次数是1.1次/年，后
者为0.24次/年；第2年年平均复发次数和不良事件的发⽣率⼆者⽆显著差异，但使⽤霉酚酸酯的患⼉平均肾⼩球滤过率[146
ml/(min·1.73 m2)]⾼于环孢素A[118 ml/(min·1.73 m2)]，进⼀步亚组分析显⽰：患⼉的复发率与霉酚酸(MPA)的暴露剂量相关，MPA－AUC>50 µg·h/ml时年平均复发次数为0.27次，MPA－AUC<50 µg·h/ml时为1.4次，暴露剂量⼤患⼉的复发次数少，差异具有统计学意义[27]，因此建议有条件的单位⾏霉酚酸酯浓度的监测。
(4)关于利妥昔单抗：
国内外指南均建议当其他免疫抑制剂⽆效或引起不良反应严重时可考虑使⽤。近年来有新的证据进⼀步⽀持上述建议。多项RCT研究表明：利妥昔单抗能够有效降低复发率，维持缓解，减少激素和免疫抑制剂的使⽤
on january
[28,29,30,31,32,33]。
① Iijima等[28]纳⼊48例SDNS/FRNS患⼉，随机分为试验组和对照组，每组各24例，试验组予利妥昔单抗375
mg/m2，最⼤剂量≤500 mg，每周1次，连⽤4周，对照组予同剂量安慰剂静脉滴注，随访1年，试验
组维持缓解的中位时间为267 d，对照组仅为101 d，差异具有统计学意义，且⼆者严重不良反应(如严重感染需住院治疗、急性肾功能损伤等)的发⽣率⽆明显差异。更多项研究也表明利妥昔单抗可明显降低NS复发，减少激素及免疫抑制剂的使⽤[29,30,31]。
② Kemper等[34]观察了37例SDNS患⼉，使⽤1～2剂利妥昔单抗治疗者平均维持缓解的时间为(10.3±3.5)个⽉，⽽3～4剂利妥昔单抗治疗者患⼉的平均维持缓解的时间可达(23.3±18.7)个⽉，差异有统计学意义，提⽰对于SDNS患⼉使⽤3～4剂利妥昔单抗治疗较使⽤1～2剂疗效好。⽬前就利妥昔单抗的安全性、远期疗效及使⽤疗程和剂量仍待进⼀步探究。
⼀步探究。
(5)关于咪唑⽴宾：
2000年Yoshioka等[35]的RCT研究表明：服⽤咪唑⽴宾[4 mg/(kg·d)，分两次⼝服，疗程48周]与安慰剂治疗相⽐，⼆者复发率的差异没有统计学意义。因此，临床上不推荐SSNS患⼉使⽤。但进⼀步经亚组分析后显⽰：对于≤10岁的FRNS患⼉，使⽤咪唑⽴宾治疗后能有效降低复发率。近年国内外研究[36,37,38,39,40,41]也表明：咪唑⽴宾能有效减少SDNS/FRNS患⼉的尿蛋⽩，减少激素⽤量，提⾼缓解率。对于咪唑⽴宾的剂量、疗效与⾎药浓度的关系及安全性仍需更多⼤样本多中⼼的RCT进⼀步证实。
(6)关于苯丁酸氮芥：
⽬前国内⽆药，且其与环磷酰胺的疗效相似，但其致死率、感染率、诱发肿瘤、惊厥发⽣率均⾼于环磷酰胺。其性腺抑制剂量与治疗有效剂量⼗分相近，故已很少⽤于临床[42]，故"2016版指南"将其删除。
三、注意事项⽅⾯东山外国语
1．有关肾脏穿刺活检：
"2009版指南"[1]未明确规定PNS⼉童肾活检指征，参考2012年KDIGO指南[9]和2008年印度指南[43]及国内同⾏建议，结合我国的诊疗现状，"2016版指南"增加了我国NS患⼉肾穿刺活检指征及相关注意事项。
2．有关指导免疫接种：
感染是PNS患⼉中最常见且致命的并发症，在感染的防治与控制⽅⾯，免疫接种作为⼀种有效的防治⼿段，具有不良反应⼩、疗效持久等优点。然⽽，⼀⽅⾯由于患⼉应⽤激素和(或)免疫抑制剂，使机体处于免疫抑制状态；另⼀⽅⾯疾病本⾝的免疫功能紊乱也会影响机体的免疫应答。因此，就是否接种以及如何接种，⼀直以来困惑着⼴⼤的临床医⽣和患⼉家长，尤其是对于活疫苗接种。宋红梅和肖
娟[44]发表的"免疫相关性疾病⼉童疫苗接种"指出：对于灭活疫苗，可应⽤于⼤剂量激素(≥2 mg/kg或≥20 mg/d 、2周以上)或利妥昔单抗治疗的患⼉，但推荐接种后进⾏抗原特异性抗体浓度的检测作为判断是否产⽣合适免疫反应的指标；应⽤⼤剂量激素和(或)免疫抑制剂和(或)⽣物制剂的患⼉，不建议注射减毒活疫苗；但对个体患⼉，要根据具体分析⾃然感染风险和疫苗感染风险的利弊⽽定。2012年KDIGO指南[9]中指出：激素剂量<1 mg/(kg·d) (<20 mg/d)或隔⽇2 mg/kg (隔⽇40 mg)，或细胞毒性药物停药3个⽉以上，或免疫抑制剂停药1个⽉以上时，可⾏活疫苗(⿇疹、腮腺炎、风疹、⽔痘、轮状病毒)接种。专家组讨论认为：并⾮所有的使⽤激素和(或)曾接受过免疫抑制剂治疗的患⼉都禁⽌接种活疫苗，需根据接种疫苗的益处(如可预防严重致死性感染)和疫苗本⾝不良反应之间的平衡做出决定，但⼀定要慎重。
参考⽂献（略）
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