Exendin-4的研究进展
evernew226002
吴海生，紫琅职业技术学院，江苏南通，摘要肠促胰岛素类似物(exendin-4)是从分布于美国西南部与墨西哥北部地区 的希拉毒蜥(Heloderma suspectum)唾液中分泌的胰升糖素样肽-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1类似物，能以葡萄糖浓度依赖方式分泌并降低血糖水平，刺激 胰岛B细胞再生，诱导前胰岛素基因的转录，促进胰岛素的成熟和分泌。Exendin-4 还可以抑制餐后胰高血糖素的产生， 延迟胃排空，控制食欲等，且不被二肽激肽
酶旳(dipeptidyl peptida-W, DPP-4分解，血浆半衰期较长⑴，成为具有广阔 应用前景的治疗U型糖尿病的药物。本文主要介绍了 exendin-4的作用机制、功
能，以及其人工合成多肽exenatide的毒性研究现状。
关键词 exendin-4、GLP-1 GLP-1 受体、exenatide
Rearch progress on exe ndin-4
WU Haisheng, Zilang Vocational Technical College , Nantong, Jiangsu 226002
Abstract The GLP-1receptor agonist exenatide is synthetic exendin-4, a peptide originally isolated from the salivary cretions of the lizard Heloderma suspectum (Gila mon ster). Physiological actions shared by exe ndin-4 and GLP-1 in mammalia n systems included reduction of hyperglycemia, gluco-dependent enhancement of in suli n cretio n, gluco-depe ndent suppressi on of in appropriately high glucago n cretion, promotion of B -cell proliferation and islet neogenesis from precursor cells, slow ing of gastric empty ing, and reducti on of food in take. Exe ndin-4 was developed into a fist-in-class therapy for glycemic control in patients with T2DM bad on its resista nt to degradatio n by DDP-4. This article reviews rearch status, fun cti ons, mecha ni sms and the toxicology of exe ndin-4.
Key words exendin-4、GLP-1 GLP-1 receptor exenatide
1 Exendin-4既述
GLP-1amf受体属于G蛋白偶联胰高血糖素受体家族成员，人类的 GLP-1受体位 于第6号染色体短臂上。GLP-1受体广泛分布于胰腺B细胞、S细胞、肾脏、胃 小凹、小肠黏膜、心、肺和中枢神经系统。研究表明 GLP-1受体敲除小鼠口服葡 萄糖后血糖浓度上升，同时血浆胰岛素浓度下降。 GLP-1是由末端空肠、回肠和 结肠的L细胞分泌的葡萄糖依赖性的肠降血糖多肽激素，该多肽激素能够促进血 糖依赖的胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的分泌，抑制餐后胃排空、食欲以及刺激 胰腺B细胞的增殖和分化，抑制胰腺B细胞凋亡。但由于GLP-1刘维尔在体内易被二肽 激肽酶W( dipeptidyl peptida-艸 DPP-4降解，半衰期不足 2min，使其并不能 作为治疗糖尿病的药物已。
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作者简介 吴海生(1986-)，男，江苏南通人，助教，本科，从事H型糖尿病相关研究,
Exendin-4是从美国西 南部与墨西哥北部地区的希拉毒蜥（Heloderma suspectum）唾液中分离的天然 GLP-1类似物，由39个氨基酸组成，分子式为 C184H282N50O60S,分子量为4186.57,与哺乳动物GLP-1lotof的氨基酸同源性为53%⑸wrong是什么意思。 哺乳动物GLP-1作为胰高血糖素
基因的产物，表达于肠道粘膜L细胞，而exendin-4 不是由希拉毒蜥 和哺乳动物胰高血糖素基因的同源基因表达。虽然 exendin-4和
GLP-1不是同源物（图1），但体外实验表明胰腺 GLP-1受体对exendin-4和GLP-1 有相同的亲和力，并且这两种多肽具有同样的刺激受体的功能。因此，exendin-4 是GLP-1受体的拮抗剂，此外，exendin-4不易被DPP4V降解⑹。
酚醛塑料
Exendin-4 HGEGTFTSDL SKQMEEEAVR LHEWLKNGG PSSGAPPPS
GLP-1 HAEGTFTSDV SSYLEGQAAK EFIAWLVKGR -
Human
GLP-1 HADGRYTSDt SSYLEGQAAK EAAWLVNGR - NH2
Gita monster
图1: Exendin-4与GLP-1氨基酸序列的对比
Figure1: Comparis on of amino acid que nee of Exe ndin-4 and GLP-1
2 Exendin-4的作用机制
Exendin-4能增加胞内cAMP浓度，刺激葡萄糖依赖的胰岛素分泌，即在血 糖浓度高时刺激胰岛素分泌，低浓度和正常浓度时不刺激胰岛素分泌。Exe ndin-4 还能抑制细胞程序性凋亡，刺激B细胞的增殖与生长，同时抑制细胞因子引起的 细胞凋亡。另外，Exendin-4还具有降低餐后血糖浓度和胰高血糖素浓度的作用， 以及减缓胃排空，抑制食物吸收，调节葡萄糖在外周组织的转运等生物学效应。
Exendin-4与GLP-1类似，都是小分子多肽类激素，可刺激胰岛素分泌（快 反应）、激活胰岛素前体基因的转录（慢反应）。Exendin-4刺激胰岛素分泌的信 号传导途径与GLP-1类似。随着体内葡萄糖的分解，B细胞的ATP浓度上升，胞 质间ATP/ADP的比率上升，促进Exendin-4与受体G蛋白结合，激活G蛋白 偶联的腺苷酸环化酶，导致胞内 cAMP浓度增加，蛋白激酶 A （PKA）被激活，
PKA使Katp通道蛋白磷酸化，K离子通道关闭，引起膜去极化。膜去极化导致 膜两侧的电势差改变，使电势差依赖的 L型C尹通道激活，胞质间的 C尹流入
胞内。胞内C尹浓度的增加，促进含胰岛素的囊泡向囊泡分泌区域移动，通过 胞吐作用分泌到胞外[7,8]。
Exendin-4激活胰岛 素前体基因转录的信号传导途径与GLP-1类似。 Exendin-4与B细胞上的受体（Re）结合，激活与 G蛋白偶联的腺苷酸环化酶 （Ac）,增加胞内cAMP浓度，cAMP与PKA调节亚基（R）结合，释放出活化 的催化亚基（C）, C进入细胞核内磷酸化并激活核转录因子 CREBcAMP respon
element binding protein, CREIB， CREB与胰岛素原基因启动子区域的应答元件 CREcAMP respon element）结合，促进胰岛素原基因的转录，增加胰岛素的合
[9,10]
3 Exendin-4 的功能
Exendin-4首先翻译成N端多余45个氨基酸残基的前体，然后在激素原转 化酶的催化下分解产生具有生物活性的 Exendin-4o Exendin-4的N端是一段不规
则卷曲，第bolero7-28氨基酸残基形成 a螺旋，C端是不规则亲水片断。Exendin-4 的受体是 G 蛋白， N 端是激活受体信号传导途径的关键区域， 中间部位和 C 端 是受体结合区域。注射人工合成的 Exendin-4（ Exenatide, AC2993后，能够模拟 调控机体胰岛素的激素在体内发挥作用，从而达到控制血糖的效果 [9,10] 。
Exendin-4的功能还包括：（1）改善胰岛细胞的功能：不仅促进胰岛细胞分泌 胰岛素，还能促进胰岛细胞的分化和增殖，改善胰岛细胞的功能； （ 2）以不依赖
胰岛素的途径来抑制糖原的降解和促进糖原的合成： Exendin-4能直接作用于肝
脏和肌肉细胞， 以不依赖胰岛素的途径抑制糖原的降解和促进糖原的合成， 达到 降血糖的作用；（3）使糖化血红蛋白（HbAQ维持在理想水平：Exendin-4降低 HbAic的幅度为19part左右，并且在短时间内有良好的降糖作用；（4）通过抑制胃排 空来抑制糖尿病患者的食欲，从而有益于糖尿病的治疗。
4 Exendin-4 的清除
victoria nuland
Exendin-4的人工合成多肽产物是Exenatide,在高剂量的静脉灌注exenatide （约700倍于临
床皮下注射剂量）的大鼠尿液中检测到微量的 exenatide，然而
尿液中完整的exenatide四级写作和翻译多少分仅占灌注总肽的0.007%11]。因此，对于多肽的再吸收， 微量的exenatide经肾小球过滤后可以完整地排出体外。在肾结扎的大鼠模型中， 观察到exenatide清除率的降低和血浆「层的增加。换言之，肾脏功能缺失的大 鼠血浆中完整的exenatide含量上升。与此相比，肝脏功能损伤的大鼠模型与肝 功能正常的大鼠模型的exenatide的清除率无较明显差异。因此，临床前研究数 据表明exenatide主要是被肾脏清除。此外，在 PK/PD大鼠模型的研究中发现， GLP-1受体的清除可能有助于血液中exenatide的清除®。
