制备3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐的方法与流程
1.本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种制备3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐的方法。
背景技术：
2.3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐是一种重要的有机中间体，是合成许多天然化合物的原料，在众多发现的天然产物和药物活性化合物中，氮杂环丁烷核经常作为一个显著的结构单元。因此，发展新的合成具有不同取代形式氮杂环丁烷核骨架的方法是当前有机合成的重要目标。而且这些氮杂环丁烷衍生物中，许多都是合成具有生理活性的药物中间体。
3.近年来，文献报道的关于3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法主要有如下几种：cn201280076285.6报道了3-羟基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯与反应，然后脱boc成盐酸盐法，该方法原料不易合成，用到剧毒，对环境不友好，不利于工业化生产。cn200480031570.1报道了1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷为初始物料先与甲醇在氢化钠的作用之下发生甲基化反应，然后在金属钯催化剂作用之下脱去保护基，盐酸成盐得目标化合物，该方法用到危险品氢化钠，对环境不友好，不利于工业化生产，而且用的昂贵的金属钯催化剂，高温高压反应，不适合工业化生产。综上所述，现有技术中合成3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐的方法存在原料成本高，反应条件苛刻，环境不友好和设备要求高等问题，不利于工业化生产。
技术实现要素：
4.本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种制备3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐的方法。该方法反应条件温、操作方便、低成本、环境友好、收率高，便于工业化生产。
5.在本发明的一个方面，本发明提出了一种制备3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐的方法。根据本发明的实施例，该方法包括：
6.(1)将化合物1与有机伯胺试剂r1nh2接触，以便得到化合物2。
[0007][0008]
在本发明的一些实施例中，步骤(1)按照下列步骤进行：将化合物1溶于第一溶剂后，向所述第一溶剂中加入有机伯胺试剂r1nh2，反应生成白固体，将所述白固体烘干后溶于第二溶剂，再向所述第二溶剂中加碱后加热回流，以便得到化合物2。上述有机伯胺试剂r1nh2缓慢加入第一溶剂，且控制有机伯胺试剂r1nh2加入过程的温度在0～5℃之间。由此，可以提高化合物2的收率。本领域技术人员可根据实际对第一溶剂、第二溶剂、有机伯胺试剂r1nh2及碱的具体类型进行选择，例如有机伯胺试剂r1nh2包括但不限于苄胺、二苯甲胺、环己胺、环戊胺、1-boc-4-氨基、1-苄基-4-氨基和正丁胺中的至少之一；碱包
括但不限于k2co3、na2co3、cs2co3和nahco3中的至少之一；第一溶剂和第二溶剂分别独立的包括但不限于dmf、thf、dcm、etoac、mecn和h2o中的至少之一。
[0009]
在本发明的一些实施例中，为了提高化合物2的收率，步骤(1)加热回流的温度为30～90℃，优选80℃，时间为5～7小时，优选6小时。进一步地，所述有机伯胺试剂与所述化合物1的摩尔比为1：(1～1.4)。由此，可以提高化合物2的收率。优选所化合物1与有机伯胺试剂的摩尔比为1：(1～1.25)，更优选1：(1～1.15)。
[0010]
(2)将化合物2与羟基保护剂r2x接触，以便得到化合物3。
[0011][0012]
在本发明的一些实施例中，步骤(2)按照下列步骤进行：将所述化合物2溶于第三溶剂后，依次向所述第三溶剂中加入缚酸剂和羟基保护剂后反应，以便得到化合物3。上述羟基保护剂缓慢加入第三溶剂中，且羟基保护剂加入过程中的温度控制在0～5℃之间。由此，可以提高化合物3的收率。本领域技术人员可根据实际对缚酸剂、羟基保护剂和第三溶剂的具体类型进行选择，例如缚酸剂包括但不限于net3，dipea、naoh、k2co3、na2co3、cs2co3和nahco3中的至少之一；羟基保护剂包括但不限于对甲苯磺酰氯、对氯苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐、甲磺酰氯和三氟甲磺酰氯中的至少之一；第三溶剂包括但不限于dmf、thf、dcm、etoac、mecn和h2o中的至少之一。
[0013]
在本发明的一些实施例中，为了提高化合物3的收率，步骤(2)的反应的温度为10～30℃，优选20℃，时间为3～7小时，优选5小时。进一步地，所述化合物2、所述缚酸剂和所述羟基保护剂的摩尔比为1：(1～2)：(1～1.5)。由此，可以提高化合物3的收率。优选化合物2、缚酸剂和羟基保护剂的摩尔比为1：(1～1.5)：(1～1.3)，更优选1：(1～1.3)：(1～1.1)。
[0014]
(3)将化合物3与甲醇钠接触，以便得到化合物4。
[0015][0016]
在本发明的一些实施例中，步骤(3)按照下列步骤进行：将所述化合物3溶于第四溶剂后，向所述第四溶剂中加入甲醇钠后反应，以便得到化合物4。上述甲醇钠缓慢加入第四溶剂中，且控制甲醇钠加入过程中的温度在0～5℃之间。由此，可以提高化合物4的收率。本领域技术人员可根据实际对第四溶剂的具体类型进行选择，例如第四溶剂包括但不限于dmf、thf、dcm、etoac、mecn和meoh中的至少之一。
[0017]
在本发明的一些实施例中，为了提高化合物4的收率，步骤(3)反应的温度为10～35℃，优选25℃，时间为3～7小时，优选4小时。进一步地，所述化合物3与所述甲醇钠的摩尔比为1：(1～2)。由此，可以提高化合物4的收率。优选化合物3与甲醇钠的摩尔比为1：(1～1.5)，更优选1：(1～1.2)。
[0018]
(4)将化合物4与脱r1试剂接触，以便得到化合物5。
[0019]
[0020]
在本发明的一些实施例中，步骤(4)按照下列步骤进行：将所述化合物4溶于第五溶剂后，向所述第五溶剂中加入脱r1试剂后加热反应，以便得到化合物5。上述脱r1试剂缓慢加入第五溶剂，且控制脱r1试剂加入过程的温度在0～10℃之间。由此，可以提高化合物5的收率。本领域技术人员可根据实际对脱r1试剂和第五溶剂的具体类型进行选择，例如脱r1试剂包括但不限于钯碳、铂碳、氯甲酸氯乙酯、can、ddq和三氟乙酸中的至少之一；第五溶剂包括但不限于dmf、thf、dcm、etoac、mecn、meoh和h2o中的至少之一。
[0021]
在本发明的一些实施例中，为了提高化合物5的产率，步骤(4)加热反应的温度为30～50℃，优选40℃，时间为2～6小时，优选3小时。进一步地，所述化合物4与所述脱r1试剂的摩尔比为1：(1～2.5)。由此，可以提高化合物5的收率。优选化合物4与脱r1试剂的摩尔比为1：(1～2.25)，更优选1：(1～2.05)。
[0022]
根据本发明上述实施例的方法，具体的合成路线如下：
[0023][0024]
步骤(1)中采用的起始原料化合物1(环氧氯丙烷)价格便宜，获取方便，步骤(1)至步骤(4)的整个过程中没有采用高压釜等特殊设备，进一步降低了生产成本，同时，整个制备过程不需要高温高压等苛刻条件，反应条件温和、操作方便，反应过程中不会产生对环境较大危害的副产物，且产物收率高。由此，该方法反应条件温、操作方便、低成本、环境友好、收率高，便于工业化生产。
[0025]
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
[0026]
本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：
[0027]
图1是本发明实施例1的3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
[0028]
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
[0029]
实施例1
[0030]
(1)3l四口圆底烧瓶中加入纯净水(1.50l)，苄胺(100g，0.93mol)，0-5℃搅拌之下
加入环氧氯丙烷(化合物1，100g，1.08mol)，约0.5h加完，始终维持温度0-5℃之下搅拌10-12h，hplc检测少于2％(摩尔)的苄胺剩余视为基本反应完全，抽滤得白固体，湿的滤饼用纯化水洗(250ml)，正庚烷洗(500ml)，滤饼在低于45℃之下烘干，得中间体为白固体(140g，收率75％)。在氮气保护之下，3l四口圆底烧瓶中加入乙腈(1.70l)，白固体(140g，0.70mol)，低于30℃之下，加入碳酸氢钠(147g，1.75mol)，加毕，升温到回流(80-90℃)反应5-7h，hplc检测少于2％(摩尔)的原料剩余，冷却到室温20-30℃，抽滤掉无机盐，滤饼用乙腈(300ml)洗，低于50℃之下减压(80-100torr)浓缩至干(粘稠状固体)得粗品，加入正庚烷(280ml)，25℃之下搅拌2h，抽滤，滤饼用正庚烷(100ml)洗，低于45℃之下烘干，得白固体(化合物2，100.7g，收率88％)。
[0031]
(2)氮气保护之下，化合物2(100g，0.613mol)溶于二氯甲烷(1l)，0-5℃之下，加入三乙胺(86.7g，0.858mol)。维持0-5摄氏之下，缓慢滴加甲磺酰氯(82g，0.713mol)，约1h滴完，加毕，缓慢升温至20-25℃，反应3-5h后tlc点板(pe:ea＝2:1)原料反应完毕。反应液中加入300ml水搅拌10分钟后分液，水相再用二氯甲烷300ml萃取，合并有机相用饱和氯化钠水一次，无水硫酸钠干燥，旋干得粗品(化合物3，138g，收率93.3％)。
[0032]
(3)将化合物3(138g，0.572mol)加入到1l的三口瓶中，加入甲醇500ml，加入甲醇钠(61.8g，1.14mol)，在20-25℃之下反应，继续反应3-5h后点板(pe:ea＝5:1)原料基本消失。减压浓缩掉甲醇，加入二氯甲烷200ml和水100ml搅拌分液，水相再用二氯甲烷100ml萃取，合并有机相用饱和氯化钠水(100ml)洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得粗品(化合物4，100.3g，收率99％)。
[0033]
(4)将化合物4(100.3g，0.566mol)加入到500ml三口瓶中，加入二氯甲烷310ml溶解，降温至10-20℃滴加氯甲酸氯乙酯(161.8g，1.13mol)，滴加完毕后，升温到35-40℃之下反应2h，点板原料完全消失，降温到15-25℃，继续搅拌2h，有固体析出，抽滤，烘干得3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(化合物5，64.3g，收率92％)。该化合物5的核磁谱图如图1所示，可知1h nmr(300mhz,d-dmso)9.53(s,br,2h),4.24(m,1h),4.08(m,2h),3.76(m,2h),3.19(s,3h)。
[0034]
实施例2
[0035]
(1)3l四口圆底烧瓶中加入纯净水(1.50l)，苄胺(100g，0.93mol)，0-5℃搅拌之下加入环氧氯丙烷(化合物1，86g，0.93mol)，约0.5h加完，始终维持温度0-5℃之下搅拌10-12h，hplc检测少于5％(摩尔)的苄胺剩余视为基本反应完全，抽滤得白固体，湿的滤饼用纯化水洗(250ml)，正庚烷洗(500ml)，滤饼在低于45℃之下烘干，得中间体为白固体(123.2g，收率66％)。在氮气保护之下，3l四口圆底烧瓶中加入乙腈(1.70l)，白固体(123.2g，0.61mol)，低于30℃之下，加入碳酸氢钠(147g，1.75mol)，加毕，升温到回流(80-90℃)反应5-7h，hplc检测少于2％(摩尔)的原料剩余，冷却到室温20-30℃，抽滤掉无机盐，滤饼用乙腈(300ml)洗，低于50℃之下减压(80-100torr)浓缩至干(粘稠状固体)得粗品，加入正庚烷(260ml)，25℃之下搅拌2h，抽滤，滤饼用正庚烷(100ml)洗，低于45℃之下烘干，得白固体(化合物2，88.6g，收率88％)。
[0036]
(2)氮气保护之下，化合物2(88.6g，0.543mol)溶于二氯甲烷(1l)，25℃之下，加入三乙胺(76.8g，0.76mol)。维持25摄氏之下，缓慢滴加甲磺酰氯(72.6g，0.632mol)，约1h滴完，加毕，维持25℃之下，反应3-5h后tlc点板(pe:ea＝2:1)原料反应完毕。反应液中加入
300ml水搅拌10分钟后分液，水相再用二氯甲烷260ml萃取，合并有机相用饱和氯化钠水一次，无水硫酸钠干燥，旋干得粗品(化合物3，99.6g，收率76％)。
[0037]
(3)将化合物3(99.6g，0.41mol)加入到1l的三口瓶中，加入甲醇440ml，加入甲醇钠(44.5g，0.82mol)，在20-25℃之下反应，继续反应3-5h后点板(pe:ea＝5:1)原料基本消失。冷却到室温后，减压浓缩掉甲醇，加入二氯甲烷150ml和水75ml搅拌分液，水相再用二氯甲烷75ml萃取，合并有机相用饱和氯化钠水(75ml)洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得粗品(化合物4，62.5g，收率86％)。
[0038]
(4)将化合物4(62.5g，0.352mol)加入到500ml三口瓶中，加入二氯甲烷250ml溶解，降温至10-20℃滴加氯甲酸氯乙酯(73.8g，0.53mol)，滴加完毕后，升温到35-40℃之下反应2h，点板原料有少量剩余不能完全反应，延长反应时间3-4h后，依然有少量剩余，降温到15-25℃，继续搅拌2h，有固体析出，抽滤，烘干得3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(化合物5，35.4g，收率81.3％)。
[0039]
实施例3
[0040]
(1)3l四口圆底烧瓶中加入纯净水(1.50l)，二苯甲胺(170.4g，0.93mol)，0-5℃搅拌之下加入环氧氯丙烷(化合物1，100g，1.08mol)，约0.5h加完，始终维持温度0-5℃之下搅拌10-12h，hplc检测少于2％(摩尔)的二苯甲胺剩余视为基本反应完全，抽滤得白固体，湿的滤饼用纯化水洗(250ml)，正庚烷洗(500ml)，滤饼在低于45℃之下烘干，得中间体为白固体(177.7g，收率69.3％)。在氮气保护之下，3l四口圆底烧瓶中加入乙腈(1.70l)，白固体(177.7g，0.64mol)，低于30℃之下，加入碳酸氢钠(147g，1.75mol)，加毕，升温到回流(80-90℃)反应5-7h，hplc检测少于2％(摩尔)的原料剩余，冷却到室温20-30℃，抽滤掉无机盐，滤饼用乙腈(300ml)洗，低于50℃之下减压(80-100torr)浓缩至干(粘稠状固体)得粗品，加入正庚烷(280ml)，25℃之下搅拌2h，抽滤，滤饼用正庚烷(100ml)洗，低于45℃之下烘干，得类白固体(化合物2，125g，收率81.6％)。
[0041]
(2)氮气保护之下，化合物2(125g，0.526mol)溶于二氯甲烷(1l)，0-5℃之下，加入三乙胺(86.7g，0.858mol)。维持0-5摄氏之下，缓慢滴加甲磺酰氯(82g，0.713mol)，约1h滴完，加毕，缓慢升温至20-25℃，反应3-5h后tlc点板(pe:ea＝2:1)原料反应完毕。反应液中加入300ml水搅拌10分钟后分液，水相再用二氯甲烷300ml萃取，合并有机相用饱和氯化钠水一次，无水硫酸钠干燥，旋干得粗品(化合物3，127.5g，收率76.4％)。
[0042]
(3)将化合物3(127.5g，0.402mol)加入到1l的三口瓶中，加入甲醇500ml，加入甲醇钠(43.4g，0.804mol)在20-25℃之下反应，继续反应3-5h后点板(pe:ea＝5:1)原料基本消失。减压浓缩掉甲醇，加入二氯甲烷200ml和水100ml搅拌分液，水相再用二氯甲烷100ml萃取，合并有机相用饱和氯化钠水(100ml)洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得粗品(化合物4，94.7g，收率93％)。
[0043]
(4)将化合物4(94.7g，0.374mol)加入到1000ml氢化釜中，加入甲醇300ml溶解，加入10wt％的湿钯碳(0.95g)，氢气置换三次置换，保持氢气压力0.4mpa之下，升温到50℃之下反应5-6h，，降温到20-25℃，点板原料完全消失，滤掉钯碳，滤液浓缩至干，浓缩物用200ml二氯甲烷溶解，在20-25℃之下滴入浓盐酸，有固体析出，继续搅拌1h之后，抽滤，烘干得3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(化合物5，41.1g，收率89.4％)。
[0044]
实施例4
[0045]
(1)3l四口圆底烧瓶中加入纯净水(1.50l)，苄胺(100g，0.93mol)，0-5℃搅拌之下加入环氧氯丙烷(化合物1，100g，1.08mol)，约0.5h加完，始终维持温度0-5℃之下搅拌10-12h，hplc检测少于2％(摩尔)的苄胺剩余视为基本反应完全，抽滤得白固体，湿的滤饼用纯化水洗(250ml)，正庚烷洗(500ml)，滤饼在低于45℃之下烘干，得中间体为白固体(140g，收率75％)。在氮气保护之下，3l四口圆底烧瓶中加入乙腈(1.70l)，白固体(140g，0.70mol)，低于30℃之下，加入碳酸氢钠(147g，1.75mol)，加毕，升温到回流(80-90℃)反应5-7h，hplc检测少于2％(摩尔)的原料剩余，冷却到室温20-30℃，抽滤掉无机盐，滤饼用乙腈(300ml)洗，低于50℃之下减压(80-100torr)浓缩至干(粘稠状固体)得粗品，加入正庚烷(280ml)，25℃之下搅拌2h，抽滤，滤饼用正庚烷(100ml)洗，低于45℃之下烘干，得白固体(化合物2，100.7g，收率88％)。
[0046]
(2)氮气保护之下，化合物2(100g，0.613mol)溶于二氯甲烷(800ml)，0-5℃之下，加入三乙胺(86.7g，0.858mol)。维持0-5摄氏之下，缓慢滴加对甲苯磺酰氯(135.9g，0.713mol)的二氯甲烷溶液(300ml)，约1h滴完，加毕，缓慢升温至20-25℃，反应3-5h后tlc点板(pe:ea＝2:1)原料反应完毕。反应液中加入300ml水搅拌10分钟后分液，水相再用二氯甲烷300ml萃取，合并有机相用饱和氯化钠水一次，无水硫酸钠干燥，旋干得粗品(化合物3，174.6g，收率89.7％)。
[0047]
(3)将化合物3(174.6g，0.55mol)加入到1l的三口瓶中，加入甲醇500ml，加入甲醇钠(59.4g，1.10mol)，在20-25℃之下反应，反应3-5h后点板(pe:ea＝5:1)原料基本消失。减压浓缩掉甲醇，加入二氯甲烷200ml和水100ml搅拌分液，水相再用二氯甲烷100ml萃取，合并有机相用饱和氯化钠水(100ml)洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得粗品(化合物4，94.95g，收率97.4％)。
[0048]
(4)将化合物4(94.95g，0.536mol)加入到1000ml氢化釜中，加入甲醇300ml溶解，加入10wt％的湿钯碳(0.95g)，氢气置换三次置换，保持氢气压力0.4mpa之下，升温到50℃之下反应5-6h，，降温到20-25℃，点板原料完全消失，滤掉钯碳，滤液浓缩至干，浓缩物用200ml二氯甲烷溶解，在20-25℃之下滴入浓盐酸，有固体析出，继续搅拌1h之后，抽滤，烘干得3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(化合物5，58.2g，收率88.2％)。
[0049]
实施例5
[0050]
(1)3l四口圆底烧瓶中加入纯净水(1.50l)，苄胺(100g，0.93mol)，0-5℃搅拌之下加入环氧氯丙烷(化合物1，100g，1.08mol)，约0.5h加完，始终维持温度0-5℃之下搅拌10-12h，hplc检测少于2％(摩尔)的苄胺剩余视为基本反应完全，抽滤得白固体，湿的滤饼用纯化水洗(250ml)，正庚烷洗(500ml)，滤饼在低于45℃之下烘干，得中间体为白固体(140g，收率75％)。在氮气保护之下，3l四口圆底烧瓶中加入乙腈(1.70l)，白固体(140g，0.70mol)，低于30℃之下，加入碳酸氢钠(147g，1.75mol)，加毕，升温到回流(80-90℃)反应5-7h，hplc检测少于2％(摩尔)的原料剩余，冷却到室温20-30℃，抽滤掉无机盐，滤饼用乙腈(300ml)洗，低于50℃之下减压(80-100torr)浓缩至干(粘稠状固体)得粗品，加入正庚烷(280ml)，25℃之下搅拌2h，抽滤，滤饼用正庚烷(100ml)洗，低于45℃之下烘干，得白固体(化合物2，100.7g，收率88％)。
[0051]
(2)氮气保护之下，化合物2(100g，0.613mol)溶于二氯甲烷(1l)，0-5℃之下，加入碳酸钾(118.6g，0.858mol)。维持0-5摄氏之下，缓慢滴加甲磺酰氯(82g，0.713mol)，约1h滴
完，加毕，缓慢升温至20-25℃，反应3-5h后tlc点板(pe:ea＝2:1)原料反应完毕。反应液中加入300ml水搅拌10分钟后分液，水相再用二氯甲烷300ml萃取，合并有机相用饱和氯化钠水一次，无水硫酸钠干燥，旋干得粗品(化合物3，130.3g，收率88.1％)。
[0052]
(3)将化合物3(130.3g，0.54mol)加入到1l的三口瓶中，加入甲醇500ml，加入甲醇钠(58.5g，1.08mol)，在20-25℃之下反应，继续反应3-5h后点板(pe:ea＝5:1)原料基本消失。减压浓缩掉甲醇，加入二氯甲烷200ml和水100ml搅拌分液，水相再用二氯甲烷100ml萃取，合并有机相用饱和氯化钠水(100ml)洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得粗品(化合物4，94.8g，收率99％)。
[0053]
(4)将化合物4(94.8g，0.535mol)加入到1000ml氢化釜中，加入甲醇300ml溶解，加入10wt％的铂碳(0.95g)，氢气置换三次置换，保持氢气压力0.4mpa之下，升温到50℃之下反应5-6h，，降温到20-25℃，点板原料完全消失，滤掉钯碳，滤液浓缩至干，浓缩物用200ml二氯甲烷溶解，在20-25℃之下滴入浓盐酸，有固体析出，继续搅拌1h之后，抽滤，烘干得3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(化合物5，54.3g，收率82.5％)。
[0054]
实施例6
[0055]
(1)3l四口圆底烧瓶中加入纯净水(1.50l)，苄胺(100g，0.93mol)，0-5℃搅拌之下加入环氧氯丙烷(化合物1，100g，1.08mol)，约0.5h加完，始终维持温度0-5℃之下搅拌10-12h，hplc检测少于2％(摩尔)的苄胺剩余视为基本反应完全，抽滤得白固体，湿的滤饼用纯化水洗(250ml)，正庚烷洗(500ml)，滤饼在低于45℃之下烘干，得中间体为白固体(140g，收率75％)。在氮气保护之下，3l四口圆底烧瓶中加入乙腈(1.70l)，白固体(140g，0.70mol)，低于30℃之下，加入碳酸钠(185.5g，1.75mol)，加毕，升温到回流(80-90℃)反应5-7h，hplc检测少于2％(摩尔)的原料剩余，冷却到室温20-30℃，抽滤掉无机盐，滤饼用乙腈(300ml)洗，低于50℃之下减压(80-100torr)浓缩至干(粘稠状固体)得粗品，加入正庚烷(280ml)，25℃之下搅拌2h，抽滤，滤饼用正庚烷(100ml)洗，低于45℃之下烘干，得白固体(化合物2，95.2g，收率83.2％)。
[0056]
(2)氮气保护之下，化合物2(95.2g，0.58mol)溶于四氢呋喃(1l)，0-5℃之下，加入三乙胺(86.7g，0.858mol)。维持0-5摄氏之下，缓慢滴加甲磺酰氯(82g，0.713mol)，约1h滴完，加毕，缓慢升温至20-25℃，反应3-5h后tlc点板(pe:ea＝2:1)原料反应完毕。反应液中加入300ml水搅拌10分钟后分液，水相再用二氯甲烷300ml萃取，合并有机相用饱和氯化钠水一次，无水硫酸钠干燥，旋干得粗品(化合物3，128.2g，收率91.6％)。
[0057]
(3)将化合物3(128.2g，0.531mol)加入到1l的三口瓶中，加入甲醇500ml，加入甲醇钠(57.5g，1.06mol)，在20-25℃之下反应，继续反应3-5h后点板(pe:ea＝5:1)原料基本消失。减压浓缩掉甲醇，加入二氯甲烷200ml和水100ml搅拌分液，水相再用二氯甲烷100ml萃取，合并有机相用饱和氯化钠水(100ml)洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得粗品(化合物4，93.2g，收率99％)。
[0058]
(4)将化合物4(93.2g，0.526mol)加入到500ml三口瓶中，加入二氯甲烷310ml溶解，降温至10-20℃滴加三氟乙酸(119.9g，1.05mol)，滴加完毕后，升温到35-40℃之下反应2h，点板原料完全消失，降温到15-25℃，加碳酸钠粉末(116.6g，1.1mol)，继续搅拌2h，有固体析出，抽滤，滤液通入干燥的氯化氢气体(21.2g，0.58mol)，有固体析出，继续搅拌1h，抽滤，烘干得3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(化合物5，49.4g，收率76.4％)。
[0059]
实施例7
[0060]
(1)3l四口圆底烧瓶中加入纯净水(1.50l)，苄胺(100g，0.93mol)，0-5℃搅拌之下加入环氧氯丙烷(化合物1，100g，1.08mol)，约0.5h加完，始终维持温度0-5℃之下搅拌10-12h，hplc检测少于2％(摩尔)的苄胺剩余视为基本反应完全，抽滤得白固体，湿的滤饼用纯化水洗(250ml)，正庚烷洗(500ml)，滤饼在低于45℃之下烘干，得中间体为白固体(140g，收率75％)。在氮气保护之下，3l四口圆底烧瓶中加入乙腈(1.70l)，白固体(140g，0.70mol)，低于30℃之下，加入碳酸氢钠(147g，1.75mol)，加毕，升温到回流(80-90℃)反应5-7h，hplc检测少于2％(摩尔)的原料剩余，冷却到室温20-30℃，抽滤掉无机盐，滤饼用乙腈(300ml)洗，低于50℃之下减压(80-100torr)浓缩至干(粘稠状固体)得粗品，加入正庚烷(280ml)，25℃之下搅拌2h，抽滤，滤饼用正庚烷(100ml)洗，低于45℃之下烘干，得白固体(化合物2，100.7g，收率88％)。
[0061]
(2)氮气保护之下，化合物2(100g，0.613mol)溶于二氯甲烷(1l)，0-5℃之下，加入三乙胺(86.7g，0.858mol)。维持0-5摄氏之下，缓慢滴加甲磺酸酐(124.2g，0.713mol)，约1h滴完，加毕，缓慢升温至20-25℃，反应3-5h后tlc点板(pe:ea＝2:1)原料反应完毕。反应液中加入300ml水搅拌10分钟后分液，水相再用二氯甲烷300ml萃取，合并有机相用饱和氯化钠水一次，无水硫酸钠干燥，旋干得粗品(化合物3，128.8g，收率87.1％)。
[0062]
(3)将化合物3(128.8g，0.534mol)加入到1l的三口瓶中，加入二氯甲烷500ml，加入甲醇钠(61.8g，1.14mol)，在20-25℃之下反应，继续反应3-5h后点板(pe:ea＝5:1)原料基本消失。减压浓缩掉甲醇，加入二氯甲烷200ml和水100ml搅拌分液，水相再用二氯甲烷100ml萃取，合并有机相用饱和氯化钠水(100ml)洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得粗品(化合物4，81.2g，收率85.7％)。
[0063]
(4)将化合物4(81.2g，0.458mol)加入到500ml三口瓶中，加入乙酸乙酯310ml溶解，降温至10-20℃滴加氯甲酸氯乙酯(131.2g，0.916mol)，滴加完毕后，升温到35-40℃之下反应2h，点板原料完全消失，降温到15-25℃，继续搅拌2h，有固体析出，抽滤，烘干得3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(化合物5，49g，收率87％)。
[0064]
需要说明的是，实施例2-7得到的3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐的核磁共振氢谱图与实施例1相似，此处不在逐一展示。
[0065]
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
[0066]
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
