帕金森病治疗用药物罗替戈汀的合成新工艺
樊燕鸽;李峥;赵俊宏;王红星;薛宝玉
【摘 要】通过5-甲氧基-2-四氢萘酮为原料制备出亚胺,再以汉斯酯1,4-二氢吡啶(HEH)为还原剂,以手性磷酸为催化剂合成立体结构单一的重要中间体(S)-2-(N-正丙基)氨基-5-甲氧基四氢萘,再进一步合成罗替戈汀.经过红外吸收光谱、高效液相色谱(HPLC)、核磁共振碳谱、核磁共振氢谱分析表征合成物质结构,说明合成的物质为罗替戈汀.此合成工艺是以立体选择性化学反应合成专一立体结构的化合物,制备工艺简便,产品收率高.
【期刊名称】《河南科学》
【年(卷),期】2019(037)003
【总页数】6页(P381-386)
【关键词】5-甲氧基-2-四氢萘酮;立体选择性;合成;罗替戈汀
【作 者】樊燕鸽;李峥;赵俊宏;王红星;薛宝玉
【作者单位】河南省科学院化学研究所有限公司,郑州 450002;河南省科学院化学研究所有限公司,郑州 450002;河南省科学院化学研究所有限公司,郑州 450002;河南省科学院化学研究所有限公司,郑州 450002;河南省科学院化学研究所有限公司,郑州 450002
【正文语种】mos是什么意思中 文
【中图分类】O69;R97+.5
帕金森病（Parkinson’s dia，PD）是一种神经系统变性疾病，常发生在老年人群中，帕金森病最主要的病变机理是中脑黑质多巴胺（dopamine，DA）能神经元的变性死亡，由此引起线状体DA含量显著性减少而致病［1-2］.此病的临床表现为静止性震颤、运动迟缓、姿势步态障碍和肌强直，或者还伴有一些非运动症状如：抑郁、便秘和睡眠障碍等［3］.帕金森病最主要的治疗手段是药物治疗，其中使用最有效的药物为左旋多巴制剂，左旋多巴制剂会引起运动并发症［4］.研究表明，脉冲样纹状体多巴胺受体刺激是引起运动并发症的主要原因［5］.因此1998年Cha等［6］提出了通过延长多巴胺能药物的作用时间，提供持续性多巴胺能刺激（continuous do-paminergic stimulation，CDS）来预防和逆转运动并发症的发生［7-8］.
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罗替戈汀是一种新型的非麦角类多巴胺受体刺激剂，它具有抗帕金森病的作用是能激活体内的多巴胺受体［9-10］.一般罗替戈汀制备成长效缓释制剂，达到持续刺激多巴胺而能治疗PD［11-13］.罗替戈汀作为治疗帕金森病有效的药物，剂型为透皮贴剂［14-15］.
罗替戈汀可通过不同方式引入手性中心，一般制备合成化合物的方式是通过手性拆分技术，手性辅助，不对称催化合成等.手性拆分往往都需要高压催化加氢或者加入大量的试剂，催化加氢对设备的要求高，加入试剂费用大，这些在增加成本的同时更增加了危险性，也造成合成工艺的步骤增加，收率降低.所以研究罗替戈汀合成路线的改进和调整，寻找一种新的合成路线至关重要.本文反应用来合成专一立体结构的化合物，避免了手性拆分，开发出制备工艺简便、收率高、纯度高的罗替戈汀制备方法，提供一种罗替戈汀的合成路线.
cute是什么意思英文1 仪器和试剂
1.1 仪器
电子分析天平（赛多利斯科学仪器有限公司）；精密定时电动搅拌器（江苏省金坛市荣华
汉堡包的英语单词仪器制造有限公司）；旋转蒸发仪（上海振杰实验设备有限公司）；真空干燥箱（上海一恒科学仪器有限公司）；高效液相色谱仪（美国安捷伦公司）；核磁共振仪（德国BRUKER公司）傅里叶变换显微红外光谱仪Nicolet iN10（赛默飞世尔科技）.
1.2 试剂
5-甲氧基-2-四氢萘酮（百灵威科技，纯度＞98%）；二氯甲烷（化学纯，天津市科密欧化学试剂有限公司）冰醋酸（天津市科密欧化学试剂有限公司）；正丙胺（分析纯，上海阿拉丁生化科技股份有限公司）；异丙醇（分析纯，上海阿拉丁生化科技股份有限公司）；1，4-二氢吡啶（天津市科密欧化学试剂有限公司）；甲苯（分析纯，上海阿拉丁生化科技股份有限公司）；3，3′-（三氟甲基）苯基联萘酚磷酸（纯度＞98%，天津市科密欧化学试剂有限公司）；甲醇（分析纯，上海阿拉丁生化科技股份有限公司）；三氯甲烷（分析纯，上海阿拉丁生化科技股份有限公司）；2-（2-溴乙基）噻吩（天津市科密欧化学试剂有限公司）；无水碳酸钠（化学纯，国药基团化学试剂有限公司）；乙酸乙酯（纯度＞97%，上海阿拉丁生化科技股份有限公司）；氢溴酸（分析纯，上海阿拉丁生化科技股份有限公司）；N，N-二甲基甲酰胺（纯度＞99%，上海阿拉丁生化科技股份有限公司）；
甲醇（色谱纯，Merck公司）；氢氧化钠（分析纯，天津市科密欧化学试剂有限公司）；乙腈（色谱纯，Merck公司）.
2 方法与结果
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2.1 罗替戈汀的制备
制备罗替戈汀—｛（-）-（S）-2-［N-丙基-N-［2-（2-噻吩）乙基］-氨基］-5-羟基-1，2，3，4-四氢萘｝的合成路线如图1所示［16-18］.
图1 罗替戈汀合成路线图Fig.1 Rotigotine synthesis roadmap
罗替戈汀—｛（-）-（S）-2-［N-丙基-N-［2-（2-噻吩）乙基］-氨基］-5-羟基-1，2，3，4-四氢萘｝制备步骤：
1）以5-甲氧基-2-四氢萘酮为原料和正丙胺反应生成亚胺（I）.将5-甲氧基-2-四氢萘酮溶于二氯甲烷溶剂中，滴加冰醋酸，40～70℃回流，然后缓慢滴加正丙胺反应.反应结束，过滤，用异丙醇洗涤，得到化合物亚胺（I），如图2所示，该化合物为土黄色固体.反应中5-甲氧基-2-四氢萘酮与正丙胺摩尔比为1∶2.
图2 亚胺合成反应式Fig.2 Imine synthesis reaction
2）将得到的化合物亚胺（I）和汉斯酯1，4-二氢吡啶（HEH）一起溶于甲苯溶剂中，加入3，3′-（三氟甲基）苯基联萘酚磷酸手性磷酸催化剂，5-Å分子筛，在35～70℃下回流3 h，反应完全后过滤，加压去除溶剂，用硅胶柱分离粗产品，氯仿和甲醇为展开剂，得到黄色固体，干燥，得到单一构型（S）-2-（N-正丙基）氨基-5-甲氧基四氢萘（II），其合成反应式如图3所示.
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图3 （S）-2-（N-正丙基）氨基-5-甲氧基四氢萘合成反应式Fig.3 （S）-2-（N-propylamino）-5-methoxytetralin synthesis reaction
3）化合物（II）与噻吩反应，生成（S）-2-［N-丙基-N-［2-（2-噻吩）乙基］氨基］-5-甲氧基 -1，2，3，4-四氢萘（III）.
将手性化合物（II）（S）-2-（N-正丙基）氨基-5-甲氧基四氢萘，2-（2-溴乙基）噻吩，无水碳酸钠，加入到盛有有机溶剂DMF反应瓶中，在60～100℃温度范围内反应，反应结束后过滤，将液体缓慢加入到冰水中，用乙酸乙酯萃取，萃取后合并有机层，有机层先用水
洗、再用无水碳酸钠干燥，最后过滤蒸出溶剂，得到淡黄色油状化合物（III），反应式如图4所示.
图4 手性化合物（III）合成反应式Fig.4 Chiral compound（III）synthesis reaction
4）将化合物（III）溶于质量分数48%的氢溴酸中，加热回流4 h，反应结束旋干溶剂，溶于水中，用10%氢氧化钠调节pH为12，经乙酸乙酯萃取3～4次，干燥有机相，旋干溶剂得到白色固体罗替戈汀［19-20］，如图5所示.
图5 罗替戈汀合成反应式Fig.5 Rotigotine synthesis reaction
2.2 傅里叶红外光谱图分析
列土分茅由图6红外谱图分析结果可知，2962 cm-1是甲基、亚甲基伸缩振动峰的振动宽峰，2699～2558 cm-1是仲铵盐的氮氢伸缩振动尖峰，1582 cm-1是强峰，苯环上的骨架振动峰，1463 cm-1苯环上的骨架振动强峰，1277 cm-1是强峰，碳氮的伸缩振动峰.这些都是罗替戈汀的特征峰，初步确定为合成物为罗替戈汀.
图6 合成罗替戈汀的红外光谱图Fig.6 Infrared spectra of synthetic rotigotine
2.3 高效液相色谱分析
色谱条件与系统适用性：Agilent色谱柱（型号TC-C18 150 mm×4.6 mm，5 μm），乙腈作为溶剂，流动相为乙腈∶水（0.1%甲酸）=50∶50，柱温为40℃，流速为v=0.7 mL/min，紫外检测波长λ为241 nm；进样量为3 μL.
蛰居对比液相色谱图7和图8，在测试条件相同的情况下，罗替戈汀标准品的主峰保留时间为2.058，自制合成的罗替戈汀主峰保留时间为2.068，合成的罗替戈汀和标准品罗替戈汀保留时间一致，进一步说明成功合成罗替戈汀.
图7 罗替戈汀标准品HPLC谱图Fig.7 HPLC spectrum of rotigotine standard
图8 合成罗替戈汀HPLC谱图Fig.8 HPLC chromatogram of synthetic rotigotine
2.4 核磁共振碳谱
罗替戈汀分子式为C19H25NOS，其13C-MNR图谱见图9所示.13C-MNR（400 MHz，DMSO）：154.714（C5），142.821（C16），137.622（C9），126.550（C10），125.
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836（C18），124.774（C17），123.651（C19），122.907（C7），119.788（C8），111.432（C6），56.030（C2），52.113（C11），51.711（C14），31.926（C16），29.631（C1），25.262（C3），23.502（C4），21.794（C12），11.769（C13）.
图9 罗替戈汀13C-MNR图谱Fig.9 13C-MNR atlas of rotigotine
2.5 核磁共振氢谱
罗替戈汀分子式为C19H25NOS，其1H-MNR图谱见图10所示.1H-MNR（400 MHz，DMSO）：-OH（δ=9.130，s，1H），-C=CH（δ=6.842～6.880，m，2H），-C=CH（δ=7.280，d，1H），-Ph（δ=6.493～6.561，m，2H），-Ph（δ=6.914-6.924，m，1H），-CH2（δ=2.587～2.793，m，9H），-CH2（δ=2.400～2.439，m，2H），-CH2（δ=1.924～1.927，m，1H），-CH（δ=1.453～1.493，m，1H），-CH2（δ=1.377～1.431，m，2H），-CH3（δ=0.825～0.862，m，3H）.
图10 罗替戈汀1H-MNR图谱Fig.10 1H-MNR atlas of rotigotine
3 讨论
以5-甲氧基-2-四氢萘酮为原料，先制得手性化合物（S）-2-（N-正丙基）氨基-5-甲氧基四氢萘，再进一步合成得到最终产物，得到的产物经傅里叶红外、高效液相色谱、核磁共振碳谱、核磁共振氢谱分析，确定得到目标产物罗替戈汀.
家长会学生代表发言演讲稿
