溶酶体损伤与细胞死亡：疾病治疗新靶点
朱圣宇１，４ 任 超２ 姚人骐２，３ 杜晓辉１，△ 姚咏明２，△
（１解放军总医院第一医学中心普通外科，北京１００８５３；２解放军总医院第四医学中心创伤研究中心，北京１０００４８３海军军医大学附属长海医院烧伤外科，上海２０００４３；４南开大学医学院，天津３０００７１）
摘要 溶酶体（ｌｙｓｏｓｏｍｅ）是真核细胞中重要的细胞器，其结构的完整性及功能平衡与细胞生存及功能密切相关。溶酶体损伤（ｌｙｓｏｓｏｍｅｄａｍａｇｅ）可触发细胞不同的死亡方式，参与多种疾病的发生发展过程，如感染、炎症性疾病和肿瘤等。溶酶体损伤应答（ｅｎｄｏ ｌｙｓｏｓｏｍａｌｄａｍａｇｅｒｅｓｐｏｎｓｅ，ＥＬ ＤＲ）是细胞对溶酶体损伤作出的一系列特异性反应，包括溶酶体修复、溶酶体自噬和溶酶体再生，能通过溶酶体进行质量控制进而维持细胞稳态，是改善患者生存及预后的潜在治疗靶点。英语说课稿
关键词 溶酶体损伤；细胞死亡；溶酶体损伤应答；炎症；肿瘤
中图分类号 Ｒ３９２
溶酶体最早发现于１９５５年，比利时科学家ＤｅＤｕｖｅ将其定义为胞质内被单层膜包绕的富含酸性
水解酶的小泡，被认为是细胞内极为重要的降解站。随着研究的深入，人们发现溶酶体在营养传感、细胞代谢调控和细胞稳态维持等方面具有重要作用，其结构及功能稳定对细胞生存及功能至关重要。损伤后的溶酶体会导致细胞清除能力下降并引起溶酶体内酶的释放，进而触发一系列细胞死亡通路，严重威胁细胞生存。溶酶体功能障碍参与多种形式的细胞死亡过程，如细胞凋亡、坏死、焦亡及铁死亡等，明确溶酶体损伤效应机制及改善溶酶体功能具有重要的意义。溶酶体损伤应答是细胞对溶酶体损伤作出的一系列特异性反应，包括溶酶体修复、溶酶体自噬和溶酶体再生，作为溶酶体质量控制的关键机制，在多种疾病中发挥保护效应，是改善疾病预后的潜在治疗靶点。
一、溶酶体的结构与功能
溶酶体是由７～１０ｎｍ厚的脂膜包绕形成的单层膜细胞器，与细胞其他膜性细胞器最明显的不同之处在于其膜上的Ｖ型Ｈ＋ ＡＴＰ酶，该酶能通过水解ＡＴＰ不断地泵入Ｈ＋离子以维持溶酶体内的酸性环境。除Ｈ＋ ＡＴＰ酶外，溶酶体还有多种其他膜蛋白，具有酸化溶酶体腔、介导胞浆蛋白转入、将降解产物运送至细胞质等功能。这些膜蛋白的溶酶体腔内部分被大量糖基化，形成糖萼，进而保护溶酶体膜免受腔内酸性水解酶的消化［１］。
溶酶体腔内的ｐＨ维持在３．５～５．５，能为腔内的水解酶提供一个最佳的降解环境。到目前为止，已在溶酶体中发现了５０多种可溶性酸性水解酶，大多数为带负电荷的糖蛋白，与溶酶体膜内表面携带的负电荷相互排斥，使得其在溶酶体内处于游离状态，有利于预防溶酶体自身消化。
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溶酶体是细胞内主要的“消化中心”，可以有效降解多糖、核酸、蛋白质、脂肪等多种生物大分子物质和病原体及衰老的细胞器，以维持细胞自我更新及能量需要。细胞外物质，如病原体及相关毒素，能通过内吞作用被运送至溶酶体后降解［２］，而细胞内的胞浆大分子、未折叠或错误折叠的蛋白，甚至整个细胞器则主要通过自噬途径被捕获并运输至溶酶体进行降解［３］。溶酶体同样是代谢信号通路的主要中枢，在营养传感和维持细胞稳态中发挥关键作用。细胞内蛋白激酶复合体的主要调节靶点在溶酶体上被激活，以响应营养改变和生长因子的刺激［４］。因此，溶酶体结构与功能的稳定是细胞生存及功能平衡的先决条件，其在各种应激情况下的功能变化及与细胞死亡的关系对以溶酶体质量控制为切入点的疾病治疗有重要意义。
二、溶酶体损伤与细胞死亡
业已明确，持续性溶酶体损伤对细胞的结构及功能构成了严重威胁。正常生理条件下，溶酶体膜
国家自然科学基金（８１７３００５７；８１８４２０２５）；国家重点研发计划项目（２０１７ＹＦＣ１１０３３０２）资助课题
△通讯作者 ｄｕｘｉａｏｈｕｉ３０１＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ；ｃ＿ｆｆ＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ
蛋白的糖基化能通过阻止溶酶体膜被腔内蛋白水解酶破坏而有效得维持膜的稳定性。然而，在促凋亡蛋白ＢＣＬ ２相关Ｘ蛋白（ＢＣＬ ２ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄＸｐｒｏ ｔｅｉｎ
，ＢＡＸ）、氧自由基、光损伤等因素刺激下，溶酶体膜变得不稳定，完整性丧失，渗透性增强，发生溶酶体膜通透化（
ｌｙｓｏｓｏｍｅｍｅｍｂｒａｎｅｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ，ＬＭＰ）［５］，导致溶酶体腔内组织蛋白酶和水解酶释放到细胞质，进而引起细胞损伤［６］。若ＬＭＰ没有得到
及时修复，溶酶体损伤持续加重，会造成溶酶体破裂
并释放全部内容物，促使细胞质内容物的级联水解及广泛的细胞质酸化，对细胞造成致命伤害。事实上，溶酶体的损伤程度对细胞死亡方式的选择具有决定性作用，早期观点认为，适度的溶酶体损伤即ＬＭＰ可引发细胞凋亡，而广泛性损伤即溶酶体破裂则导致细胞坏死。多年来，这一看法逐渐得到了证实且越来越复杂和丰富，研究发现，溶酶体损伤与凋亡、坏死、焦亡、铁死亡等多种细胞死亡方式均存在紧密联系（图１）
。
图１ 溶酶体损伤与细胞死亡方式的关系
ＢＩＤ：ＢＨ３ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇｄｏｍａｉｎｄｅａｔｈａｇｏｎｉｓｔ，ＢＨ３相互作用域死亡激动剂；Ｃａｓｐａｓｅ：ｃｙｓｔｉｎｅｃｏｎｔａｉｎｉｎｇａｓｐｉｒａｔｅｓｐｅｃｉｆｉｃｐｒｏｔｅａｓｅ，胱天蛋白酶；
ＮＬＲＰ３：Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｂｉｎｄｉｎｇｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎｄｏｍａｉｎ ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｐｒｏｔｅｉｎ３，核苷酸结合寡聚化结构域样受体３；ＲＩＰＫ１：ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｔｅｒ ａｃｔｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ１，受体互作蛋白激酶１；
ＲＯＳ：ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓ，活性氧
（一）凋亡 溶酶体损伤可通过线粒体途径触发细胞凋亡。溶酶体发生ＬＭＰ或破裂时，释放到细胞质中的组织蛋白酶将ＢＨ３相互作用区域死亡激动剂（ＢＨ３ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇｄｏｍａｉｎｄｅａｔｈａｇｏｎｉｓｔ，ＢＩＤ）裂解为具有促凋亡作用的ｔ
Ｂｉｄ片段，促进ＢＡＸ寡聚化，引起线粒体外膜通透性转换孔过度开放。促凋亡因子细胞色素Ｃ释放至胞质中，与凋亡蛋白酶活化因子 １结合形成多聚体，促使胱天蛋白酶（ｃｙｓｔｉｎｅｃｏｎｔａｉｎｉｎｇａｓｐｉｒａｔｅｓｐｅｃｉｆｉｃｐｒｏｔｅａｓｅ，ｃａｓｐａｓｅ）前体蛋白与其结合为凋亡小体，激活ｃ
ａｓｐａｓｅ家族，进而导致细胞发生凋亡［７］。同时， ｅｓｅｎ等报道组织蛋白
酶还能降解抗凋亡的Ｂ细胞淋巴瘤 ２蛋白，从而协同触发线粒体通路诱导凋亡的发生。
（二）坏死 坏死在早期被看作是细胞的非程序性或“意外”死亡，然而，新近研究发现坏死也可以由一定的分子机制所驱动，并像细胞凋亡一样受到基因的调控，因此也被称为坏死性凋亡。目前认为，坏死性凋亡是一种由受体互作蛋白激酶（ｒｅｃｅｐ
costumeｔｏｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ，ＲＩＰＫ）和混合系列激酶区域样蛋营业税入什么科目
白（ｍｉｘｅｄ ｌｉｎｅａｇｅｋｉｎａｓｅｄｏｍａｉｎ ｌｉｋｅｐｒｏ ｔｅｉｎ，ＭＬＫＬ）介导的细胞死亡。肿瘤坏死因子（ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ α，ＴＮＦ α）与细胞膜表面的肿瘤坏死因子受体（
ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＴＮ ＦＲ）结合后，能裂解ＲＩＰＫ１，促进下游ＲＩＰＫ３磷酸化，并进一步与混合系列激酶区域样蛋白（ｍｉｘｅｄ ｌｉｎｅａｇｅｋｉｎａｓｅｄｏｍａｉｎ ｌｉｋｅｐｒｏｔｅｉｎ，ＭＬＫＬ）结合形成ＲＩＰＫ１ ＲＩＰＫ３ ＭＬＫＬ复合体，即坏死小体。坏死小体从细胞质转移至细胞膜或细胞器膜，并触发下游一系列反应，包括膜完整性破坏、细胞质ＡＴＰ降解和活性氧反应爆发，引起细胞坏死性凋亡。研究证实，外伤性脊髓损伤后抑制溶酶体功能会引起神经元Ｒ
ＩＰＫ１、ＲＩＰＫ３和ＭＬＫＬ的积累，这些蛋白聚积在胞浆和溶酶体中，导致细胞对坏死性凋亡的敏感性明显增加。然而，提高细胞内自噬 溶酶体活性可显著减少上述坏死性凋亡介质的积累，从而缓解细胞
损伤［８］
。Ｃａｓｐａｓｅ ８是坏死性凋亡过程中主要的负
性调控因子，可在ＴＮＦ α与ＴＮＦＲ结合后干扰ＲＩＰＫ活化，阻止坏死小体形成。有研究发现，诱导树突状细胞溶酶体功能紊乱，导致组织蛋白酶Ｄ释放到细胞质，能裂解ｃａｓｐａｓｅ ８，促进ＲＩＰＫ １活化，诱导坏死性凋亡的发生［９］，表明溶酶体功能障碍是诱发细胞坏死的重要原因之一。
（三）焦亡 细胞焦亡是一种促炎的程序性细胞死亡，主要通过炎症小体介导ｃａｓｐａｓｅ １的激活，导致ＧＳＤＭＤ裂解，ＧＳＤＭＤ Ｎ端与细胞膜结合引起细胞穿孔，同时伴有ＩＬ １β和ＩＬ １８胞外释放，引发级联放大的炎症反应。Ｂｕｒｇｅｎｅｒ等报道组织蛋白酶Ｇ能有效地将ＧＳＤＭＤ裂解为ＧＳＤＭＤ Ｎ，从而诱导焦亡的发生。Ｃａｓｐａｓｅ １的活化主要依赖于ＮＯＤ样受体的激活，这类受体不直接结合并激活ｃａｓｐａｓｅ １，而是通过构建一个称为炎性小体的多分子平台招募并诱导ｃａｓｐａｓｅ １激活，其中ＮＬＲＰ３是研究最为清楚的一种炎性小体。例如，化疗药物吉西他滨和５ 氟尿嘧啶可诱使溶酶体发生ＬＭＰ，将组织蛋白酶Ｂ释放至胞质中，后者与ＮＬＲＰ３的ＬＲＲ结构域结合，促进ＮＬＲＰ３激活，进一步驱动ｃａｓｐａｓｅ １活化［１０］，表明溶酶体损伤与细胞焦亡发生密切相关。
（四）铁死亡 铁死亡是细胞调节性死亡的方式之一，其特征是铁依赖性脂质过氧化物在细胞内过度聚积。铁代谢紊乱、细胞内脂质活性氧（ｒｅａｃ ｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓ，ＲＯＳ）的产生与降解失衡均可引起铁死亡。业已明确，过氧化物主要通过谷胱甘肽过氧化物酶４（ｇｌｕｔ
ａｔｈｉｏｎｅｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ，ＧＰＸ４）进行降解。当细胞内产生过量的Ｆｅ２＋，或者ＧＰＸ４活性缺失时，会造成胞内过氧化物的不断积累，引发铁死亡。溶酶体是铁的主要储存场所之一，在过氧化氢存在下，溶酶体中游离铁通过芬顿反应增加ＲＯＳ的产生，失稳定的溶酶体膜则会导致ＲＯＳ大量释放，引发细胞死亡。此外，细胞质中铁大部分与铁蛋白结合，自噬 溶酶体途径能通过降解胞质铁蛋白诱导活性铁释放，促进铁死亡的发生。然而，研究发现抑制肿瘤细胞的自噬 溶酶体过程活性能减缓药物诱导的铁死亡，表明细胞铁死亡的发生与自噬 溶酶体途径活性状态密切相关［１１］。
三、溶酶体损伤应答
溶酶体损伤后会触发细胞内一系列特异性细胞反应，以维持溶酶体的稳态，称为溶酶体损伤应答，包括溶酶体修复、溶酶体自噬和溶酶体再生等［１２］。
（一）溶酶体修复 当ＬＭＰ发生时，细胞会启动内源性保护机制对适度的膜损伤进行修复，防止组织蛋白酶释放至胞质中。近期研究表明，转运必需内体分选复合物（ｅｎｄｏｓｏｍａｌｓｏｒｔｉｎｇｃｏｍｐｌｅｘｅｓｒｅ ｑｕｉｒｅｄｆｏｒｔｒａｎｓｐｏｒｔ，ＥＳＣＲＴ）能够在溶酶体损伤的早期修复溶酶体膜上小的穿孔，以维持溶酶体膜的完整性。受损溶酶体中Ｃａ２＋外排能促进ＥＳＣＲＴ组分———凋亡相关基因２相互作用蛋白Ｘ（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｌｉｎｋｅｄｇｅｎｅ
２ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎＸ，ＡＬＩＸ）的脂质结合活性，进而招募ＥＳＣＲＴ Ⅲ其他组分在溶酶体膜的聚集，启动ＥＳＣＲＴ组装从而修复受损溶酶体膜［１３］。在此过程中，ＥＳＣＲＴ组分———Ｔｓｇ１０１也起着不可或缺的作用，Ｓｋｏｗｙｒａ等报道ＡＬＩＸ和Ｔｓｇ１０１缺失的Ｈｅｌａ细胞修复受损溶酶体的能力明显受抑，并进一步造成细胞死亡。目前，ＥＳＣＲＴ修复溶酶体膜具体的分子机制并不明确，可能与其能在膜表面形成丝状螺旋、收缩脂质双层膜上的孔有关［１４］。此外，热休克蛋白（ｈｅａｔｓｈｏｃｋｐｒｏｔｅｉｎ，ＨＳＰ）７０亦可通过结合溶酶体内脂质双磷酸并增强酸性鞘磷脂酶的活性，抑制溶酶体膜通透性从而起到稳定溶酶体膜的作用，是溶酶体修复潜在的效应靶点［１５］。
beside（二）溶酶体自噬 当溶酶体膜损伤无法逆转而发生溶酶体破裂时，会诱发细胞对溶酶体的选择性自噬，以确保受损溶酶体的有效清除，即溶酶体自噬。细胞质中半乳糖凝集素３（ｇａｌｅｃｔｉｎ３，Ｇａｌ３）能够感知损伤溶酶体并向溶酶体聚集，从而隔离和介导受损溶酶体的降解［１６，１７］。Ｇａｌ３是一种胞浆蛋白，能识别溶酶体破裂后暴露于胞浆中溶酶体膜内的糖蛋白，进一步与调控因子Ｅ３泛素连接酶三重结构域包含蛋白１６（ｔｒｉｐａｒｔｉｔｅｄｏｍａｉｎｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ１６，ＴＲＩＭ１６）结合。ＴＲＩＭ１６可招募自噬调控因子失调５１样激酶 １、Ｂｅｃｌｉｎ１和自噬相关蛋白１６Ｌ１［１８］，随后被Ｋ６３泛素链修饰，通过自噬受体ｐ６２与自噬泡膜上关键蛋白ＬＣ３结合，进而将受损溶酶体包裹形成自噬小体，运送至功能正tpo小站论坛
常的溶酶体中进行降解。由此可见，溶酶体自噬是以正常溶酶体依赖途径修复受损溶酶体功能，溶酶体数目的及时更新对于溶酶体功能维持至关重要［１２，１７］。此外，其他半乳糖凝集素如Ｇａｌ８、Ｇａｌ９也能在破损的溶酶体募集，经不同途径诱导溶酶体自噬［１８，１９］。
（三）溶酶体再生 正常情况下，细胞内溶酶体数目是恒定的，自噬途径降解掉溶酶体后，细胞会通过诱导新的溶酶体生成来弥补溶酶体的损失，即为溶酶体再生。据报道，转录因子ＥＢ（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒＥＢ，ＴＦＥＢ）能上调编码溶酶体蛋白基因表达，促进细胞内溶酶体的更新，是介导溶酶体再生的关
键蛋白。自噬与溶酶体再生过程密切相关，生理状态下哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（ｍａｍｍａｌｉａｎｔａｒｇｅｔｏｆｒａｐａｍｙｃｉｎ，ｍＴＯＲ）通过磷酸化ＴＦＥＢ抑制其核转位。而在溶酶体损伤后，
ｍＴＯＲ自身失活，使得ＴＦＥＢ去磷酸化并转位至细胞核，后者在细胞核中上调溶酶体蛋白相关基因，如Ｈ＋ ＡＴＰ酶、溶酶体跨膜蛋白、溶酶体水解酶等，促进溶酶体再生及数量稳
定，进而维持细胞稳态［２０］
。因此，溶酶体损伤后能
迅速启动溶酶体损伤应答，且各个过程能协同作用，是修复受损溶酶体及改善细胞功能的有效靶点。此外，明确溶酶体损伤应答不同阶段确切分子机制及与临床疾病发生发展关系，对于探寻新的治疗靶点
具有重要理论意义与潜在应用价值。
图２ 溶酶体损伤应答
ＢＡＸ：ＢＣＬ ２ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄＸｐｒｏｔｅｉｎ，促凋亡蛋白ＢＣＬ ２相关Ｘ蛋白；ＬＭＰ：ｌｙｓｏｓｏｍｅｍｅｍｂｒａｎｅｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ，溶酶体膜通透化；ＥＳＣＲＴ：ｅｎｄｏｓｏｍａｌｓｏｒｔｉｎｇｃｏｍｐｌｅｘｅｓｒｅｑｕｉｒｅｄｆｏｒｔｒ
ａｎｓｐｏｒｔ，转运必需内体分选复合物；ＨＳＰ７０：ｈｅａｔｓｈｏｃｋｐｒｏｔｅｉｎ７０，热休克蛋白７０；Ｇａｌ３：ｇａ ｌｅｃｔｉｎ３，半乳糖凝集素３；ｍＴＯＲ：ｍａｍｍａｌｉａｎｔａｒｇｅｔｏｆｒａｐａｍｙｃｉｎ，雷帕霉素靶蛋白；ＴＦＥＢ：ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒＥＢ，转录因子ＥＢ
transparent
四、溶酶体与疾病
许多资料证实，溶酶体结构正常与功能稳定对维持细胞的稳态和机体正常代谢有着重要作用。溶酶体功能异常参与了多种疾病的发生发展过程，如肿瘤、神经退行性疾病及其他炎症性疾病等。
（一）肿瘤 肿瘤细胞的主要特征是分解代谢亢进，也是其进展和转移的主要原因之一，肿瘤细胞的快速增殖依赖于蛋白、膜脂、ＤＮＡ和ＲＮＡ的高合成率，因而细胞内部成分的回收和再利用过程的调控至关重要。在致瘤转化过程中，溶酶体的数量、形态、腔内ｐＨ值、水解酶含量和细胞内分布均发生变
化［２１］
。在胰腺导管腺癌（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃｄｕｃｔａｌａｄｅｎｏｃａｒ
ｃｉｎｏｍａ，ＰＤＡ）中，Ｐｅｒｅｒａ等发现ＴＦＥＢ通过上调溶酶体的功能，使细胞自噬活性
维持在较高水平。敲除Ａ
上海职场英语培训排名ＴＧ５或ＡＴＧ７或应用羟基氯喹抑制溶酶体酶功能可显著下调自噬活性并减缓ＰＤＡ的侵袭和进展，说明下调溶酶体功能是抑制肿瘤进展的有效手
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段［２２］
。目前已开展多项单独应用羟基氯喹及其衍
生物或与标准化疗药物联合治疗肿瘤的临床试验。如白头翁皂苷Ｄ通过阻断自噬体 溶酶体融合、抑制
自噬流过程进而发挥抗乳腺癌效应［２３］。业已明确，
高活性自噬溶酶体系统对多种肿瘤包括ＰＤＡ、乳腺
癌、肺癌等的生长至关重要［２４］，抑制肿瘤细胞自噬
溶酶体功能对于延缓肿瘤的发生发展具有显著效果，逐渐成为肿瘤治疗的新靶点。
（二）神经退行性疾病 与体内绝大多数细胞不同，神经元不能通过细胞分裂来稀释损伤的细胞器和细胞废物，而必须通过高效的细胞内清除系统
来维持神经细胞稳态［４］
。因此，溶酶体对神经元功
能维持及生存至关重要。许多研究提示，溶酶体功能丧失与神经退行性疾病的发生发展密切相关。戈谢病（Ｇａｕｃｈｅｒｄｉｓｅａｓｅ，ＧＤ）是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，由于巨噬细胞内葡萄糖脑苷酶功能障碍及其向溶酶体运输过程出现异常，使其底物葡萄糖神经酰胺在巨噬细胞中过度累积所致。神经性ＧＤ不同亚型的临床表现各异，亚急性神经型ＧＤ部分患者可表现为全身累及，也能表现出以水平眼麻痹为唯一神经症状，严重时则出现如进行性肌阵挛性癫痫、小脑共济失调、痉挛、痴呆等神经功能障碍表现。急性神经型ＧＤ常在婴儿期发病，出现癫痫
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发作、角弓反张等急性神经系统受损症状［２５］。酶替
代疗法通过注射葡糖脑苷脂酶或其结构类似物，协同分解贮积在溶酶体中葡糖脑甘脂，缓解溶酶体压力及改善溶酶体功能，已取得显著疗效。遗传性痉挛性截瘫（ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙｓｐａｓｔｉｃｐａｒａｐｌｅｇｉａｓ）是一组具有高度异质性常染色体隐性遗传病，最常见是ＳＰＧ１１
和ＳＰＧ１５基因突变，这两种蛋白的缺失会破坏溶酶体的生物发生和自噬体成熟，引起神经节苷脂在细胞内蓄积，进而对神经元造成致命伤害。遗传性痉挛性截瘫患者运动神经元轴突变性造成下肢进
行性痉挛。减少神经节苷脂蓄积有助于减少神经元细胞死亡，并改善ＳＰＧ１１突变斑马鱼模型的疾病表型［２６］。因此，溶酶体功能异常引起有害物质的细胞内蓄积是神经退行性疾病发生发展的重要原因，缓解溶酶体降解压力和改善溶酶体功能是治疗神经退行性疾病的有效策略。
（三）其他炎症性疾病 炎症是机体对病原体、刺激或损伤的保护性反应，能通过释放炎性介质、诱导炎性细胞迁移和聚集等方式有效地清除入侵病原体和维持组织完整性。然而，过度或持续性炎症反应会引起自身正常组织破坏，进而出现炎性疾病。大量研究揭示，溶酶体对炎症反应的起始和消退至关重要，而溶酶体功能异常对一些炎症性疾病的发生发展具有促进作用。高尿酸血症时，尿酸在尿液中过饱和形成尿酸晶体，后者被肾小管上皮细胞内吞后运输至溶酶体，能破坏溶酶体膜，引发溶酶体破裂，进而诱发肾脏炎症［２７］。Ｍａｅｊｉｍａ等［１７］在急性高尿酸肾炎小鼠模型中观察到，敲除Ａｔｇ５基因的肾小管上皮细胞不能有效隔离受损的溶酶体，诱发难以逆转的细胞损伤及炎症反应，从而导致肾功能恶化。在脓毒症状态下，自噬作为一种细胞自我保护机制不仅能清除受损的细胞器和蛋白质，还可清除入侵的病原微生物，业已成为改善脓毒症生存及预后的潜在靶点［２８］。自噬活性在脓毒症早期显著升高，通过促进病原体清除、减缓细胞凋亡、调节炎症及代谢等方式发挥重要保护效应。然而，脓毒症持续存在时自噬活性受到明显抑制，提高自噬活性能显著减轻脓毒症患者免疫抑制及器官功能障碍。近年来研究发现，多种应用于逆转脓毒症免疫抑制的药物被证明与自噬功能相关，这为自噬调节在脓毒症的临床应用提供了广阔前景［２９］。对脓毒症患者转录组
进行荟萃分析发现，脓毒症时溶酶体的关键基因包括酸性水解酶（如组织蛋白酶Ａ和Ｄ）以及ＬＡＭＰ１、ＬＡＭＰ２的ｍＲＮＡ明显上调，表明溶酶体功能紊乱相关ｍＲＮＡ表达升高可能对脓毒症的诊断及进展评估具有预警价值［３０］。此外，靶向调控溶酶体功能或与自噬调节相结合可能为改善脓毒症免疫抑制状态提供新的干预靶标。
除此之外，受损的溶酶体功能也被发现参与了心脏和肺部疾病的发病过程。Ｍａ等发现，通过诱导ＴＦＥＢ过表达的方式来促进溶酶体发生可明显减少心肌细胞中ＢＮＩＰ３过表达所引起的细胞死亡。Ｂｉｓ ｗａｓ等应用溶酶体膜稳定剂丙咪嗪明显阻断ＬＭＰ、抑制晶体二氧化硅暴露，能够进一步减轻肺部炎症。溶酶体在细胞中重要地位及作用使其与多种疾病的发生发展密切相关，探讨疾病过程中溶酶体功能异常的分子机制为寻求疾病治疗新靶点具有重要科学意义。
五、结语与展望
随着研究的不断深入，人们对溶酶体的认识已经不局限于单纯的细胞“消化中心”，而是代谢通路的重要中枢，是控制细胞生长、分裂和分化的复杂信号网络中心。溶酶体与细胞中其他细胞器有着紧密的联系，共同维持细胞的稳态。溶酶体损伤与细胞不同死亡方式的关系也得到了越来越多的研究和论证，溶酶体功能异常参与了多种疾病的发生发展过程，溶酶体损伤应答作为溶酶体质量控制的重要手段对减少细胞死亡和改善疾病预后具有重要作用。然而，目前对于溶酶体损伤诱导细胞不同死亡方式
的确切分子机制仍不清楚，不同溶酶体损伤应答措施如何改善细胞功能以及具体调控的细胞内信号通路尚不明确，导致其作为应对疾病的治疗靶点应用仍处在探索阶段。此外，目前通过靶向调节溶酶体功能来治疗疾病的研究仍未得到足够的重视，需要开展更多围绕溶酶体功能与疾病发生发展关系的探索，期望获得以溶酶体质量控制为切入点更为有效的疾病治疗新途径、新策略。
参考文献
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