一种昂丹司琼类化合物及其制备方法与应用与流程
1.本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种昂丹司琼类化合物及其制备方法与应用。
背景技术：
2.5-ht结构为一种吲哚乙胺，广泛分布于自然界，其参与很多生理过程，比如控制食欲、体温、血压、睡眠、痛觉和呕吐等。5-ht3参与呕吐发射，激动后引起呕吐，拮抗后抑制呕吐，因此，利用其这一点研发不同种类的药物供临床使用。目前，止吐药物市场5-ht受体拮抗剂还是占据了主导地位。
3.昂丹司琼(ondansetron)，化学名称为1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-(2-甲基-1h-咪唑-1-基)甲基]-4h-咔唑-4-酮，化学式为c
18h19
n3o，是上个世纪90年代葛兰素公司上市的一款强效、高选择性的5-ht3受体拮抗剂，临床上用于预防或化疗药物(如顺铂、阿霉素等)和放射引起的恶心呕吐。
4.但是由于其自身的耐受性、副作用多等问题，所以一直用量不大，患者对其接受程度和服用后患者的舒服程度一直受到诟病，目前市面上昂丹司琼类药品较少，因此，如果能研究出耐受性好且副作用少的昂丹司琼类5-ht3受体拮抗剂，将有着极大的社会效益和经济效益。
技术实现要素：
5.本发明为了克服上述技术问题，提供了一种昂丹司琼类化合物，该昂丹司琼类化合物具有较好的5-ht3拮抗活性，能够用于癌症化疗和放疗后的胃肠道反应呕吐、恶心等疾病，作为活性成分制备拮抗5-ht3活性的药物，耐受性好且副作用少。
6.解决上述技术问题的技术方案如下：
7.提供一种式i所示的结构的昂丹司琼类化合物，或式i所示结构的旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或外消旋混合物，或式i所示结构的药学上可接受的盐；
[0008][0009]
其中，
[0010]
r1为甲基或乙基；
[0011]
r2为c4～c8吡咯基取代、c4～c5咪唑基取代、吡咯烷基、六氢基或吗啉基的一种。
[0012]
具体结构如下：
[0013][0014][0015]
本发明还提供上述结构的昂丹司琼类化合物的制备方法，按照以下合成路线：
[0016][0017]
包括以下步骤：
[0018]
步骤s1：将化合物(1)加入反应容器中，以甲苯为反应溶剂，温度不超过5℃，加入化合物(1)质量的0.01～0.05倍的催化剂，所述的催化剂为二溴三苯基膦，常温搅拌反应3～4h，再旋蒸回收甲苯，反应容器内剩余的混合物用二氯甲烷溶解，抽滤，依次用饱和食盐水洗涤二氯甲烷层，无水硫酸镁干燥后旋蒸即得化合物(2)；
[0019]
步骤s2：将化合物(2)加入带有搅拌器、温度器的反应容器中，然后依次往反应容器内加入2-溴苯胺、缚酸剂碳酸钾及催化剂溴化亚铜，所述的2-溴苯胺加入的量为化合物(2)质量的3～5倍；化合物(2)与碳酸钾及溴化亚铜的投料重量比是1：1.1～1.5：0.004～0.008；升高温度至100
±
2℃，搅拌反应1～1.5h，tlc跟踪反应进度，待反应完成，冷却后过滤，滤液减压蒸馏，蒸出多余的2-溴苯胺，剩余的固体用水洗涤2～3次，得到化合物(3)；
[0020]
步骤s3：将化合物(3)置于反应容器内，以无水dmf作为反应溶剂，至少分三次加入
氢化钠，氢化钠既作为取代反应的拔氢试剂，又作为碱性环合溶剂；室温下搅拌30～35min，然后滴加碘乙烷，所述的化合物(3)、氢化钠和碘乙烷的投料重量比为1：3～5：0.5～0.6；室温下继续搅拌反应12～13h，tlc跟踪反应进度，待反应完成，将混合物倒入冰水混合物中，用甲基叔丁基醚萃取，用水洗涤溶剂层，干燥除溶剂得化合物(4)粗品，用中压制备纯化得化合物(4)纯品；
[0021]
步骤s4：向反应容器内加入化合物(4)，以乙醇和乙酸乙酯按照质量比为1：2～2.5的混合物作为反应溶剂，为提高产物收率，分两次加入多聚甲醛和盐酸二甲胺进行mannich反应，所述的化合物(4)、多聚甲醛和盐酸二甲胺的投料重量比为1：1.2～1.5：3.5～4.5；加热至80～85℃反应24～25h，反应完冷却，抽滤，除去不溶物，旋蒸掉混合溶剂，用盐酸调ph至3
±
0.05，常温搅拌10～15min，用氨水碱化ph至9～10，固体析出，抽滤，用水洗涤至中性后烘干得类白化合物(5)；
[0022]
步骤s5：向反应容器内加入化合物(5)，引入r2基团，所述的化合物(5)与r2基团原料的投料重量比为1：0.1～0.3；升高温度至100℃，搅拌反应15～18h，然后冷却、用盐酸调酸性，固体析出，过滤，粗品用水洗至中性，最后用药用炭脱，过高分子聚乙烯滤棒得到化合物(6)；其中，r2基团为权利要求1所述的c4～c8吡咯基取代、c4～c5咪唑基取代、吡咯烷基、六氢基或吗啉基的一种。
[0023]
本发明还提供含有式i所示结构的昂丹司琼类化合物的药物组合物，包括有效量的昂丹司琼类化合物和药物上可接受的载体、佐剂或媒剂。
[0024]
本发明还提供式i所示结构的昂丹司琼类化合物在制备5-th3拮抗剂的药物中的应用。
[0025]
本发明的有益效果是：
[0026]
本发明提供的新结构的昂丹司琼类化合物，具有拮抗5-th3受体的作用，合成得到全新的14个化合物结构，可作为活性成分制备5-th3拮抗剂药物。本发明还提供了该类结构的昂丹司琼化合物的合成方法，创造性地以3-羟基-5-烷基(含甲基或乙基)-2-环己烯-1-酮为原料，依次经过取代和环合反应，制备出最终14个新结构的昂丹司琼类化合物，拓展了反应原料种类，克服了昂丹司琼类化合物来源单一的现状。
[0027]
该合成方法在步骤s2中创造性地将2-溴苯胺的反应摩尔量加大，在该步骤中，2-溴苯胺既充当反应试剂，又充当了反应溶剂的作用，使得反应转化率必然提高；并且，该步骤中的缚酸剂存在的情况下，有利于反应朝着生成目标物的方向进行，为后续提高最终产物的收率奠定了有利的基础；在步骤s3中，使用nah为取代反应的拔氢试剂和碱性环合试剂，一步实现了取代和环合的目的，为更好地利用昂丹司琼类化合物奠定了基础。在步骤s4中，增加多聚甲醛与盐酸二甲胺的配比，并采用分两次加料的方法，使得产物收率提高。
具体实施方式
[0028]
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
[0029]
实施例1-14分别制备以下结构式的化合物：
[0030][0031]
实施例1：
[0032]
化合物9-乙基-2-甲基-3-((2-甲基-1h-吡咯-1-基)甲基)-1，2，3，9-四氢-4h-咔唑-4-酮(6a1)的制备：
[0033]
步骤s1：将3-羟基-5-甲基-2-环己烯-1-酮100g加入反应容器中，加入甲苯溶剂50ml，温度保持5℃以下，加入催化剂二溴三苯基膦1g，加完常温搅拌反应3h，反应完旋蒸回收甲苯，剩余混合物用二氯甲烷溶解，抽滤，用饱和食盐水洗涤二氯甲烷层，无水硫酸镁干燥后旋蒸即得化合物(2)，收率95.3％；
[0034]
步骤s2：将化合物(2)100g加入带有搅拌器、温度器的反应容器中，然后依次往反应容器中加入2-溴苯胺300g、缚酸剂碳酸钾110g及催化剂溴化亚铜0.4g，升高温度至100
±
2℃，搅拌反应1h，tlc跟踪反应，反应完冷却后过滤，滤液减压蒸馏，蒸出多余的2-溴苯胺，剩余的固体用水洗涤3次，得到化合物(3)，收率90.5％。
[0035]
步骤s3：取化合物(3)100g置于反应容器内，加入溶剂无水dmf100 ml作为反应溶剂，分三次加入氢化钠300g，室温下搅拌30min，然后滴加碘乙烷50g，室温下继续搅拌反应12h，tlc跟踪反应，反应完将混合物倒入冰水混合物中，用100*3ml甲基叔丁基醚萃取，用水洗涤溶剂层，干燥除溶剂得化合物(4)粗品，用中压制备纯化得化合物(4)纯品，收率89.7％；
[0036]
步骤s4：向反应容器内加入化合物(4)100g、100ml乙醇和200ml乙酸乙酯，分两批加入多聚甲醛120g和盐酸二甲胺350g，加热至80℃反应24h，反应完冷却，抽滤，除去不溶物，旋蒸掉乙醇和乙酸乙酯，用盐酸调ph至3
±
0.05，常温搅拌10min，用氨水碱化ph至9～10，固体析出，抽滤，用水洗涤至中性后烘干得类白化合物(5)，收率70％；
[0037]
步骤s5：向反应容器内加入化合物(5)100g，加入2-甲基吡咯10g，升高温度至100
℃，搅拌反应15h，反应完冷却、用盐酸调酸性，固体析出，过滤，粗品用水洗至中性，最后用药用炭脱，过高分子聚乙烯滤棒得到9-乙基-2-甲基-3-((2-甲基-1h-吡咯-1-基)甲基)-1，2，3，9-四氢-4h-咔唑-4-酮(6a1)，收率90.2％；最终产物结构表征数据如下：
[0038]1h nmr(300mhz，dmso-d6)δ＝8.11(d，j＝9.0hz，1h)，7.76～7.02(m，4h)，6.07～6.01(m，1h)，5.63(d，j＝3.0hz，1h)，4.52～4.02(m，4h，-ch
2-)，2.70～2.10(m，7h)，0.99～1.37(m，6h)；
13
c nmr(75mhz，dmso-d6)δ＝199.12，143.87，136.32，127.94，123.99，121.55，121.17，118.18，109.65，109.44，107.01，54.57，49.40，44.38，33.43，27.66，18.39，16.84，13.11；
[0039]
hrms(esi)m/z[m+h]
+
：321.1885。
[0040]
谱纯度：98.2％(hplc)。
[0041]
实施例2：
[0042]
化合物2，9-二乙基-3-((2-甲基-1h-吡咯-1-基)甲基)-1，2，3，9-四氢-4h-咔唑-4-酮(6b1)的制备：
[0043]
步骤s1：将3-羟基-5-乙基-2-环己烯-1-酮100g加入反应容器中，加入甲苯溶剂50ml，温度保持5℃以下，加入催化剂二溴三苯基膦5g，加完常温搅拌反应4h，反应完旋蒸回收甲苯，剩余混合物用二氯甲烷溶解，抽滤，用饱和食盐水洗涤二氯甲烷层，无水硫酸镁干燥后旋蒸即得化合物(2)，收率96.1％；
[0044]
步骤s2：将化合物(2)100g加入带有搅拌器、温度器的反应容器中，然后依次往反应容器中加入2-溴苯胺500g、缚酸剂碳酸钾150g及催化剂溴化亚铜0.8g，升高温度至100
±
2℃，搅拌反应1h，tlc跟踪反应，反应完冷却后过滤，滤液减压蒸馏，蒸出多余的2-溴苯胺，剩余的固体用水洗涤3次，得到化合物(3)，收率91.3％。
[0045]
步骤s3：取化合物(3)100g置于反应容器内，加入溶剂无水dmf100 ml作为反应溶剂，分四次加入氢化钠500g，室温下搅拌30min，然后滴加碘乙烷60g，室温下继续搅拌反应12h，tlc跟踪反应，反应完将混合物倒入冰水混合物中，用100*3ml甲基叔丁基醚萃取，用水洗涤溶剂层，干燥除溶剂得化合物(4)粗品，用中压制备纯化得化合物(4)纯品，收率90.4％；
[0046]
步骤s4：向反应容器内加入化合物(4)100g、100ml乙醇和250ml乙酸乙酯，分两批加入多聚甲醛150g和盐酸二甲胺450g，加热至80℃反应24h，反应完冷却，抽滤，除去不溶物，旋蒸掉乙醇和乙酸乙酯，用盐酸调ph至3
±
0.05，常温搅拌10min，用氨水碱化ph至9～10，固体析出，抽滤，用水洗涤至中性后烘干得类白化合物(5)，收率78.4％；
[0047]
步骤s5：向反应容器内加入化合物(5)100g，加入2-甲基吡咯30g，升高温度至100℃，搅拌反应18h，反应完冷却、用盐酸调酸性，固体析出，过滤，粗品用水洗至中性，最后用药用炭脱，过高分子聚乙烯滤棒得到2，9-二乙基-3-((2-甲基-1h-吡咯-1-基)甲基)-1,2,3,9-四氢-4h-咔唑-4-酮(6b1)，收率93.6％；最终产物结构表征数据如下：
[0048]1h nmr(300mhz，dmso-d6)δ＝8.11(d，j＝8.9hz，1h)，7.77～7.07(m，4h)，6.08～6.02(m，1h)，5.71(d，j＝3.0hz，1h)，4.30～4.02(m，4h，-ch
2-)，2.68～1.91(m，9h)，0.99～1.35(m，6h)；
13
c nmr(75mhz，dmso-d6)δ＝199.12，143.75，136.30，127.93，123.99，121.55，121.17，118.18，109.65，109.44，107.01，54.55，49.42，44.35，33.40，27.64，25.21，18.39，15.99，12.91；
[0049]
hrms(esi)m/z[m+h]
+
：335.2040。
[0050]
谱纯度：99.3％(hplc)。
[0051]
实施例3：
[0052]
化合物9-乙基-2-甲基-3-((2-乙基-1h-吡咯-1-基)甲基)-1，2，3，9-四氢-4h-咔唑-4-酮(6a2)的制备：
[0053]
步骤s1：将3-羟基-5-甲基-2-环己烯-1-酮100g加入反应容器中，加入甲苯溶剂50ml，温度保持5℃以下，加入催化剂二溴三苯基膦2g，加完常温搅拌反应3.5h，反应完旋蒸回收甲苯，剩余混合物用二氯甲烷溶解，抽滤，用饱和食盐水洗涤二氯甲烷层，无水硫酸镁干燥后旋蒸即得化合物(2)，收率95.1％；
[0054]
步骤s2：将化合物(2)100g加入带有搅拌器、温度器的反应容器中，然后依次往反应容器中加入2-溴苯胺400g、缚酸剂碳酸钾130g及催化剂溴化亚铜0.6g，升高温度至100
±
2℃，搅拌反应1.5h，tlc跟踪反应，反应完冷却后过滤，滤液减压蒸馏，蒸出多余的2-溴苯胺，剩余的固体用水洗涤2次，得到化合物(3)，收率92.5％。
[0055]
步骤s3：取化合物(3)100g置于反应容器内，加入溶剂无水dmf100 ml作为反应溶剂，分三次加入氢化钠400g，室温下搅拌32min，然后滴加碘乙烷55g，室温下继续搅拌反应12h，tlc跟踪反应，反应完将混合物倒入冰水混合物中，用100*3ml甲基叔丁基醚萃取，用水洗涤溶剂层，干燥除溶剂得化合物(4)粗品，用中压制备纯化得化合物(4)纯品，收率91.2％；
[0056]
步骤s4：向反应容器内加入化合物(4)100g、100ml乙醇和220ml乙酸乙酯，分两批加入多聚甲醛130g和盐酸二甲胺400g，加热至82℃反应24.5h，反应完冷却，抽滤，除去不溶物，旋蒸掉乙醇和乙酸乙酯，用盐酸调ph至3
±
0.05，常温搅拌12min，用氨水碱化ph至9～10，固体析出，抽滤，用水洗涤至中性后烘干得类白化合物(5)，收率71.3％；
[0057]
步骤s5：向反应容器内加入化合物(5)100g，加入2-乙基吡咯20g，升高温度至100℃，搅拌反应16h，反应完冷却、用盐酸调酸性，固体析出，过滤，粗品用水洗至中性，最后用药用炭脱，过高分子聚乙烯滤棒得到9-乙基-2-甲基-3-((2-乙基-1h-吡咯-1-基)甲基)-1，2，3，9-四氢-4h-咔唑-4-酮(6a2)，收率92.5％；最终产物结构表征数据如下：
[0058]1h nmr(300mhz，dmso-d6)δ＝8.12(d，j＝9.0hz，1h)，7.75～7.03(m，4h)，6.05～6.02(m，1h)，5.66(d，j＝3.0hz，1h)，4.53～4.02(m，4h，-ch
2-)，2.71～2.11(m，7h)，0.93～1.30(m，9h)；
13
c nmr(75mhz，dmso-d6)δ＝199.13，143.88，136.32，127.94，123.97，121.52，121.18，119.80，109.63，109.44，107.03，54.58，49.42，44.38，33.42，27.62，21.59，17.45，15.46，14.21；
[0059]
hrms(esi)m/z[m+h]
+
：335.2019。
[0060]
谱纯度：97.9％(hplc)。
[0061]
实施例4：
[0062]
化合物2，9-二乙基-3-((2-乙基-1h-吡咯-1-基)甲基)-1，2，3，9-四氢-4h-咔唑-4-酮(6b2)的制备：
[0063]
步骤s1：将3-羟基-5-乙基-2-环己烯-1-酮100g加入反应容器中，加入甲苯溶剂50ml，温度保持5℃以下，加入催化剂二溴三苯基膦4g，加完常温搅拌反应3.5h，反应完旋蒸回收甲苯，剩余混合物用二氯甲烷溶解，抽滤，用饱和食盐水洗涤二氯甲烷层，无水硫酸镁
干燥后旋蒸即得化合物(2)，收率94.9％；
[0064]
步骤s2：将化合物(2)100g加入带有搅拌器、温度器的反应容器中，然后依次往反应容器中加入2-溴苯胺450g、缚酸剂碳酸钾125g及催化剂溴化亚铜0.65g，升高温度至100
±
2℃，搅拌反应1.5h，tlc跟踪反应，反应完冷却后过滤，滤液减压蒸馏，蒸出多余的2-溴苯胺，剩余的固体用水洗涤3次，得到化合物(3)，收率93.2％。
[0065]
步骤s3：取化合物(3)100g置于反应容器内，加入溶剂无水dmf100 ml作为反应溶剂，分三次加入氢化钠450g，室温下搅拌33min，然后滴加碘乙烷58g，室温下继续搅拌反应12h，tlc跟踪反应，反应完将混合物倒入冰水混合物中，用100*3ml甲基叔丁基醚萃取，用水洗涤溶剂层，干燥除溶剂得化合物(4)粗品，用中压制备纯化得化合物(4)纯品，收率92.1％；
[0066]
步骤s4：向反应容器内加入化合物(4)100g、100ml乙醇和240ml乙酸乙酯，分两批加入多聚甲醛135g和盐酸二甲胺410g，加热至83℃反应24.5h，反应完冷却，抽滤，除去不溶物，旋蒸掉乙醇和乙酸乙酯，用盐酸调ph至3
±
0.05，常温搅拌13min，用氨水碱化ph至9～10，固体析出，抽滤，用水洗涤至中性后烘干得类白化合物(5)，收率77.8％；
[0067]
步骤s5：向反应容器内加入化合物(5)100g，加入2-乙基吡咯20g，升高温度至100℃，搅拌反应17h，反应完冷却、用盐酸调酸性，固体析出，过滤，粗品用水洗至中性，最后用药用炭脱，过高分子聚乙烯滤棒得到2，9-二乙基-3-((2-乙基-1h-吡咯-1-基)甲基)-1，2，3，9-四氢-4h-咔唑-4-酮(6b2)，收率93.8％；最终产物结构表征数据如下：
[0068]1h nmr(300mhz，dmso-d6)δ＝8.10(d，j＝9.0hz，1h)，7.68～7.03(m，4h)，6.05～6.02(m，1h)，5.70(d，j＝3.0hz，1h)，4.47～4.02(m，4h，-ch
2-)，3.18(q，j＝6.0hz，2h)，2.71～2.11(m，6h)，0.93～1.29(m，9h)；
13
c nmr(75mhz，dmso-d6)δ＝199.16，143.08，136.27，127.94，123.97，121.52，121.18，119.80，109.63，108.74，106.03，51.78，49.73，44.29，33.42，29.99，25.62，21.60，15.46，14.21，12.32；
[0069]
hrms(esi)m/z[m+h]
+
：349.2200.
[0070]
谱纯度：98.7％(hplc)。
[0071]
实施例5：
[0072]
化合物3-((2，5-二乙基-1h-吡咯-1-基)甲基)-9-乙基-2-甲基-1，2，3，9-四氢-4h-咔唑-4-酮(6a3)的制备：
[0073]
步骤s1-s4同实施例1。
[0074]
步骤s5：向反应容器内加入化合物(5)100g，加入2，5-二乙基-1h-吡咯15g，升高温度至100℃，搅拌反应15～18h，反应完冷却、用盐酸调酸性，固体析出，过滤，粗品用水洗至中性，最后用药用炭脱，过高分子聚乙烯滤棒得到化合物3-((2，5-二乙基-1h-吡咯-1-基)甲基)-9-乙基-2-甲基-1，2，3，9-四氢-4h-咔唑-4-酮(6a3)，收率92.4％；
[0075]1h nmr(300mhz，dmso-d6)δ＝8.12(d，j＝9.0hz，1h)，7.75～7.03(m，4h)，6.05～6.02(m，1h)，5.66(d，j＝3.0hz，1h)，4.53～4.02(m，4h，-ch
2-)，3.18(m，4h)，2.71～2.11(m，7h)，0.93～1.30(m，12h)；
13
c nmr(75mhz，dmso-d6)δ＝199.14，143.85，136.31，127.95，123.92，121.50，121.17，119.83，109.67，109.44，107.04，54.58，49.40，44.38，33.42，27.63，21.59，17.44，15.45，14.22；
[0076]
hrms(esi)m/z[m+h]
+
：363.2350。
[0077]
谱纯度：99.4％(hplc)。
[0078]
实施例6：
[0079]
化合物3-((2，5-二乙基-1h-吡咯-1-基)甲基)-2，9-二乙基-1，2，3，9-四氢-4h-咔唑-4-酮(6b3)的制备：
[0080]
步骤s1-s4同实施例2。
[0081]
步骤s5：向反应容器内加入化合物(5)100g，加入2，5-二乙基-1h-吡咯25g，升高温度至100℃，搅拌反应15～18h，反应完冷却、用盐酸调酸性，固体析出，过滤，粗品用水洗至中性，最后用药用炭脱，过高分子聚乙烯滤棒得到化合物3-((2，5-二乙基-1h-吡咯-1-基)甲基)-2，9-二乙基-1，2，3，9-四氢-4h-咔唑-4-酮(6b3)，收率94.0％；
[0082]1h nmr(300mhz，dmso-d6)δ＝8.12(d，j＝9.0hz，1h)，7.75～7.03(m，3h)，5.56(s，2h)，4.53～4.02(m，4h，-ch
2-)，3.18(m，4h)，2.71～2.11(m，4h)，1.52～1.19(m，2h)，0.93～1.30(m，12h)；
13
c nmr(75mhz，dmso-d6)δ＝199.15，143.86，136.33，127.94，123.91，121.52，121.17，119.83，109.67，109.64，107.05，52.38，47.50，44.35，32.31，29.52，25.24，21.92，15.45，14.18，12.09；
[0083]
hrms(esi)m/z[m+h]
+
：377.2511。
[0084]
谱纯度：98.9％(hplc)。
[0085]
实施例7：
[0086]
化合物9-乙基-2-甲基-3-((2-(三氟甲基)-1h-吡咯-1-基)甲基)-1，2，3，9-四氢-4h-咔唑-4-酮(6a4)的制备：
[0087]
步骤s1-s4同实施例1。
[0088]
步骤s5：向反应容器内加入化合物(5)100g，加入2-(三氟甲基)-1h-吡咯18g，升高温度至100℃，搅拌反应15～18h，反应完冷却、用盐酸调酸性，固体析出，过滤，粗品用水洗至中性，最后用药用炭脱，过高分子聚乙烯滤棒得到化合物9-乙基-2-甲基-3-((2-(三氟甲基)-1h-吡咯-1-基)甲基)-1，2，3，9-四氢-4h-咔唑-4-酮(6a4)，收率93.7％；
[0089]1h nmr(300mhz，dmso-d6)δ＝8.10(d，j＝9.0hz，1h)，7.75～7.03(m，4h)，5.73～5.99(m，2h)，4.34～4.02(m，4h，-ch
2-)，2.68～2.10(m，4h)，0.92～1.12(m，6h)；
13
c nmr(75mhz，dmso-d6)δ＝199.14，143.85，136.31，121.83，121.72，119.82，117.72，109.83，109.67，108.61，107.04，54.28，49.18，44.08，32.62，27.60，17.63，15.43；
[0090]
hrms(esi)m/z[m+h]
+
：375.1601。
[0091]
谱纯度：99.5％(hplc)。
[0092]
实施例8：
[0093]
化合物2，9-二乙基-3-((2-(三氟甲基)-1h-吡咯-1-基)甲基)-1，2，3，9-四氢-4h-咔唑-4-酮(6b4)的制备：
[0094]
步骤s1-s4同实施例2。
[0095]
步骤s5：向反应容器内加入化合物(5)100g，加入2-(三氟甲基)-1h-吡咯22g，升高温度至100℃，搅拌反应15～18h，反应完冷却、用盐酸调酸性，固体析出，过滤，粗品用水洗至中性，最后用药用炭脱，过高分子聚乙烯滤棒得到化合物2,9-二乙基-3-((2-(三氟甲基)-1h-吡咯-1-基)甲基)-1,2,3,9-四氢-4h-咔唑-4-酮(6b4)，收率94.6％；
[0096]1h nmr(300mhz，dmso-d6)δ＝8.10(d，j＝9.0hz，1h)，7.72～7.03(m，4h)，5.63～
5.98(m，2h)，4.34～4.02(m，4h，-ch
2-)，2.68～1.56(m，6h)，0.92～1.11(m，6h)；
13
c nmr(75mhz，dmso-d6)δ＝199.14，143.85，136.31，121.92，121.87，121.72，119.80，117.72，109.82，109.68，108.62，107.15，51.73，49.19，44.09，33.40，29.92，25.20，15.03，12.21；
[0097]
hrms(esi)m/z[m+h]
+
：389.1758。
[0098]
谱纯度：98.8％(hplc)。
[0099]
实施例9：
[0100]
化合物9-乙基-2-甲基-3-(吡咯烷-1-基甲基)-1，2，3，9-四氢-4h-咔唑-4-酮(6a5)的制备：
[0101]
步骤s1-s4同实施例1。
[0102]
步骤s5：向反应容器内加入化合物(5)100g，加入吡咯烷23g，升高温度至100℃，搅拌反应15～18h，反应完冷却、用盐酸调酸性，固体析出，过滤，粗品用水洗至中性，最后用药用炭脱，过高分子聚乙烯滤棒得到化合物9-乙基-2-甲基-3-(吡咯烷-1-基甲基)-1,2,3,9-四氢-4h-咔唑-4-酮(6a5)，收率91.9％；
[0103]1h nmr(300mhz，dmso-d6)δ＝8.10(d，j＝9.0hz，1h)，7.69～7.29(m，3h)，4.25(q，j＝9.0hz，2h，-ch
2-)，2.70～2.15(m，10h)，1.72～1.65(m，4h)，0.92～1.10(m，6h)；
13
c nmr(75mhz，dmso-d6)δ＝199.15，143.83，136.33，123.21，121.83，121.72，119.82，109.83，109.67，56.54，54.58，53.71，49.18，44.09，32.56，27.41，23.68，17.63，15.43；
[0104]
hrms(esi)m/z[m+h]
+
：311.2040。
[0105]
谱纯度：99.3％(hplc)。
[0106]
实施例10：
[0107]
化合物2，9-二乙基-3-(吡咯烷-1-基甲基)-1，2，3，9-四氢-4h-咔唑-4-酮(6b5)的制备：
[0108]
步骤s1-s4同实施例2。
[0109]
步骤s5：向反应容器内加入化合物(5)100g，加入吡咯烷28g，升高温度至100℃，搅拌反应15～18h，反应完冷却、用盐酸调酸性，固体析出，过滤，粗品用水洗至中性，最后用药用炭脱，过高分子聚乙烯滤棒得到化合物2，9-二乙基-3-(吡咯烷-1-基甲基)-1，2，3，9-四氢-4h-咔唑-4-酮(6b5)，收率92.1％；
[0110]1h nmr(300mhz，dmso-d6)δ＝8.10(d，j＝9.0hz，1h)，7.69～7.27(m，3h)，4.24(q，j＝9.0hz，2h，-ch
2-)，2.72～2.13(m，10h)，1.71～1.65(m，6h)，0.93～1.10(m，6h)；
13
c nmr(75mhz，dmso-d6)δ＝199.17，143.82，136.35，123.21，121.82，121.71，119.82，109.83，109.67，56.64，54.85，51.28，44.03，33.16，29.56，26.41，23.68，15.43，12.13；
[0111]
hrms(esi)m/z[m+h]
+
：325.2218。
[0112]
谱纯度：99.0％(hplc)。
[0113]
实施例11：
[0114]
化合物9-乙基-2-甲基-3-(-1-基甲基)-1，2，3，9-四氢-4h-咔唑-4-酮(6a6)的制备：
[0115]
步骤s1-s4同实施例1。
[0116]
步骤s5：向反应容器内加入化合物(5)100g，加入六氢24g，升高温度至100℃，搅拌反应15～18h，反应完冷却、用盐酸调酸性，固体析出，过滤，粗品用水洗至中性，最后用
药用炭脱，过高分子聚乙烯滤棒得到化合物9-乙基-2-甲基-3-(-1-基甲基)-1，2，3，9-四氢-4h-咔唑-4-酮(6a6)，收率91.7％；
[0117]1h nmr(300mhz，dmso-d6)δ＝8.10(d，j＝9.0hz，1h)，7.65～7.29(m，3h)，4.24(q，j＝9.0hz，2h，-ch
2-)，2.70～2.10(m，10h)，1.49～1.36(m，6h)，0.92～1.10(m，6h)；
13
c nmr(75mhz，dmso-d6)δ＝199.16，143.82，136.34，123.23，121.83，121.72，119.82，109.83，109.67，57.54，54.84，53.71，44.09，32.49，27.46，25.92，24.58，17.63，15.43；
[0118]
hrms(esi)m/z[m+h]
+
：325.2119。
[0119]
谱纯度：99.6％(hplc)。
[0120]
实施例12：
[0121]
化合物2，9-二乙基-3-(-1-基甲基)-1，2，3，9-四氢-4h-咔唑-4-酮(6b6)的制备：
[0122]
步骤s1-s4同实施例2。
[0123]
步骤s5：向反应容器内加入化合物(5)100g，加入六氢17g，升高温度至100℃，搅拌反应15～18h，反应完冷却、用盐酸调酸性，固体析出，过滤，粗品用水洗至中性，最后用药用炭脱，过高分子聚乙烯滤棒得到化合物2，9-二乙基-3-(-1-基甲基)-1，2，3，9-四氢-4h-咔唑-4-酮(6b6)，收率91.8％；
[0124]1h nmr(300mhz，dmso-d6)δ＝8.11(d，j＝9.0hz，1h)，7.62～7.27(m，3h)，4.25(q，j＝9.0hz，2h，-ch
2-)，2.70～2.08(m，10h)，1.37～1.78(m，8h)，0.93～1.11(m，6h)；
13
c nmr(75mhz，dmso-d6)δ＝199.17，143.80，136.30，121.81，121.71，119.82，109.83，109.67，57.19，55.42，51.25，44.09，33.16，29.92，25.93，24.53，12.13；
[0125]
hrms(esi)m/z[m+h]
+
：339.2356。
[0126]
谱纯度：99.6％(hplc)。
[0127]
实施例13：
[0128]
化合物9-乙基-2-甲基-3-(吗啉甲基)-1，2，3，9-四氢-4h-咔唑-4-酮(6a7)的制备：
[0129]
步骤s1-s4同实施例1。
[0130]
步骤s5：向反应容器内加入化合物(5)100g，加入吗啉22g，升高温度至100℃，搅拌反应15～18h，反应完冷却、用盐酸调酸性，固体析出，过滤，粗品用水洗至中性，最后用药用炭脱，过高分子聚乙烯滤棒得到化合物9-乙基-2-甲基-3-(吗啉甲基)-1，2，3，9-四氢-4h-咔唑-4-酮(6a7)，收率90.3％；
[0131]1h nmr(300mhz，dmso-d6)δ＝8.10(d，j＝9.0hz，1h)，7.65～7.29(m，3h)，4.24(q，j＝9.0hz，2h，-ch
2-)，3.60～3.56(m，4h)，2.70～2.10(m，10h)，0.92～1.10(m，6h)；
13
c nmr(75mhz，dmso-d6)δ＝199.18，143.83，136.35，123.23，121.84，121.72，119.82，109.83，109.67，66.78，56.50，54.81，53.71，44.03，32.49，27.43，17.63，15.44；
[0132]
hrms(esi)m/z[m+h]
+
：327.1990。
[0133]
谱纯度：99.1％(hplc)。
[0134]
实施例14：
[0135]
化合物2，9-二乙基-3-(吗啉甲基)-1，2，3，9-四氢-4h-咔唑-4-酮(6b7)的制备：
[0136]
步骤s1-s4同实施例2。
[0137]
步骤s5：向反应容器内加入化合物(5)100g，加入吗啉21g，升高温度至100℃，搅拌反应15～18h，反应完冷却、用盐酸调酸性，固体析出，过滤，粗品用水洗至中性，最后用药用炭脱，过高分子聚乙烯滤棒得到化合物2，9-二乙基-3-(吗啉甲基)-1，2，3，9-四氢-4h-咔唑-4-酮(6b7)，收率92.2％；
[0138]1h nmr(300mhz，dmso-d6)δ＝8.11(d，j＝9.0hz，1h)，7.60～7.28(m，3h)，4.25(q，j＝9.0hz，2h，-ch
2-)，3.61～3.56(m，4h)，2.70～1.56(m，12h)，0.99～1.06(m，6h)；
13
c nmr(75mhz，dmso-d6)δ＝199.17，143.82，136.33，123.23，121.84，121.72，119.82，109.83，109.67，66.79，56.78，55.14，51.26，44.03，33.49，29.92，27.43，15.43，12.15；
[0139]
hrms(esi)m/z[m+h]
+
：341.2149。
[0140]
谱纯度：99.2％(hplc)。
[0141]
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明做任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质上对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化，均落入本发明的保护范围之内。
技术特征：
1.一种式i所示的结构的昂丹司琼类化合物，或式i所示结构的旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或外消旋混合物，或式i所示结构的药学上可接受的盐；其中，r1为甲基或乙基；r2为c4～c8吡咯基取代、c4～c5咪唑基取代、吡咯烷基、六氢基或吗啉基的一种。2.根据权利要求1所述的昂丹司琼类化合物，其特征在于，具有以下结构：2.根据权利要求1所述的昂丹司琼类化合物，其特征在于，具有以下结构：3.一种如权利要求1所述的昂丹司琼类化合物的制备方法，其特征在于，按照以下合成路线：
包括以下步骤：步骤s1：将化合物(1)加入反应容器中，以甲苯为反应溶剂，温度不超过5℃，加入催化剂，所述的催化剂为二溴三苯基膦，常温搅拌反应3～4h，再旋蒸回收甲苯，反应容器内剩余的混合物用二氯甲烷溶解，抽滤，依次用饱和食盐水洗涤二氯甲烷层，无水硫酸镁干燥后旋蒸即得化合物(2)；步骤s2：将化合物(2)加入带有搅拌器、温度器的反应容器中，然后依次往反应容器内加入2-溴苯胺、缚酸剂碳酸钾及催化剂溴化亚铜，所述的2-溴苯胺加入的量为化合物(2)质量的3～5倍；升高温度至100
±
2℃，搅拌反应1～1.5h，tlc跟踪反应进度，待反应完成，冷却后过滤，滤液减压蒸馏，蒸出多余的2-溴苯胺，剩余的固体用水洗涤2～3次，得到化合物(3)；步骤s3：将化合物(3)置于反应容器内，以无水dmf作为反应溶剂，分多次加入氢化钠，氢化钠既作为取代反应的拔氢试剂，又作为环合溶剂，室温下搅拌30～35min，然后滴加碘乙烷，所述的化合物(3)、氢化钠和碘乙烷的投料重量比为1：3～5：0.5～0.6；室温下继续搅拌反应12～13h，tlc跟踪反应进度，待反应完成，将混合物倒入冰水混合物中，用甲基叔丁基醚萃取，用水洗涤溶剂层，干燥除溶剂得化合物(4)粗品，用中压制备纯化得化合物(4)纯品；步骤s4：向反应容器内加入化合物(4)，以乙醇和乙酸乙酯按照质量比为1：2～2.5的混合物作为反应溶剂，分两次加入多聚甲醛和盐酸二甲胺，所述的化合物(4)、多聚甲醛和盐酸二甲胺的投料重量比为1：1.2～1.5：3.5～4.5；加热至80～85℃反应24～25h，反应完冷却，抽滤，除去不溶物，旋蒸掉混合溶剂，用盐酸调ph至3
±
0.05，常温搅拌10～15min，用氨水碱化ph至9～10，固体析出，抽滤，用水洗涤至中性后烘干得类白化合物(5)；步骤s5：向反应容器内加入化合物(5)，引入r2基团，所述的化合物(5)与r2基团原料的投料重量比为1：0.1～0.3；升高温度至100℃，搅拌反应15～18h，然后冷却、用盐酸调酸性，固体析出，过滤，粗品用水洗至中性，最后用药用炭脱，过高分子聚乙烯滤棒得到化合物(6)；其中，r2基团为权利要求1所述的c4～c8吡咯基取代、c4～c5咪唑基取代、吡咯烷基、六氢基或吗啉基的一种。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤s1中催化剂加入量为化合物(1)质量的0.01～0.05倍。5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤s2中，所述化合物(2)与碳酸钾及溴化亚铜的投料重量比是1：1.1～1.5：0.004～0.008。6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤s3中，所述氢化钠至少分三次加
入。7.一种药物组合物，其中含有如权利要求1所述的昂丹司琼类化合物。8.一种如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，包括有效量的昂丹司琼类化合物和药物上可接受的载体、佐剂或媒剂。9.一种如权利要求1所述的昂丹司琼类化合物在制备5-th3拮抗剂的药物中的应用。
技术总结
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种具有式I所示的结构的昂丹司琼类化合物，或式I所示结构的旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或外消旋混合物，或式I所示结构的药学上可接受的盐的药物；其中，R1为甲基或乙基；R2为C4～C8吡咯基取代、C4～C5咪唑基取代、吡咯烷基、六氢基或吗啉基的一种。该药物用于预防或化疗药物(如顺铂、阿霉素等)和放射引起的恶心呕吐。和放射引起的恶心呕吐。
