•论著.
核受体辅抑制因子1对缺血再灌注损伤小鼠的心肌保护作用
秦子涵，陈颖敏，卜军
上海交通大学医学院附属仁济医院心内科，上海200127
摘要：目的探讨心肌细胞来源的核受体辅抑制因子l(nuclear receptor corepressor 1，N CoRl)对心肌缺血再灌注损伤(myocardial ischemia/reperfusion injury，M I/RI)小鼠心肌的保护作用及可能机制。方法心肌细胞NCoR；基因特异性敲除小鼠44只，随机分为假手术基因敲除组和M I/R I基因敲除组各22只；具有心脏特异性aM HC-Cre标签的野生型小鼠44只，随机分为假手术野生型组和M I/R I野生型组各22只。M I/R I基因敲除组、M I/R I野生型组结扎左冠状动脉30 mm后恢复灌注血流制备M I/R I模型；假手术基因敲除组、假手术野生型组仅穿线不结扎左冠状动脉。造模成功后
24 h，各组分别取12只小鼠测定左室射血分数（left ventricular ejection fraction, L V E F)和左心室短轴缩短分数（left
ventricular fractional shortening, L V F S)，然后处死小鼠取心脏，采用T T C染色法评估心肌梗死面积百分比；各组分另IJ取 1只小鼠行M R I检查，评估小鼠心肌收缩情况和水肿程度。造模成功后3 h，各组分
别取4只小鼠处死后取心脏组织，行
D H E染色观察活性氧（reactive oxygen species，ROS)含量，行免疫组织化学染色观察还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷
酸（nacotinamide adenine dinucleotide phosphate，N A D PH)、3-硝基酪氨酸（3-nitrotyrosine，3-N T)阳性细胞；各组分别再取5只小鼠，采用E L IS A法检测心肌组织中NADPHU3-NT水平。结果造模后24 h，L V E F、L V F S在M I/R I基因敲 除组[(34.16±1.61)%、（16.08±0.87)%]、1^1/1«野生型组[(40.61土1.07)%、（19.61±0.60)%]均低于假手术基因敲除组[(58. 47±2. 12)%、（29. 59±1.64)%]、假手术野生型组[(58. 23±2. 13)%、（30. 35±1. 47)%](P<0. 05)，心肌 梗死面积百分比在M I/R I基因敲除组[(38. 71±2. 63)%]大于M I/R I野生型组[(18. 34±2. 16)%](P<0. 05)，MI/RI 基因敲除组L V E F、L V F S均低于M1/R I野生型组（P<〇.〇5);M I/R I基因敲除组心肌收缩、水肿程度均较M I/R I野生 型组严重。R O S含量及NADPH、3-N T水平在MI/R I基因敲除组[(1.61土0•08)%、（3.26±0.19)^xg/L、（15.50±
1.07)M g/L]、M I/RI 野生型组[(0. 58±0. 03)%、（
2. 39±0.17))n g/L、（9. 96±0.70)邱/1^| 均高于假手术野生型组
[0、（1. 12士0. 09V g/L、（3. 12 ±0• 14) p g/L]、假手术基因敲除组[0、（0• 95士0. 04) p g/L、（3. 25 ±0_28) p g/L]
(P<0. 05)，M I/R I基因敲除组高于M I/R I野生型组（P<0. 05)，假手术野生型组与假手术基因敲除组比较差异无统计学意义（P>0. 05)。结论心肌细胞来源N C o R l对M I/R I小鼠的心肌具有保护作用，其机制可能缓解M I/R I损伤诱发 的氧化应激损伤。
关键词：心肌缺血再灌注损伤；核受体辅抑制因子1；氧化应激；小鼠
Role of nuclear receptor corepressor 1 in protecting myocardium
in mice of myocardial ischemia/reperfusion injury
QIN Zi-han, CHEN Ying-min, PU Jun
Department o f Cardiology , Renji H ospital»School o f Medicine，Shanghai Jiaotong University，Shanghai 200127，China Corresponding author: P U Ju n，E-mail: ********************
Abstract：Objective To investigate the role of cardiomyocyte-derived nuclear receptor corepressor 1(N C o R l) in protecting myocardium of mice with myocardial ischemia/reperfusion injury ( M I/RI) and its underlying mechanism.
Methods Forty-four cardiomyocyte-specific NCoRl knockout mice were randomly and equally divided into sham-operation NCoRl knockout group and MI/RI NCoRl knockout group. Another 44 wild-type mice with aMHC-Cre were randomly and equally divided into sham-operation wild-type group and MI/RI wild-type group. MI/RI mice models were prepared by recovering the left anterior descending (LAD) coronary blood flow after ligating for 30 min in MI/RI NCoRl knockout group and M I/RI wild-type group. Mice in two sham-operation groups were subjected to the same procedure without alteration to the left coronary artery. Left ventricular ejection fraction (LV E F) and left ventricular fractional shortening (LV FS) were measured in 12 mice in each group 24 h after modeling, and the mice were sacrificed. TTC staining was ud to evaluate the percentage of myocardial infarct area. The myocardial contractility and edema were evaluated by MRI in one mou in each group. Four mice in each group were sacrificed to obtain the heart 3 h after modeling to detect the reactive oxygen species (ROS) content by dihydroethidium (D H E) staining. The positive cells of nacotinamide adenine dinucleotide phosphate ( NADPH ) and 3-nitrotyrosine ( 3-NT ) in myocardial tissue were measured by immunohistochemical staining. And ELISA was ud to detect the levels of NADPH and 3-NT in another 5 mice in
doi： 10. 13507/j. issn. 1674-3474. 2021. 05. 005
基金项目：国家自然科学基金（81930007)
通信作者：卜军，E-m ail:pujun310@hotm ail. com
each group. Results LVFE and LVFS were lower in MI/RI iVCoRZ knockout group (( 34. 16 土1. 61 ) %，(16. 08±0. 87) %) and MI/RI wild-type group ((40. 61 士 1. 07) % ,(19.61 士 0. 60) %) than tho in sham-operation /VCoR/ knockout group ((58. 47士2. 12) %，（29. 59士 1. 64) %) and sham-operation wild-type group ((58. 23士2. 13) %，(30. 35±1. 47)%) (P<0. 05). The percentage of myocardial infarct area was larger in MI/RI iVCoR/ knockout group ((38. 71 ±2. 63)%) than that in MI/RI wild-type group ((18. 34 士 2. 16)%) (P<0. 05)，and LVEF and LVFS were lower in MI/RI NCoRl knockout group than tho in MI/RI wild-type group (P<C〇. 05). The myocardial contractility and edema were verer in MI/RI NCoRl knockout group than tho in MI/RI wild-type group. The ROS content and the levels of NADPH and 3-NT were higher in MI/RI iVCoRJ knockout group ((1. 61 士 0• 08)%，（3. 26 士 0• 19) ；ig/L，(15. 50士 1.07) p g/L) and MI/RI wild-type group ((0.58士0.03)%，（2. 39士0.17) p g/L，（9. 96士0.70) pg/L) than tho in sham-operation wild-type group (0，(1. 12 d h 0. 09) p g/L，(3. 12 zb 0. 14) /ig/L) and sham-operation NCoRl knockout group (0，（0• 95 士 0• 04) p g/L，（3. 25 士 0• 28) ；i g/L)(尸<0. 05)，were higher in MI/RI iVCoRJ knockout group than tho in MI/RI wild-type group (P<C〇. 05), and showed no significant differences betwe
en sham-operation wild-type group and sham-operation NCoRl knockout group (P〉0.05). Conclusion Cardiomyocyte-derived NCoRl plays a cardioprotective role in MI/RI mice, probably by alleviating MI/RI induced oxidative stress.
Keywords：myocardial ischemia/reperfusion injury；nuclear receptor corepressor 1；oxidative stress；mice
心肌梗死发生后需尽快恢复缺血心肌的血液供应，但缺血心肌组织恢复灌流时，心肌细胞损伤有可能 进行性加重，出现心肌缺血再灌注损伤（myocardial ischaemia/reperfusion injury,MI/R I)[1」。核受体辅调节因子是调节细胞内转录的重要蛋白，参与调节生 长发育、能量代谢和免疫功能等病理生理过程，其家族 中的许多成员在MI/R I中发挥重要作用™。核受体 辅抑制因子1(nuclear receptor corepressor1，N C oR l)是重要的核受体辅调节因子，参与调解氧化应激、炎症等病理反应，而氧化应激、炎症等在MI/RI 中发挥重要作用[3_5]。本研究探讨N C o R l对MI/RI 小鼠心肌的保护作用及可能机制，报道如下。
1材料与方法
1.1 一般材料44只利用Cre-lo xp重组酶系统构建 的心肌细胞iVCoR】基因特异性敲除的C57BL/6小 鼠，44只具有心脏特异性aMHC-C re标签的野生型小 鼠，雄性，8周龄，体质量20〜25 g，均购自上
海南方模 式生物科技有限公司，动物实验许可证号为SYXK (沪）2017-0012。小鼠词养于S P F级动物房，温度 23 °C，湿度适宜，通风良好，自由饮水、摄食（普通词 料），昼夜交替12 h节律。小鼠适应性喂养7 d进行 实验。将N C a R i基因特异性敲除小鼠44只随机分为假手术基因敲除组和MI/R I基因敲除组各22只，将野生型小鼠44只随机分为假手术野生型组和MI/RI野生型组各22只。本研究经上海交通大学附属仁济医院动物实验伦理委员会批准通过，伦理批准 号为 RJ2018-1210。
1.2方法
1.2.1主要仪器与试剂2100型小动物超高分辨率多模式心脏超声仪（美国Visual S o n ic s公司）；micro-MRI(美国BioSpec公司）；免疫法还原型烟酰胺 腺標呤二核苷酸隣酸（nacotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)、3-硝基酪氨酸(3-nitrotyrosine，3-NT) —抗检测试剂盒（美国Abbkine公司）；H R P标记的多克隆二抗（上海酶联生 物科技有限公司）；伊文氏蓝染液（生工生物工程股份 有限公司）。
1.2.2 MI/R I模型制备依据文献[6]。MI/R I基 因敲除组和MI/R I野生型组：小鼠仰卧位固定于操作 台上，吸人体积分数2%异氟烷麻醉，于胸骨左缘1cm 处作长约1cm切口，钝性分离胸大肌、胸小肌，用蚊式 止血钳在第4肋间隙撑开肋骨，迅速挤压胸腔使心脏滑出；左冠状动脉开口处下方约2 m m处进针约
1mm，采用6-0不可吸收缝线迅速打活结，见左心室 心肌迅速泛白为结扎成功，然后将心脏迅速送回胸腔，同时用手指挤压双侧胸廓防止气胸；将小鼠放人词养 笼内，给予保暖并呼吸新鲜空气，待其自行苏醒。
30 min后，再次吸人体积分数2%异氟烷麻醉小鼠，解 开活结恢复左冠状动脉血流。假手术野生型组和假手 术基因敲除组：小鼠左冠状动脉只穿线不结扎，余操作 同MI/R I基因敲除/野生型组。
1.2.3 超声心动图检查 MI/R I后24 h，4组分别取 12只小鼠，吸入体积分数1.5%异氟烷麻醉，控制心率 在450〜500次/min，应用小动物超高分辨率多模式心脏超声仪测定小鼠左室射血分数（left ventricular ejection fraction，L V E F)和左心室短轴缩短分数（left ventricular fractional shortening,L V F S)0每只小鼠 图像采集采用相同的参数设置，以连续4〜6个心动周 期的均值作为各指标的测量结果。
1.2.4 心肌梗死面积百分比测定测定L V E F和L V F S后，小鼠颈动脉快速放血处死，打开胸腔重新结 扎左冠状动脉，小心夹闭主动脉，用32G针头将伊文 氏蓝染液自主动脉根部逆行注人，见心脏蓝染后立即 停止注射。剪下小鼠心脏，置于干冰上速冻，应用专用 模具固定心脏，沿横切面将心脏平分为5份，每份厚约1.5 mm。将心脏切片放人体积分数1%的T T C染液 37 °C孵育15 min，至心脏鲜红后取出，放人P B S溶液 保存，并尽快于体式显微镜下拍照。应用SigmaScan
Pro 5.0软件处理照片，未被T T C和伊文氏蓝着色的 白色区域为心肌梗死区，被T T C染色而未被伊文氏蓝染色的红色区域为心肌缺血区，被伊文氏蓝染色的 蓝色区域为非心肌缺血区。计算心肌梗死面积百分比=梗死区面积/缺血区面积X100%，缺血相关范围 百分比=缺血区面积/左心室面积X100%。
1.2.5 小鼠心肌收缩情况和水肿程度造模后24 h，4组分别取1只小鼠，吸入体积分数2%异氟烷 麻醉，将心脏沿短轴自心底至心尖分为4个层面，应用 micro-M R I仪依次扫描cin e图像（视野25. 6 mm X 25. 6 mm，矩阵 128X128，TR= 2 m s，T E=l.6 m s，反 转角1〇°，层厚1mm)、T2图像（视野25. 6 m m X 25. 6 mm，矩阵 128X128，T R=6. 5 m s，TE=3.3 m s，反转角 20°，层厚 1mm)。应用 cvi42 Version 5.5. 6. 1软件进行分析，计算小鼠心脏每个层面的组织追踪、T2映射。
1.2.6 心肌组织D H E染色造模成功后3h，4组 分别取4只小鼠，颈动脉快速放血处死，取出心脏后将 结扎线以下心肌分为2份，1份O C T包埋用于冰冻切 片，1份石蜡包埋用于免疫组织化学染色。取O C T包 埋小鼠心肌组织，6 p m厚切片，用10 pmol/L浓度的 D H E染液避光室温孵育30 min,P B S清洗5 minX 4次，应用含D A P I的抗淬灭封片液封片后拍照。镜 下活性氧（reactive oxygen species，ROS)阳性细胞呈 红色。应用Im ageJ软件计算R O S阳性细胞百分数为 R O S含量。
1.2. 7心肌组织免疫组织化学染色取石蜡包埋心肌组织，4 厚切片，乙醇梯度脱蜡和双蒸水浸泡后，抗原修复和血清封闭；加入1: 300稀释N A D P H和 3-N T—抗工作液，4 °C过夜孵育；P B S清洗5minX
四级听力下载
3次；加人1 : 500稀释的多克隆二抗，室温孵育1h，然后行D A B染色和D A P I复染，封片拍照。镜下 NADPH、3-N T阳性细胞呈棕褐色。
1.2.8心肌组织NADPH、3-N T水平检测造模成功后3 h，4组分别取5只小鼠，颈动脉快速放血处死，取结扎线以下部位心肌放人1. 5 mL E P管中，加入 500 p L蛋白裂解液后研磨，16 000X g•离心30 m in取 上清，采用E L IS A法检测NADPH、3-N T水平。在酶 标仪上读取波长450 n m处的吸光度值，依据标准品 的浓度和吸光度值制作标准曲线，根据标准曲线计算 出样品中NADPH、3-N T水平。
1.3 统计学处理应用GraphPad Prism version 8.0 软件进行统计分析，数据经正态性检验，正态分布计量 资料以均数士标准差（I士s)表示，4组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用L S D检验，检验水 准 a=0.05。
2结果
2.1 4组小鼠L V E F、L V F S比较造模后24 h，MI/R I基因敲除组、MI/R I野生型组L V E F、L V F S均低于假手术野生型组、假手术基因敲除组（P<〇. 〇5)，M I/R I基因敲除组低于M I/R I野生型组（P<0. 05), 假手术野生型组与假手术基因敲除组比较差异无统计 学意义（P>0. 05)。见表1。
表14组小鼠L V E F、L V F S比较（S士s,%)
组另I J LV E F L V F S
假手术野生型组58. 23士 2. 1330. 35士 1. 47
假手术基因敲除组58_ 47士 2. 1229. 59 士 1. 64
M I/R I野生型组40. 61 士 1.07a b19. 61 士0. 60a b
M I/R1基因敲除组34. 16 士 1. 61a b c16. 08±0. 87a b c
F值37. 97219.449
P值0. 0080.029注：a与假手术野生型组比较，P<0.05;b与假手术基因敲除组比较，P<0.05;c与M I/R I野生型组比较，P<0.05,
2. 2 4组小鼠缺血相关范围百分比、心肌梗死面积百分比比较造模后24 h,4组小鼠缺血相关范围百分比比较差异均无统计学意义（■P>〇.〇5);M I/R I基因 敲除组、M I/R I野生型组心肌梗死面积百分比均大于假手术野生型组、假手术基因敲除组（P<〇. 05 ), M I/RI基因敲除组大于M I/R I野生型组（P<0. 01)。见表2，图1。
表2 4组小鼠缺血相关范围百分比、
心肌梗死面积百分比比较
组另1』心肌梗死面积百分比缺血相关范围百分比
假手术野生型组050. 67土0. 94
假手术基因敲除组048. 72 士 1.02
M I/R I野生型组18. 34 士 2. 16a b51. 13 士 0. 60
M I/R I基因敲除组38. 71 士2. 63a b c50. 86士 1.03
F值45.983 1. 169
P值<0.0010. 338注：a与假手术野生型组比较，P<o. 〇5;b与假手术基因敲除组比较，P<0.05;c与M1/RI野生型组比较，P<0.05。
a b c d
注：a为假手术野生型组，心肌无梗死；b为假手术基因敲除组，心肌无梗死为M I/RI野生型组，心肌有少量梗死区域；d为
MI/R1基因敲除组，心肌有大量梗死区域。1〜5分别为同一个
心脏自心底至心尖的5份切片。
图14组小鼠心肌梗死面积图像（T T C染色，X 5)
2. 3 4组小鼠M R I 检查结果假手术野生型组、假 手术基因敲除组心肌收缩功能正常，心肌无水肿；
MI /RI 野生型组心肌收缩功能轻微受损，心肌轻度水
肿；MI /R I 基因敲除组心肌收缩功能明显受损，心肌 严重水肿。
2.4 4组小鼠心肌组织氧化应激指标比较造模后3 h ，假手术野生型组、假手术基因敲除组心肌未见
R ()S 、NADPH 、3-N T 阳性细胞；MI /R I 野生型组心肌
内有少量R 〇S 、NADPH 、3-N T 阳性细胞；MI /R I 基 因敲除组心肌内有大量R 〇S 、NADPH 、3-N T 阳性细 胞。MI /R I 基因敲除组、MI /R I 野生型组R O S 含量 及NADPH 、3-N T 水平高于假手术野生型组、假手术 基因敲除组（P <〇. 05 ), MI /R I 基因敲除组高于
MI /RI 野生型组（P C 0.05)，假手术野生型组与假手
术基因敲除组比较差异无统计学意义（P >〇. 05)。见 图2-4，表3。
注：a 为MI/R1野生型组；b 为MI/RI 基因敲除组。
图2
小鼠心肌组织D H E 染色图（X 20)
注：a 为假手术野生型组；b 为假手术基因敲除组；c 为MI/RI 野生型组；d 为MI/RI 基因敲除组。
图3
小鼠心肌组织N A PD H 免疫组织化学染色图（X 20)
注：a 为假手术野生型组；b 为假手术基因敲除组为MI/RI 野生型组；d 为MI/RI 基因敲除组。
图4
小鼠心肌组织3-N T 免疫组织化学染色图（X 20)
表3
4组小鼠心肌组织氧化应激指标比较 Cr 士d
组
onbehalf
别
/%/)/>(3-)/(/)
假手术野生型组0 1.12 士 0.0|3.12 士 0.14假手术基因敲除组
0.95 士 0.043.25 士 0.28/野生型组0.58 士 0.032.39±0.17
9.96±0.70/基因敲除组
1.61 土 0.081.26 士 0.1915.50±1.07
值
129.20368.39688.482尸值
<0.001
0.008
<0.001
注：a 与假手术野生型组比较，P <0.05;b 与假手术基因敲除组比amazed
较，P <0. 05;c 与MI/RI 野生型组比较，P<_0. 05。
3
讨论
急性心肌梗死M I/R I 的机制及治疗靶点是心血
管疾病研究的重点。N C o R l 作为一种分布广泛的核 受体辅抑制因子，在自身免疫病、能量代谢障碍等疾病
中的作用已得到证实[79]，但其在急性心肌梗死MI/RI 中的作用尚未见报道。有研究结果[1°12]表明，R 〇R 、
LX R 、F X R 等核受体对M I/R I 心肌具有保护作用。 本研究结果显示，造模成功24 h ，假手术野生型组、
假
手术基因敲除组心肌无梗死，心肌收缩功能正常，心肌
无水肿；MI/R I基因敲除组、MI/R I野生型组心肌梗
活塞销
死面积百分比增大，心肌收缩功能受损，心肌水肿；MI/R I基因敲除组L V E F、L V F S均低于MI/R I野生
型组，心肌梗死面积百分比大于MI/R I野生型组，心
肌收缩功能受损、心肌水肿程度重于MI/R I野生型 组，说明在心肌MI/R I过程中，特异性敲除NC〇R]基
因可扩大心肌梗死面积，加重心肌细胞炎性水肿程度，降低左心室收缩功能，表明N C o R l对MI/R I后的心
肌有保护作用。〇??丨等[13]发现，髓系细胞N C o R l缺
失小鼠中动脉粥样硬化病变的泡沫细胞数量增加、炎
性因子表达增强、坏死核扩大及纤维帽纤薄，动脉粥样 硬化程度加重，提示N C o R l参与动脉粥样硬化病变
的进展。
MI/R I与心肌内自噬、炎症和氧化应激的发生密
切相关％16]。R O S增多可启动机体氧化应激机制，N A D PH是反映氧化应激失衡的促氧化酶，3-N T为氧 化应激损伤产物。本研究结果显示，造模后3 h，假手 术野生型组、假手术基因敲除组心肌未见R O S阳性细 胞，MI/R I野生型组心肌内有少量R O S阳性细胞. MI/R I基因敲除组心肌内有大量R O S阳性细胞，且 MI/R I基因敲除组R O S含量明显高于MI/R I野生型 组，说明特异性敲除NCoR』基因的MI/R I小鼠心肌 细胞的氧化应激损伤程度较野生型MI/R I小鼠重。研究[17]表明，转录因子B a ch l可通过与N C o R l结合，共同抑制/>53基因转录，发挥细胞内抗氧化应激和抗
衰老的作用。本研究结果显示，造模后3 h，假手术野 生型组、假手术基因敲除组心肌未见NADPH、3-NT
阳性细胞，MI/R I野生型组心肌内有少量NADPH、3-N T阳性细胞，MI/R I基因敲除组有大量NADPH、3-N T阳性细胞，且MI/R I基因敲除组NADPH、3-N T水平高于MI/R I野生型组，进一步验证了
N C o R l在心肌MI/R I中的抗氧化应激保护作用。
本研究结果提示，心肌细胞来源N C o R l对MI/RI
小鼠的心肌具有保护作用，其机制可能为缓解MI/RI
诱发的氧化应激损伤。但本研究为动物实验，NCoRl
可否作为心肌M I/R I的治疗靶点，尚需进一步深人研 究。
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收稿日期：2021-01-29 修回日期：2021-03-17 本文编辑：李立华
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