一种2,3-二氯吡啶的合成方法与流程
1.本发明涉及一种2,3-二氯吡啶的合成方法，属于化合物制备技术领域。
背景技术：
2.2,3-二氯吡啶是一种重要的精细化工中间体，产品cas：2402-77-9，分子式c5h3cl2n，分子量为147.99，呈难溶于水的白或类白晶体；在医药领域，主要用于合成抗生素以及心血管疾病的药物，在农药领域主要用于合成杀虫剂、除草剂以及杀菌剂等，是新型杀虫剂氯虫苯甲酰胺的重要中间体。
3.氯虫苯甲酰胺是一种卓越高效广谱的鳞翅目、主要有甲虫和粉虱杀虫剂，具有全新的作用机理，而且不易与已有杀虫剂产生交互抗性，对鱼、蜂、水生生物、天敌及哺乳动物毒性较低，对环境十分友好。随着氯虫苯甲酰胺的广泛大量使用，对2,3-二氯吡啶的需求必将会显著增加，所以研制出适于工业化生产的合成工艺路线具有很大的社会与经济效益。
4.关于2,3-二氯吡啶的现有合成方法主要是以下几种：1、以烟酰胺为原料，经过霍夫曼降解、氯化、重氮化和桑德迈尔反应得到2,3-二氯吡啶。美国专利us2007/0161797中，以烟酰胺为原料，经霍夫曼降解、氯化、重氮盐桑德迈尔反应，制得2,3-二氯吡啶。但是，该工艺中需用大量酸碱物质，工业三废较多，不利于环保。围绕以烟酰胺为基础，又衍生了以3-氨基吡啶为原料的工艺以及2-氯-3-氨基吡啶为原料的工艺。这些工艺路线较为成熟，但工艺过程依旧需要使用大量酸碱物质，导致工业三废较多，环境污染严重，制约了该产品的工业化生产规模，不符合我国节能减排、绿生产的要求。
5.2、以2,3,6-三氯吡啶为原料经过加氢还原得到2,3-二氯吡啶，该工艺路线大多需要高压通氢，对设备要求较高，而且危险系数较高。日本专利jp1193246采用2,3,6-三氯吡啶为原料，以pd/c为催化剂，乙酸为溶剂，乙酸钠为缚酸剂，常压下加氢反应，制得2,3-二氯吡啶。该工艺虽然降低了加氢危险性，但转化率较低，不适合工业化放大。又如cn104529880a采用较早开发的工艺，但各步反应的转化率依旧较低，且需要复杂的分离提纯工序。
6.3、以2-氯吡啶为原料经过三步反应得到2,3-二氯吡啶和2,5-二氯吡啶的混合物。如专利us5380862中，该工艺以2-氯吡啶为原料反应得到2,3-二氯吡啶和2,5-二氯吡啶的混合物，但是两者分离困难，且总收率较低，不适合工业化生产。
7.4、以2-氯烟酰胺为原料，如专利cn102086174该方法以2-氯烟酰胺作为原料，避开了由2位氯化带来的较多副反应的问题，但是原料不易获得，成本较高，工业化生产较为困难。
8.以上方法均各有缺陷，导致工业化生产难度大，成本高。
9.申请人在此方面一直在努力研究，分别于2017年12月26日申请发明专利（cn107935921a），并于2020年12月3日申请发明专利（cn112194618b）。目前申请人经进一步研究获得了不同于上述技术方案的研究成果，并以此来申请本发明专利。
技术实现要素：
10.本发明的主要目的是：克服现有技术存在的问题，提供一种2,3-二氯吡啶的合成方法，工艺简便，收率高且产品纯度高，适合工业化生产。
11.本发明解决其技术问题的技术方案如下：一种2,3-二氯吡啶的合成方法，其特征是，包括以下步骤：第一步、将乙醇、3-氯吡啶、第一催化剂、浓硫酸混合均匀，滴加双氧水，加热反应，反应结束后，降温，滴加弱碱溶液并搅拌，过滤，所得固形物为式i所示的中间体：3-氯吡啶-n-氧化物；第二步、将中间体、溶剂、第二催化剂、氯化试剂混合均匀，滴加有机碱，升温至回流，保温反应，反应结束后回收溶剂和氯化试剂，降温，将反应物倒入冰水中，搅拌进行水解，加碱调节ph至预设范围，搅拌后过滤，将滤液以二氯甲烷萃取，合并油相后脱溶，通过精馏获得2,3-二氯吡啶成品。
12.该方法以3-氯吡啶为原料，先进行氧化反应获得中间体：3-氯吡啶-n-氧化物，再将中间体进行氯化反应，即制得2,3-二氯吡啶。该工艺路线操作简单、原料易得，氯化选择性好、副反应较少，反应条件温和，产品收率高且产品纯度高，总收率不低于90%，产品纯度达99.0%以上；同时，溶剂和氯化试剂可以进行循环利用，工业三废少，对环境友好；操作安全简便，对设备要求不高，适合工业化生产。
13.本发明进一步完善的技术方案如下：优选地，第一步中，所述第一催化剂选自乙酰丙酮锰、乙酰丙酮钴、乙酰丙酮钼、乙酰丙酮锆之一或其中至少两种的组合；所述弱碱溶液所含的弱碱选自亚硫酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠之一或其中至少两种的组合。
14.优选地，第一步中，所述3-氯吡啶与双氧水的当量比为1：1.05~2；所述3-氯吡啶与第一催化剂的重量比为1：0.005~0.05。
15.更优选地，第一步中，所述乙醇与3-氯吡啶的重量比为2~5：1；所述浓硫酸与3-氯吡啶的重量比为0.006~0.04：1；所述弱碱溶液所含的弱碱与3-氯吡啶的重量比为0.02~0.2：1。
16.优选地，第一步中，在滴加双氧水前，持续搅拌混合反应体系，并在反应体系升温至55℃
±
5℃时开始滴加双氧水并在1.5-3小时内滴完，滴加过程中反应体系温度控制在50℃~60℃。
17.优选地，第一步中，加热反应时，反应温度为60℃~150℃，反应时间为2~10小时；当hplc检测3-氯吡啶《0.5%时反应到达终点；降温至-10℃~0℃；过滤前搅拌至少30分钟。
18.采用以上优选方案，可进一步优化第一步的具体技术特征。
19.优选地，第二步中，所述溶剂选自甲苯、二甲苯、氯苯之一或其中至少两种的组合；所述第二催化剂由金属盐与y型分子筛按重量比1
±
0.2：1组成，所述金属盐选自氯化亚铁、氯化亚铜、硫酸亚铁、氯化铜、硫酸铜之一或其中至少两种的组合；所述氯化试剂为固体光气；所述有机碱选自三乙烯二胺、四甲基乙二胺、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、三乙胺之一或其中至少两种的组合。
20.优选地，第二步中，所述中间体与氯化试剂的当量比为1：0.5~5；所述氯化试剂与有机碱的当量比为1~10：1；所述第二催化剂与中间体的重量比为0.005~0.1：1；所述溶剂与中间体的重量比为2~10：1。
21.优选地，第二步中，加碱时所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙之一或其中至少两种的组合，所述碱的形式为碱固体或碱溶液；ph的预设范围为1~5。
22.更优选地，第二步中，回流温度为80℃~160℃，保温反应的时间为4-16小时；当hplc检测中间体《0.5%时反应到达终点；降温至30℃~80℃；搅拌进行水解时，温度为30℃~40℃，时间为1-4小时；ph的预设范围为2.5~3.2；在过滤前搅拌至少30分钟。
23.采用以上优选方案，可进一步优化第二步的具体技术特征。
24.与现有技术相比，本发明工艺路线以3-氯吡啶为原料，制得中间体3-氯吡啶-n-氧化物后，继而制得2,3-二氯吡啶。该工艺路线合成路线短，反应条件温和，总收率不低于90%，产品纯度达99.0%以上，溶剂和氯化试剂可以回收循环利用，具有环保效益，适合工业化生产。
附图说明
25.图1为本发明的反应原理图。
26.图2为本发明实施例2所得2,3-二氯吡啶的1h nmr图。
具体实施方式
27.如图1所示，本发明具体实施的2,3-二氯吡啶的合成方法，包括以下步骤：第一步、将乙醇、3-氯吡啶、第一催化剂、浓硫酸混合均匀，滴加双氧水，加热反应，反应结束后，降温，滴加弱碱溶液并搅拌，过滤，所得固形物为式i所示的中间体：3-氯吡啶-n-氧化物；第二步、将中间体、溶剂、第二催化剂、氯化试剂混合均匀，滴加有机碱，升温至回流，保温反应，反应结束后回收溶剂和氯化试剂，降温，将反应物倒入冰水中，搅拌进行水
解，加碱调节ph至预设范围，搅拌后过滤，将滤液以二氯甲烷萃取，合并油相后脱溶，通过精馏获得2,3-二氯吡啶成品。
28.具体而言，第一步中：第一催化剂选自乙酰丙酮锰、乙酰丙酮钴、乙酰丙酮钼、乙酰丙酮锆之一或其中至少两种的组合；弱碱溶液所含的弱碱选自亚硫酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠之一或其中至少两种的组合。
29.3-氯吡啶与双氧水的当量比为1：1.05~2；3-氯吡啶与第一催化剂的重量比为1：0.005~0.05。乙醇与3-氯吡啶的重量比为2~5：1；浓硫酸与3-氯吡啶的重量比为0.006~0.04：1；弱碱溶液所含的弱碱与3-氯吡啶的重量比为0.02~0.2：1。
30.在滴加双氧水前，持续搅拌混合反应体系，并在反应体系升温至55℃
±
5℃时开始滴加双氧水并在1.5-3小时内滴完，滴加过程中反应体系温度控制在50℃~60℃。加热反应时，反应温度为60℃~150℃，反应时间为2~10小时；当hplc检测3-氯吡啶《0.5%时反应到达终点；降温至-10℃~0℃；过滤前搅拌至少30分钟。
31.具体而言，第二步中：溶剂选自甲苯、二甲苯、氯苯之一或其中至少两种的组合；第二催化剂由金属盐与y型分子筛按重量比1
±
0.2：1组成，金属盐选自氯化亚铁、氯化亚铜、硫酸亚铁、氯化铜、硫酸铜之一或其中至少两种的组合；氯化试剂为固体光气（即三光气）；有机碱选自三乙烯二胺、四甲基乙二胺、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、三乙胺之一或其中至少两种的组合。
32.中间体与氯化试剂的当量比为1：0.5~5；氯化试剂与有机碱的当量比为1~10：1；第二催化剂与中间体的重量比为0.005~0.1：1；溶剂与中间体的重量比为2~10：1。
33.加碱时所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙之一或其中至少两种的组合，碱的形式为碱固体或碱溶液；ph的预设范围为1~5（优选2.5~3.2）。
34.回流温度为80℃~160℃，保温反应的时间为4-16小时；当hplc检测中间体《0.5%时反应到达终点；降温至30℃~80℃；搅拌进行水解时，温度为30℃~40℃，时间为1-4小时；在过滤前搅拌至少30分钟。
35.下面结合实施例对本发明作进一步详细描述。但是本发明不限于所给出的例子。
36.实施例1本实施例为制备中间体：3-氯吡啶-n-氧化物的一个具体实施示例。
37.本实施例基本过程为上述的本发明具体实施技术方案的第一步。
38.本实施例的一些具体细节如下：在1000ml四口烧瓶中加入乙醇400g，3-氯吡啶113.5g（1mol），乙酰丙酮锰2g，浓硫酸2g，开启搅拌，升温至55℃时，缓慢滴加35%双氧水140g（1.441mol），滴加过程温度控制在55℃~60℃，约2.5小时滴完，继续升温至70℃~75℃，保温反应3小时后，取样hplc检测，中控原料3-氯吡啶为0.32%，停止反应，开始降温至-10℃~0℃，滴加10%亚硫酸钠溶液50g，搅拌30分钟，然后过滤，所得滤饼进行烘干，称重，检测，产物纯度为99.72%，含中间体3-氯吡啶-n-氧化物128.5g，收率99.23%（理论重量为129.5g）。
39.实施例2本实施例为制备2,3-二氯吡啶的一个具体实施示例。
40.本实施例基本过程为上述的本发明具体实施技术方案的第二步。
41.本实施例以实施例1为基础。
42.本实施例的一些具体细节如下：在500ml四口烧瓶中加入实施例1制得的中间体64.7g（0.4996mol），甲苯200g，固体光气180g（0.608mol），催化剂：0.5g氯化亚铜和0.5g y型分子筛，开启搅拌，滴加三乙胺35g（0.347mol），升温至回流温度90℃~100℃，保温反应8小时后，取样hplc检测，3-氯吡啶-n-氧化物为0.38%，停止反应，开始回收溶剂及氯化试剂，然后降温至30℃~40℃；将反应液倒入至冰水中；将水解温度控制在30℃~40℃，搅拌1小时；以液碱调节ph至2.5~2.6，搅拌30分钟，过滤，滤液用200g二氯甲烷萃取四次，油相合并脱溶，通过高真空精馏即得到产品2，3-二氯吡啶，称重，检测，所得产品的纯度为99.31%，含2,3-二氯吡啶67.7g，收率为91.49%（理论重量为74g），其1h nmr 300mhz dmso结果图如图2所示。
43.两步反应总收率为90.78%。
44.实施例3本实施例为制备中间体：3-氯吡啶-n-氧化物的一个具体实施示例。
45.本实施例基本过程为上述的本发明具体实施技术方案的第一步。
46.本实施例的一些具体细节如下：在1000ml四口烧瓶中加入乙醇400g，3-氯吡啶113.5g（1mol），乙酰丙酮钴1.5g，浓硫酸2g，开启搅拌，升温至55℃时，缓慢滴加35%双氧水120g（1.235mol），滴加过程温度控制在55℃~60℃，约2小时滴完，继续升温至60℃~65℃，保温反应8小时后，取样hplc检测，中控原料3-氯吡啶为0.12%，停止反应，开始降温至-10℃~0℃，滴加10%亚硫酸钠溶液40g，搅拌30分钟，然后过滤，所得滤饼进行烘干，称重，检测，产物纯度为99.52%，含中间体3-氯吡啶-n-氧化物129g，收率99.61%（理论重量为129.5g）。
47.实施例4本实施例为制备2,3-二氯吡啶的一个具体实施示例。
48.本实施例基本过程为上述的本发明具体实施技术方案的第二步。
49.本实施例以实施例3为基础。
50.本实施例的一些具体细节如下：在1000ml四口烧瓶中加入实施例3制得的中间体64.7g（0.4996mol），甲苯500g，固体光气300g（1.014mol），催化剂：0.5g氯化亚铁和0.5g y型分子筛，开启搅拌，滴加三乙胺80g（0.792mol），升温至回流温度80℃~85℃，保温反应4小时后，取样hplc检测，3-氯吡啶-n-氧化物为0.23%，停止反应，开始回收溶剂及氯化试剂，然后降温至30℃~40℃，将反应液倒入至冰水中，水解温度控制在30℃~40℃，搅拌2小时，液碱调节ph至2.8~2.9，搅拌30分钟，过滤，滤液用200g二氯甲烷萃取四次，油相合并脱溶，通过高真空精馏即得到产品2，3-二氯吡啶，称重，检测，所得产品的纯度为99.06%，含2,3-二氯吡啶67g，收率为90.54%（理论重量为74g）。两步反应总收率为90.19%。
51.实施例5本实施例为制备中间体：3-氯吡啶-n-氧化物的一个具体实施示例。
52.本实施例基本过程为上述的本发明具体实施技术方案的第一步。
53.本实施例的一些具体细节如下：
在1000ml四口烧瓶中加入乙醇400g，3-氯吡啶113.5g（1mol），乙酰丙酮钼1g，浓硫酸2g，开启搅拌，升温至55℃时，缓慢滴加35%双氧水110g（1.132mol），滴加过程温度控制在55℃~60℃，约2小时滴完，继续升温至75℃~80℃，保温反应6小时后，取样hplc检测，中控原料3-氯吡啶为0.48%，停止反应，开始降温至-10℃~0℃，滴加10%亚硫酸钠溶液50g，搅拌30分钟，然后过滤，所得滤饼进行烘干，称重，检测，产物纯度为99.61%，含中间体3-氯吡啶-n-氧化物128.4g，收率99.15%（理论重量为129.5g）。
54.实施例6本实施例为制备2,3-二氯吡啶的一个具体实施示例。
55.本实施例基本过程为上述的本发明具体实施技术方案的第二步。
56.本实施例以实施例5为基础。
57.本实施例的一些具体细节如下：在500ml四口烧瓶中加入实施例5中间体64.7g（0.4996mol），甲苯200g，固体光气90g（0.304mol），催化剂：1g硫酸亚铁和1g y型分子筛，开启搅拌，然后滴加三乙胺15g（0.149mol），然后升温至回流温度100℃~110℃，保温反应12小时后，取样hplc检测，3-氯吡啶-n-氧化物为0.42%，停止反应，开始回收溶剂及氯化试剂，然后降温至70℃~80℃，将反应液倒入至冰水中，水解温度控制在30℃~40℃，搅拌1小时，液碱调节ph至2.7~2.8，搅拌30分钟，过滤，滤液用200g二氯甲烷萃取四次，油相合并脱溶，然后通过高真空精馏即得到产品2，3-二氯吡啶，称重，检测，所得产品的纯度为99.34%，含2,3-二氯吡啶67.2g，收率为90.81%（理论重量为74g）。两步反应总收率为90.04%。
58.除上述实施例外，本发明还可以有其他实施方式。凡采用等同替换或等效变换形成的技术方案，均落在本发明要求的保护范围。
技术特征：
1.一种2,3-二氯吡啶的合成方法，其特征是，包括以下步骤：第一步、将乙醇、3-氯吡啶、第一催化剂、浓硫酸混合均匀，滴加双氧水，加热反应，反应结束后，降温，滴加弱碱溶液并搅拌，过滤，所得固形物为式i所示的中间体：3-氯吡啶-n-氧化物；第二步、将中间体、溶剂、第二催化剂、氯化试剂混合均匀，滴加有机碱，升温至回流，保温反应，反应结束后回收溶剂和氯化试剂，降温，将反应物倒入冰水中，搅拌进行水解，加碱调节ph至预设范围，搅拌后过滤，将滤液以二氯甲烷萃取，合并油相后脱溶，通过精馏获得2,3-二氯吡啶成品。2.根据权利要求1所述的一种2,3-二氯吡啶的合成方法，其特征是，第一步中，所述第一催化剂选自乙酰丙酮锰、乙酰丙酮钴、乙酰丙酮钼、乙酰丙酮锆之一或其中至少两种的组合；所述弱碱溶液所含的弱碱选自亚硫酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠之一或其中至少两种的组合。3.根据权利要求2所述的一种2,3-二氯吡啶的合成方法，其特征是，第一步中，所述3-氯吡啶与双氧水的当量比为1：1.05~2；所述3-氯吡啶与第一催化剂的重量比为1：0.005~0.05。4.根据权利要求3所述的一种2,3-二氯吡啶的合成方法，其特征是，第一步中，所述乙醇与3-氯吡啶的重量比为2~5：1；所述浓硫酸与3-氯吡啶的重量比为0.006~0.04：1；所述弱碱溶液所含的弱碱与3-氯吡啶的重量比为0.02~0.2：1。5.根据权利要求3所述的一种2,3-二氯吡啶的合成方法，其特征是，第一步中，在滴加双氧水前，持续搅拌混合反应体系，并在反应体系升温至55℃
±
5℃时开始滴加双氧水并在1.5-3小时内滴完，滴加过程中反应体系温度控制在50℃~60℃。6.根据权利要求3所述的一种2,3-二氯吡啶的合成方法，其特征是，第一步中，加热反应时，反应温度为60℃~150℃，反应时间为2~10小时；当hplc检测3-氯吡啶<0.5%时反应到达终点；降温至-10℃~0℃；过滤前搅拌至少30分钟。7.根据权利要求1所述的一种2,3-二氯吡啶的合成方法，其特征是，第二步中，所述溶剂选自甲苯、二甲苯、氯苯之一或其中至少两种的组合；所述第二催化剂由金属盐与y型分子筛按重量比1
±
0.2：1组成，所述金属盐选自氯化亚铁、氯化亚铜、硫酸亚铁、氯化铜、硫酸铜之一或其中至少两种的组合；所述氯化试剂为固体光气；所述有机碱选自三乙烯二胺、四甲基乙二胺、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、三乙胺之一或其中至少两种的组合。8.根据权利要求7所述的一种2,3-二氯吡啶的合成方法，其特征是，第二步中，所述中
间体与氯化试剂的当量比为1：0.5~5；所述氯化试剂与有机碱的当量比为1~10：1；所述第二催化剂与中间体的重量比为0.005~0.1：1；所述溶剂与中间体的重量比为2~10：1。9.根据权利要求7所述的一种2,3-二氯吡啶的合成方法，其特征是，第二步中，加碱时所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙之一或其中至少两种的组合，所述碱的形式为碱固体或碱溶液；ph的预设范围为1~5。10.根据权利要求9所述的一种2,3-二氯吡啶的合成方法，其特征是，第二步中，回流温度为80℃~160℃，保温反应的时间为4-16小时；当hplc检测中间体<0.5%时反应到达终点；降温至30℃~80℃；搅拌进行水解时，温度为30℃~40℃，时间为1-4小时；ph的预设范围为2.5~3.2；在过滤前搅拌至少30分钟。
技术总结
本发明涉及一种2,3-二氯吡啶的合成方法，包括：将乙醇、3-氯吡啶、第一催化剂、浓硫酸混合均匀，滴加双氧水，加热反应，反应结束后降温，滴加弱碱溶液并搅拌，过滤，所得固形物为中间体：3-氯吡啶--氧化物；将中间体、溶剂、第二催化剂、氯化试剂混合均匀，滴加有机碱，升温至回流，保温反应，反应结束后回收溶剂和氯化试剂，降温，将反应物倒入冰水中，搅拌进行水解，加碱调节pH，搅拌后过滤，将滤液以二氯甲烷萃取，合并油相后脱溶，通过精馏获得2,3-二氯吡啶成品。本发明工艺合成路线短，反应条件温和，总收率不低于90%，产品纯度达99.0%以上，溶剂和氯化试剂可以回收循环利用，具有环保效益，适合工业化生产。适合工业化生产。适合工业化生产。
