遗传因素和基因表达异常与糖尿病
作者：***研究生辅导班
来源：《糖尿病新世界》2016年第17期
DOI：10.16658/jki.1672-4062.2016.17.197
[摘要] 糖尿病属于多基因病，明显遗传倾向，是遗传因素和环境因素共同作用而引发的。作者在分析遗传因素与各种类型糖尿病关系的基础上，阐述了1型糖尿病和2型糖尿病与基因表达异常之间的关系，总结近5年来《中华医学遗传学杂志》中的相关研究。应重视糖尿病与遗传因素和基因表达异常之间关系的基础研究，从遗传学角度以预防和控制糖尿病的发生和发展。
[关键词] 糖尿病；遗传因素；基因表达异常
[中图分类号] R58 [文献标识码] A [文章编号] 1672-4062（2016）09（a）-0197-02
lookat 糖尿病是临床常见的一种代谢性全身性疾病。从遗传学的角度看，糖尿病属于多基因病，
明显遗传倾向，是遗传因素和环境因素共同作用而引发的，中国人种属于易发人种。作者分析糖尿病与遗传因素和基因表达异常的关系，同时总结近5年来《中华医学遗传学杂志》中的相关研究。
1 遗传因素与糖尿病
1.1 遗传因素与1型和2型糖尿病英语词典大全
1型和2型糖尿病都有遗传因素在起作用。父母患有糖尿病者，其子女发病率明显高于正常人。同卵孪生子的一人发生糖尿病，另一人也可能患糖尿病，5年内先后患糖尿病的几率，幼年为50%，成年可高达90%以上。说明糖尿病与遗传因素有关。遗传研究表明，糖尿病发病率在血统亲属中与非血统亲属中有显著差异，前者较后者高出5倍。在1型糖尿病中，遗传因素为50%，2型糖尿病达90%以上。因此，遗传因素所致2型糖尿病明显高于1型。
糖尿病遗传基因的特点及其遗传方式还未完全阐明。值得强调的是父母亲双方均为糖尿病患者，其子女并非100%的发生糖尿病，可见遗传不是糖尿病发病的唯一因素。减少、消除糖尿病的诱发因素，可以减少或避免糖尿病的发生。
1.2 遗传因素与妊娠期糖尿病
遗传因素与2型糖尿病之间关系较大，特别是存在糖尿病家族史的患者，其发生妊娠糖尿病的概率明显高于普通人群。临床研究显示，2型糖尿病是孕妇妊娠期糖尿病主要类型，而遗传因素是发生妊娠糖尿病的重要原因。研究显示糖尿病家族史、部分糖尿病高发的种族均与妊娠期糖尿病有关[1]。同时部分研究显示某些妊娠糖尿病的发生可能与HLA-DRB基因[2]等多种易感基因有关。流行病学研究显示具有糖尿病家族史的美籍非洲妇女、加拿大、拉丁美洲妇女和墨西哥妇女是患妊娠期糖尿病的危险因素，而亚洲韩国研究中显示基因是妇女患妊娠期糖尿病的独立危险因素[3]。
1.3 域型糖尿病
20世纪90年代，采用定位克隆策略发现了一些符合孟德尔遗传模式的糖尿病。但2型糖尿病与之有所不同，属于复杂的多基因遗传病，基因突变、环境因素、个体易感性这三者共同作用最终导致了疾病的发生，其中单个基因的突变只对疾病的发生起最小的作用。全基因组关联研究和数以万计的病例对照研究发现了许多对糖尿病的发生起作用的基因，其中TCF7L2是目前发现的在欧洲人群中作用最强的基因。参与葡萄糖代谢的酶基因（G6
PC2），存在与中国人群空腹血糖相关的新的变异位点，这一缺陷变异基因可增加19%个体患域型糖尿病的风险。IB（HNF1B）基因的一个变异位点，可增加16%的个体患域型糖尿病的风险。
2 基因表达异常与糖尿病
随着分子生物学理论和PCR技术的发展，基因表达异常在包括糖尿病在内疾病的发生中起着重要作用。
2.1 1型糖尿病
GAb编码基因。GAb最主要自身抗原有GAb65、GAb67两种亚型，因不同基因编码氨基酸序列大约有70%同源性，作为蛋白质双链体在N和胰岛细胞表达。1型糖尿病中GAb是激活T淋巴细胞主要抗原，发病初期6%～80%可检测到GAb65自身抗体，GAb67主要识别GAb蛋白质分子中C末端结构。
Znsulin自身抗体。编码基因位于第11对染色体短臂上。
1型糖尿病与T细胞。细胞免疫介导自身免疫反应，引起炎症。β细胞破坏导致1型糖尿病、CD4+与CD8+均起重要作用。CD4+分泌Th1和Th2两大类。Th1细胞分泌IL-2、IFN-γ、TNF-α等，主要介导细胞免疫，局部炎症在细胞免疫中起主要作用。Th2细胞主要分泌IL-4、IL-5、I-C等。辅助B细胞增殖产生相应Ab，参与体液免疫，1型糖尿病中，B细胞自身Ab，APC加工处理、MHC-Ⅱ类分子共同递呈APC表面，激活细胞毒性Tc，导致β细胞破坏。
direction是什么意思 20世纪80年代PCR技术发现，在人类白细胞抗原HLA基因中，DQ和DR位点与1型糖尿病发病密切相关。PCR AgAb反应中，T细胞受体识别，HLA-DQ Ag由α链和β链组成二聚体，HLA-DQ基因第二外显子多态性证明DQ等位基因与T1DM相关。T1DM与6号染色体HLA关联很强，绝大数可表达HLA-DR3和HLA-DR4相容性抗原。
2.2 2型糖尿病
2型糖尿病遗传率在70%～80%之间，具有家族遗传倾向。
2型糖尿病具有显著的种族异质性。无论2型糖尿病还是健康对照者均无1例存在GCG-
R基因Gly-40r突变，GCG-R基因40号密码子基因型均表现为Gly40/Gly40之纯合子，Gly40和Ser40等位基因频率均为1和0，2型糖尿病患者与健康对照者两组之间无任何差异，胰岛素受体缺陷，基因多态性与肥胖有关系。在糖尿病中，携带B3-AR基因64位Arg突变患者，胰岛素抵抗指数显著高于无突变组，发生胰岛素抵抗危险度增加，正常组中，突变组与非突变组胰岛素抵抗指数差异无显著性，B3-AR基因突变与2型糖尿病胰岛素抵抗相关，IR在2型糖尿病中占90%，Arg等位基因携带者体重指数明显高于正常基因型。提示B3-AR基因突变与肥胖相关，作肥胖和胰岛素抵抗遗传标志。蛋白酪氨酸磷酸酶PTR-IB是一种几乎在所有组织中表达酪氨酸磷酸酶阻止胰岛素受体：IRS-1和IRS-2磷酸化作用，其结构功能改变可诱发糖尿病，PIP-IB活性上阻断信号传递，导致肥胖和2型糖尿病。PIP-IB基因是2型糖尿病的一个危险因子。
胰岛素基因。由三个外显子（e）和两个内合子（i）组成，e2编码B链连接肽和C肽的N端，e3编码C肽的C端和A链。胰岛素分子上某个氨基酸被替代，B25突变（苯丙氨酸、亮氨酸），INS结构改变，受体合成障碍。产生异常胰岛素原和异常胰岛素，胰岛素原转换胰岛素，正常碱基残端裂开，65位（精氨酸）非碱基氨基酸蛋白识别点消失。INS加工障碍，胰岛素原在C肽与B链之间断裂，妨碍受体识别。
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胰岛素受体基因。由22个外显子和21个内含字组成。
葡萄糖激酶基因。2型糖尿病，见GCK内含子1b变异糖原合成酶基因。CSY基因产物起重要作用，这一过程受阻导致周围组织对胰岛素抵抗，常伴高血压，具有家族遗传倾向。2型糖尿病患者基因中发现双核苷酸复序列多态性（TG），位于19号染色体载脂蛋白C-2及氨基酸的Ca结合蛋白基因之间，拥有10个等位基因，杂合度0.82。
3 文献研究
线粒体ND2基因Mt5178C/A多态性与2型糖尿病发生无关，但可能与肾病和高血压等2型糖尿病并发症的发展相关[4]。PPARGC1A基因启动子中-1999C/G （rs2946386）多态性的C等位基因与T2DM风险存在微效关联，PPARGC1A启动子突变可能不是T2DM发生的主要危险因素[5]。Ang-2 1233A/G SNP与2型糖尿病的发生有关；AG+GG基因型和等位基因G可能是糖尿病肾病发生、发展的风险因素[6]。BMP7基因变异位点rs6025422可能与新疆维吾尔族男性糖尿病、胰岛素抵抗相关[7]。Leptin基因启动子区甲基化与瘦素代谢紊乱可能参与糖尿病的发生和发展，检测IGR和T2DM患者Leptin基因启动子区的甲基化状态和基因蛋白表达，对于早期干预、延缓病程具有一定的参考价值[8]。SREBP-lc基因多态性rs
2297508、rs11868035在甘肃汉族和东乡族人群中均与2型糖尿病发病存在关联，C等位基因可能是罹患2型糖尿病的一种危险因素[9]。
随着分子生物学理论和PCR技术的发展，基因表达异常在疾病中起着重要作用。该文通过分析表明，糖尿病属多基因病，发病机制十分复杂，由遗传因素和环境因素共同促成，应重视糖尿病与遗传因素和基因表达异常之间关系的基础研究，以预防和控制糖尿病的发生和发展。
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