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(收稿日期：2019—04—16)
关于糖尿病心脏自主神经病变研究的最新进展概述
李爽，梁梅花
摘要：糖尿病心脏自主神经病变(DCAN)是糖尿病的主要并发症之一，其对心血管疾病发病风险增加，死亡率较高，严重地影响了患者的预后。本文对DCAN的临床相关因素、发病机制及新的降糖药物对DCAN治疗的进展进行概述。
商务视频关键词：糖尿病；糖尿病神经病变；胰高血糖素样肽1
文章编号：10080074(2021)02-219-04中图分类号：R587.1文献标识码：A Doi：103969/J，issn1008—007420210224
美式音标
Overview of latest advances for diabetic cardiac autonomic neuropathy/LI Shuang,LIANG Mei-hua//Depart-ment of Endocrinology and Metabolic Dias,Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Harbin,He—longjiang,150081,China
Corresponding aul^hor：LIANG Mei-hua,E-mail：151****
Abstract:Diabetic cardiac autonomic neuropathy(DCAN)is one of the major complications of diabetes mellitus.It for risk of cardiovascular dias increas and its mortality is high,which riously affects patients'prognosis.The prent article makes an overview about progress in clinical related factors,pathogenesis of DCAN and DCAN treat-mentbynewhypoglycemicdrugs
Key words:Diabetes mellitus；Diabetic neuropathies；Glucagon-like peptide1
1背景
糖尿病神经病变包括心血管自主神经病变(Cardiovas-cularautonomicneuropathy，CAN)，是1型(Type1diabetes me l itus，T1DM)和2型糖尿病(Type2diabetes me l itus，T2DM)的常见并发症，导致较高发病率和死亡率，在我国T2DM患者中CAN的患病率为12.2%〜22.1%，在不同的研究和人群中表现出广泛的差异［］。糖尿病心脏自主神经病变(DCAN)是由糖尿病引起支配心脏和血管的自主神经纤
维(交感神经与副交感神经)病变，从而导致心率和血管舒缩功能紊乱、血管动力学异常的疾病。主要表现为心率变异性(Heartratevariability,HRV)下降、静息心动过速、直立性低血压及心源性猝死，其影响多器官系统，是糖尿病患者发病率和死亡率的主要原因。本病多起病隐匿，症状不典型，因此很容易被忽视，这在一定程度上增加了糖尿病患者无痛性心肌梗死和心源性猝死风险。尤其是在T1DM中。此外，一些心血管危险因素的作用也越来越多地被报道：高血压、吸烟、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、体重、人体质量指数或T2DM的肥胖、腰围、高胰岛素水平、心血管疾病和抗高血压药物的使用等［］。在T2DM的纵向研究也已经证实年龄、视网膜病变肾病、糖化血红蛋白、人体质量指数和甘油三酯具有独立预测作用2［3］*，最近，研究表明CAN的相关性与T2DM患者体内低维生素B12水平⑷，糖尿病患者中的维生素D水平以及T2DM患者中低胆红素水平有关［5］。
2CAN的临床相关因素
除了年龄和糖尿病病程外，其他与糖尿病临床相关因素包括血糖控制、视网膜病变、肾病和糖尿病多神经病变⑵，3发病机制
3.1氧化应激和炎症生物标志物
糖尿病神经病变的假定致病机制相关的新标志物即氧化应激和炎症最近作为评估CAN恶化的预测因子
出现。在来自德国的一项纵向研究中，72名糖尿病患者在6年随访中，基线超氧阴离子预测了HRV自主指数下降，以及感觉神经
who cares
作者单位：哈尔滨医科大学附属第二医院内分泌与代谢病科，黑龙江哈尔滨150081
通讯作者：梁梅花，E-mail：151****
功能降低［］。此外在持续时间较短的T2DM 的一项横断面 研究中，高水平的血清白细胞介素(IL ) —18、可溶性细胞
间黏附分子一1和可溶性e-选择素(sES)水平与心血管自
主神经反射试验受损或较低HRV 指数相关［7］。在英国一项
5年随访中，基线炎症标志物如IL-1受体激动剂是静息心率
增加的独立预测因子，脂联素可以保留HRV 的时域和频域
指标，但仅存在于T2DM 亚组中8。4 DCAN 的治疗
DCAN 治疗的目的是控制症状或减缓加重。目前使用非
药物和药理学方法的组合，包括改变生活方式，强化血糖控 制和治疗潜在的风险因素，例如高脂血症和高血压。4. 1改善生活方式
生活方式干预对心血管自主神经功能是有益的，其中生 活方式改变能够改善心率,HRV 和QT 间期长度，在大多 数指标上的效果优于二甲双脈治疗。最近的一项随机研究比 较了 4个月的有氧和阻力训练对HRV 的影响，发现有氧训
练和阻力训练对自主神经指数均有相似程度的改善，但只有
有氧训练对压力反射敏感性的影响显著〔⑵。42 血糖控制
美国糖尿病学会(ADA )建议尽早优化血糖控制，以预 防或延迟T1DM 患者CAN 的发展，并建议考虑针对血糖和
其他危险因素的多因素方法来预防T2DM 患者CANo 虽然
二甲双脈对T2DM 患者交感迷走神经平衡的有益作用已被
证实，其主要原因是血浆游离脂肪酸和胰岛素抵抗的降低。
用于糖尿病治疗的两类新药物钠一葡萄糖转运蛋白2抑制剂
3. 2遗传易感性
基因易感性的作用现在得到了一些关注，因为CAN 和 编码少量microRNAs 的基因多态性之间存在关联，即miR- 146a 、miR-27a 和 miR-499910〕。MicroRNAs 是转录后水平
的基因表达调控因子，参与多种途径，在糖尿病及其并发症 中失调。在意大利一组T2DM 患者中，miR-146a 中 rs2910164单核苷酸多态性的C 等位基因与较低的CAN 发java软件开发
病风险相关［1］，而mIR ⑵7a 中rs895819 SNP 的变异等位基 因与较高的早期CAN 发病风险相关，miRNA -499在心脏和
中枢自主神经网络的区域优先表达，并参与心血管疾病和代
谢综合征/糖尿病，以及miR-499多态性对心血管疾病的具
有易感性［11］。3. 3高血糖毒性
高血糖被认为是罪魁祸首，刺激了一系列多重复杂机制
和途径，诱导氧化应激和毒性糖基化产物一最终导致神经元
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功能障碍和死亡，高血糖增加线粒体产生无活性氧，从而对 微血管供给这些外周神经的氧化性损伤。急性血糖波动引起
的氧化应激，通过增加晚期糖化终产物(Advancedglycation
end products , AGEs )的形成和活化B 细胞和蛋白激酶C 途
径的核因子k —轻链增强子的激活，最终导致血管内皮损伤
增加［1］，而晚期糖基化终产物的产生与糖尿病患者自主神
经损伤的严重程度相关。
我们的爱结束了和胰高血糖素样肽一1受体激动剂已经显示出具有降低心血
管疾病死亡率的益处，而这两种药与自主神经之间关系也引
起了的广泛关注。
4.2.1钠一葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(sodium gluco transporter2inhibitor , SGLT2i )： SGLT2i 是一种 新型的 治
疗糖尿病药物，通过诱导尿糖抑制肾近端小管葡萄糖再吸收 来降低血糖，在治疗T2DM 中可以降低心血管发病率和死
亡率。SGLT2i 的靶点与交感神经(即肾小管上皮细胞)相
同，其中传出交感神经纤维促进肾小管钠重吸收［13］，在此
基础上推测了交感神经系统与钠一葡萄糖协同转运蛋白2
(SGLT2)调控的交叉作用：(1)交感神经递质去甲肾上腺
素诱导人肾近端小管细胞SGLT2表达显著增加，(2)
SGLT2i 达格列净(dapaglifozin)对肾脏和心脏酪氨酸羟化
酶和去甲肾上腺素表达的抑制作用［14］，这揭示了 SGLT2的
交感神经上调和SGLT2i 对的交感神经抑制作用的新前景,
其在T2DM 中可能还有其他交感神经过度活跃的情况具有
临床相关性。此外，在22例二甲双脈治疗的T2DM 患者中
使用恩格列净(empaglifozin)治疗4d 后的研究中，尽管尿 量增加，血压数值减少和体重显著减轻，但肌肉交感神经活
性(muscle sympatheticnerve activity, MSNA)没有显著变
化，心率也没有临床相关的变化，与其他研究中观察的利尿
剂增加对比，SGLT2i 与临床相关的反射性介导的交感神经
激活无关［5］。这种缺乏交感神经活动的现象与心率变化的
缺失相对应。而SGLT2i 对心血管系统的某些积极作用是否
通过与肾脏中的自主神经系统或直接在中枢神经系统中的相
互作用来介导还需要进一步研究。
4.2.2胰高血糖素样肽1受体激动剂(glucagon-like pep
tide 1 receptor agonist, GLP-1RA)：对大小鼠实验结果表
明，GLP-1RA 的中枢和外周给药可增加心率，降低HRV
的频域指数，增加交感神经活动［6］。在健康个体中,GLP-
1RA 导致心率和肌肉交感神经活动(MSNA )增加［7。在
临床试验中,GLP-1RA 使心率增加约每分钟3次［18］，并且
至少在一定程度上降低了收缩压以及心血管风险。 最近一项 随机实验,39名新诊断为T2DM 和冠状动脉疾病患者，接
受二甲双脈治疗，随机分为利拉鲁肽或安慰剂后，利拉鲁肽
较安慰剂除了减轻体重和改善代谢参数外，还能增加HR 并 且降低HRV 。夜间HR 的增加以及副交感神经活动的减少
表明利拉鲁肽可能影响交感迷走神经平衡［9］。心率的增加
被认为有多种原因：(1)直接增加交感神经活动，并且由 GLP-1驱动的内源性胰岛素增加介导［6］。(2)对心肌细胞 GLP-1受体的作用，GLP-1受体在心脏的窦房结分布，对窦
房结刺激［20］，然而在临床现有研究结果也存在一些差异,
gre提示GLP-1受体可能有物种特异性模式以及GLP-1RA 之间
的差异。此外，仍需要一些GLP-1RA 的临床试验来表明
GLP-1RA 对心率和自主神经系统的影响与有利的心血管结
果的关系。
43 疾病改善治疗
4.3.1 a —硫辛酸：a —硫辛酸有一系列的益处，包括葡萄
糖稳态和脂质结构的改善，抗炎作用和减少氧化应激的能力，以及一氧化氮的产生和Na+/K+—ATP酶活性的增加和蛋白质糖基化的减少[1]，这些途径中的大多数涉及糖尿病性神经病发病机理。研究表明，给予a—硫辛酸和血管紧张素转换酶抑制剂可能会发挥额外的神经血管有益作用[2]。
4.3.2醛糖还原酶抑制剂(aldo reducta inhibitors, ARIs)：在荟萃分析中，醛糖还原酶抑制剂对HRV措施有一定的疗效，对控制较好的(糖化血红蛋白<8%)和较短的糖尿病病程(<9.5年)预测是有效的，也是安全的[3]。
4.3.3其他药物：血管紧系素转换酶抑制剂(ACEI)类可以改善副交感神经/交感神经不平衡,ACEI类可以减少AGEs在糖尿病患者的积累，已经证明喹那普利对DC A N有显著改善的作用。选择性P—受体阻滞剂可对植物神经功能紊乱产生有利的影响。美托洛尔与一种ACEI联合使用可改善T1DM患者的自主神经功能。研究表明维生素D对DC A N有效，可改善患者症状、维生素D水平及HRV指标，并且对肾脏及骨代谢无影响，安全性高[5]。
5CAN对糖尿病的预后影响
有明确证据表明CAN与不良的预后相关。一些证据支持CAN作为风险标记物和心血管疾病发病率的可能危险因素以及糖尿病肾病的进展促进因素。从临床角度来看，患有CAN的糖尿病患者死亡及发生心血管、肾脏并发症的风险较高。
6总结
DCAN发病隐匿，常常未被及时诊断且临床表现多样，其引起的无痛性心肌梗死、恶性心律失常、心源性猝死严重威胁生命。此外DCAN与患者慢性肾脏病、围手术期发病率和下肢并发症相关，因此早期诊断、积极治疗及降低不良结局的发生率是防治重点。早期强化降糖可以延迟CAN进展，而来自新一类降糖药物GLP-1RA和SGLT-2；在治疗糖尿病时对心血管方面有较多获益，具有减少心脏猝死的多效作用，GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂对心血管自主神经功能的调节作用及影响机制需要进一
步探索，同时需要大量的临床实验来证实新型降糖药物对糖尿病心脏自主神经病变的有效性及安全性。
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(收稿日期：2019—06—18)
颈动脉粥样硬化在脑梗死中作用研究的进展
刘莹，毛森林，张本平，李峰
摘要：脑梗死是脑动脉血栓栓塞导致的脑缺血性坏死疾病。它是全世界第三大致残性疾病，是继心脏缺血性疾病的第二大死亡病因，这使得脑梗死的预防、早期诊断及治疗显得极为必要，而颈动脉粥样硬化(carotidatherosclerosis,CAS)占脑梗死病因的15%〜20%。通过对CAS的早期检测及干预，进而对脑梗死进行一级和二级预防，将降低脑梗死相关死亡率及致残率。本文就近年来CAS对脑梗死影响的研究进展做一篇综述。
关键词：颈动脉疾病；脑梗死；斑块，动脉粥样硬化
文章编号：10080074(2021)02-222-04中图分类号：R543.4文献标识码：A Doi：103969/J，issn1008—007420210225
Rearch progress of effect of carotid at^herosclerosis in cerebral infarction/LIU Ying,MAO Sen-lin, ZHANG Ben-ping,LI Feng//Department of Neurology,Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Har-bn，Helongjang，150081，Chna
Corresponding author：LI Feng,E-mail：
Abstract：Cerebralinfarctionisacerebralischemicnecrosiscaudbythromboembolismofthecerebralartery Itisthe third mostcommondiacauofdisabilityinthe worldandthecondleadingcauofdeathafterheartischemic dias，whichmakestheprevention，earlydiagnosisandtreatmentofcerebralinfarctionextremelynecessary Carotid atherosclerosis(CAS)accounts for15%to20%of the cau of cerebral infarction.Early detection and intervention of CAS，andprimaryandcondarypreventionofcerebralinfarction，wi l reducethemortalityanddisabilityrateassociated withcerebralinfarction ThisarticlereviewstherecentrearchprogressoftheinfluenceofCASoncerebralinfarction
Key words:Carotid artery dias；Brain infarction；Plaque,atherosclerosis
作者单位：哈尔滨医科大学附属第二医院神经内科，黑龙江哈尔滨150081
通讯作者：李峰，E-mail:harbinli!eng@163-com
