四氢萘类化合物、其制备方法及其在医药上的应用与流程
1.本公开属于医药领域，涉及一种四氢萘类化合物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(i)所示的四氢萘类化合物、其制备方法及含有该类化合物的药物组合物以及其作为剂的用途，特别是作为雌激素受体降解剂的用途和在制备和/或预防雌激素受体介导或依赖性的疾病或病症的药物中的用途。
背景技术：
2.根据世界卫生组织国际癌症研究机构(iarc)发布的2020年全球最新癌症负担报告，女性乳腺癌发病人数首次超过肺癌，成为全球最常见癌症。全球有超过226万女性患乳腺癌，约占所有新确诊癌症人数的11.7％，占女性新确诊癌症人数的24.5％，居女性癌症发病人数的首位。在新确诊的患者中，每8人就有1人是乳腺癌患者。同时，有超过68万人死于乳腺癌，约占所有癌症死亡人数的6.9％，占全球女性癌症死亡人数的15.5％，也是全球女性死亡人数最多的癌症。
3.约有70％的乳腺癌患者为雌激素受体(estrogen receptor，er)阳性乳腺癌。在这些乳腺癌患者的中，内分泌占有重要地位。内分泌主要分三类，分别是：芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitor，ai)，能够抑制雄激素转化为雌激素，降低体内雌激素的水平。选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator，serm)，可以拮抗雌激素受体的活性。选择性雌激素受体降解剂(selective estrogen receptor degrader，serd)，不仅可以拮抗雌激素受体的活性，还能够促进受体的降解(j.biol.chem.2006,14,9607-9615)。
4.唯一通过降解雌激素受体机制发挥药效的上市药物是氟维司(fulvestrant)，其临床使用剂量由250mg提高到500mg可以获得更好的临床疗效。在一项用同位素标记的雌激素来观察病人肿瘤内雌激素受体降解水平的研究中发现，雌激素受体降解水平的高低与病人的临床获益相关。而对雌激素受体的不完全降解可能与早期的疾病进展有关。但是由于氟维司水溶性差，生物利用度低，肌肉注射的给药方式很难再进一步提高给药剂量。因此，开发比氟维司雌激素受体降解效果更好的药物成为必要。
5.蛋白水解靶向嵌合物(protein proteolysis-targeting chimera,protac)是一种杂合双功能小分子化合物。其结构中含有两种不同配体：一个是e3泛素连接酶配体,另一个是与靶蛋白结合配体，两个配体之间由连接臂相连。protac通过将目标靶蛋白和细胞内的e3泛素连接酶拉近,形成靶蛋白-protac-e3三元复合物，接着e3泛素连接酶给靶蛋白标记泛素化蛋白标签，启动细胞内强大的泛素化水解过程，利用泛素-蛋白酶体途径特异性地降解靶蛋白。与传统的小分子抑制剂相比,protac展现出了独特的优势:1、protac不需要与目标靶蛋白长时间和高强度的结合，并且降解靶蛋白过程类似于催化反应，可循环结合、降解靶蛋白。从而降低药物的系统暴露量，减少毒副作用的发生。2、靶蛋白被降解后需要重新合成才能恢复功能，因此降解靶蛋白比抑制其活性显示出更加高效、持久的抗肿瘤作用，且不会发生因靶蛋白突变而产生的耐药性。3、对于目前认为不可成药的靶点，例如转录因子，
支架蛋白和调控蛋白等，protac也具有潜力。
6.小脑蛋白(crbn)类型的e3连接酶配体的发现与沙利度胺作用机制的研究相关。2010年，在研究沙利度胺毒性时发现，体内沙利度胺与crbn的结合可能是沙利度胺致畸性的原因(science 2010,327,1345)。后续研究发现沙利度胺及其衍生物可用作抗炎药物、抗血管生药物和抗癌药物。其中来那度胺和泊马度胺在安全性上有了很大的提高，致畸作用明显降低。进一步研究表明来那度胺发挥作用是通过降解两种特殊的b细胞转录因子——ikaros家族锌指结构蛋白1和3(ikzf1和ikzf3)。该研究揭示了沙利度胺及其衍生物的作用机制：通过与crbn类型的e3泛素连接酶蛋白复合物结合，进而降解目标蛋白(science,2014,343,301；science,2014,343,305)。
7.在此基础上，crbn配体被广泛应用于蛋白降解剂的制备中，一系列以crbn配体为基础的protac分子被开发出来。本公开合成了一类新型的四氢萘类衍生物，这些分子展示了其作为雌激素受体降解剂在雌激素受体介导或依赖性的疾病中的应用。
8.公开的以crbn配体为基础的protacs分子的专利申请包括wo2015160845a2、wo2016197032a1、wo2016105518a1、wo2017197046a1、wo2017197051a1、wo2018144649a1、us10800770b1、wo2018102725a1和wo2019199816a1。
技术实现要素：
9.本公开的目的在于提供一种通式(i)所示的化合物或其可药用的盐：
[0010][0011]
其中：
[0012]r7a
和r
7b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基和羟烷基，且r
7a
和r
7b
中至少一个为卤素；
[0013]
r1选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基和-c(o)r6；
[0014]
各个r2相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基和羟烷基；
[0015]
x为氧原子或ch2；
[0016]r3a
和r
3b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-nr9r
10
、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0017]
或者r
3a
和r
3b
与相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，其中所述的环烷基或杂环基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-nr9r
10
、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0018]r4a
和r
4b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基和羟烷基；
[0019]
g1和g2相同或不同，且各自独立地为氮原子或cr7；
[0020]
z为氮原子或cr8；
[0021]r5a
和r
5b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基和羟烷基，或者r
5a
和r
5b
一起形成氧代基；
[0022]
r7和r8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、-nr
9ar10a
、羟基、-c(o)r6、-c(o)or6、-c(o)nr
9ar10a
、-s(o)
tr9a
、-s(o)
t
nr
9ar10a
、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-nr9r
10
、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0023]
r6选自烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
[0024]
r9和r
10
与相连的氮原子一起形成杂环基，或者r
9a
和r
10a
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、羟烷基、环烷基和杂环基，其中所述的烷基、环烷基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
[0025]
或者r9和r
10
、r
9a
和r
10a
与相连的氮原子一起形成杂环基，所述形成的杂环基任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0026]
j为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
[0027]
t为0、1或2；且
[0028]
m为0、1、2或3。
[0029]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中m为0。
[0030]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中x为ch2。
[0031]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐：
[0032][0033]
其中：
[0034]
g1、g2、z、r1、r
3a
、r
3b
、r
4a
、r
4b
、r
5a
、r
5b
、r
7a
、r
7b
和j如通式(i)中所定义。
[0035]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)或通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐，其中r
3a
和r
3b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、c
1-6
烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基，其中所述的c
1-6
烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基、氰基、-nr9r
10
、硝基、羟基、c
1-6
羟烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；r9和r
10
相同或不同，且各自独立地为氢原子或c
1-6
烷基；或者r9和r
10
与相连的氮原子一起形成3至6元杂环基，所述形成的3至6元杂环基任选被选自卤素、氧代基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基、羟基和c
1-6
羟烷基中的一个或多个取代基所取代。优选地，r
3a
选自3至6元环烷基、3至6元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基，其中所述的3至6元环烷基、3至6元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基和c
1-6
卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代，且r
3b
为氢原子。
[0036]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)或通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐，其中r
4a
和r
4b
均为氢原子。
[0037]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)或通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐，其中r
5a
和r
5b
均为氢原子。
[0038]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)或通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐，其中g1和g2均为ch。
[0039]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)或通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐：
[0040][0041]
其中：
[0042]r3a
选自3至6元环烷基、3至6元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基，其中所述的3至6元环烷基、3至6元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基和c
1-6
卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
[0043]
z、r1、r
7a
、r
7b
和j如通式(i)或通式(ii)中所定义。
[0044]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)或通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(iv)所示的化合物或其可药用的盐：
[0045][0046]
其中：
[0047]r3a
选自3至6元环烷基、3至6元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基，其中所述的3至6元环烷基、3至6元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基和c
1-6
卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
[0048]
z、r1、r
7a
、r
7b
和j如通式(i)、通式(ii)或通式(iii)中所定义。
[0049]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)或通式(iv)所示的化合物或其可药用的盐，其中z为ch。
[0050]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)或通式(iv)所示的化合物或其可药用的盐，其中r1为氢原子。
[0051]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)或通式(iv)所示的化合物或其可药用的盐，其中r
3a
为5至6元杂环基或苯基，其中所述的5至6元杂环基或苯基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基和c
1-6
卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；优选地，r
3a
为四氢吡喃基或苯基。
[0052]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)或通式(iv)所示的化合物或其可药用的盐，其中r
3a
选自选自
[0053]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)或通式(iv)所示的化合物或其可药用的盐，其中r
7a
和r
7b
相同或不同，且各自独立地为氢原子或卤素，且r
7a
和r
7b
中至少一个为卤素；优选地，r
7a
为氟原子且r
7b
为氢原子，或者r
7a
为氢原子且r
7b
为氟原子。
[0054]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)或通式(iv)所示的化合物或其可药用的盐，其中j为0。
[0055]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(iii)或通式(iv)所示的化合物或其可药用的盐，其中z为ch，r1为氢原子，r
3a
为5至6元杂环基或苯基，其中所述的5至6元杂环基或苯基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基和c
1-6
卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代，r
7a
和r
7b
相同或不同，且各自独立地为氢原子或卤素，且r
7a
和r
7b
中至少一个为卤素，j为0。
[0056]
表a本公开的典型化合物包括但不限于：
[0057]
[0058]
[0059][0060]
本公开的另一方面涉及通式(ia)所示的化合物或其盐，
[0061][0062]
其中：
[0063]r3a
和r
3b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、c
1-6
烷基、3至6元环烷基和3至6元杂环基，其中所述的c
1-6
烷基、3至6元环烷基和3至6元杂环基各自独立地任选被选自卤素、
氧代基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基、氰基、-nr9r
10
、硝基、羟基、c
1-6
羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0064]
g1、g2、r1、r2、r
4a
、r
4b
、r
7a
、r
7b
、r9、r
10
、m和j如通式(i)化合物所定义。
[0065]
本公开的另一方面涉及通式(iia)所示的化合物或其盐，
[0066][0067]
其中：
[0068]r3a
和r
3b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、c
1-6
烷基、3至6元环烷基和3至6元杂环基，其中所述的c
1-6
烷基、3至6元环烷基和3至6元杂环基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基、氰基、-nr9r
10
、硝基、羟基、c
1-6
羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0069]
g1、g2、r1、r
4a
、r
4b
、r
7a
、r
7b
、r9、r
10
和j如通式(ii)化合物所定义。
[0070]
本公开的另一方面涉及通式(iiia)所示的化合物或其盐，
[0071][0072]
其中：
[0073]r3a
选自3至6元环烷基和3至6元杂环基，其中所述的3至6元环烷基和3至6元杂环基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基和c
1-6
卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
[0074]
r1、r
7a
、r
7b
和j如通式(iii)化合物所定义。
[0075]
本公开的另一方面涉及通式(iva)所示的化合物或其盐，
[0076]
[0077]
其中：
[0078]r3a
选自3至6元环烷基和3至6元杂环基，其中所述的3至6元环烷基和3至6元杂环基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基和c
1-6
卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
[0079]
r1、r
7a
、r
7b
和j如通式(iv)化合物所定义。
[0080]
表b本公开的典型中间体化合物包括但不限于：
[0081][0082]
本公开的另一方面涉及一种制备通式(i)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括：
[0083][0084]
通式(ia)所示的化合物和通式(vi)所示的化合物或其盐发生还原胺化反应得到通式(i)所示的化合物或其可药用的盐；
[0085]
其中：
[0086]r3a
和r
3b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、c
1-6
烷基、3至6元环烷基和3至6元杂环基，其中所述的c
1-6
烷基、3至6元环烷基和3至6元杂环基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基、氰基、-nr9r
10
、硝基、羟基、c
1-6
羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0087]
g1、g2、z、r1、r2、r
4a
、r
4b
、r
5a
、r
5b
、r
7a
、r
7b
、r9、r
10
、m和j如通式(i)中所定义。
[0088]
本公开的另一方面涉及一种制备通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括：
[0089][0090]
通式(iia)所示的化合物和通式(vi)所示的化合物或其盐发生还原胺化反应得到通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐；
[0091]
其中：
[0092]r3a
和r
3b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、c
1-6
烷基、3至6元环烷基和3至6元杂环基，其中所述的c
1-6
烷基、3至6元环烷基和3至6元杂环基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基、氰基、-nr9r
10
、硝基、羟基、c
1-6
羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0093]
g1、g2、z、r1、r
4a
、r
4b
、r
5a
、r
5b
、r
7a
、r
7b
、r9、r
10
和j如通式(ii)中所定义。
[0094]
本公开的另一方面涉及一种制备通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括：
[0095][0096]
通式(iiia)所示的化合物和通式(vii)所示的化合物或其盐发生还原胺化反应得到通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐；
[0097]
其中：
[0098]r3a
选自3至6元环烷基和3至6元杂环基，其中所述的3至6元环烷基和3至6元杂环基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基和c
1-6
卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
[0099]
z、r1、r
7a
、r
7b
和j如通式(iii)中所定义。
[0100]
本公开的另一方面涉及一种制备通式(iv)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括：
[0101][0102]
通式(iva)所示的化合物和通式(vii')所示的化合物或其盐发生还原胺化反应得到通式(iv)所示的化合物或其可药用的盐；
[0103]
其中：
[0104]r3a
选自3至6元环烷基和3至6元杂环基，其中所述的3至6元环烷基和3至6元杂环基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基和c
1-6
卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
[0105]
z、r1、r
7a
、r
7b
和j如通式(iv)中所定义。
[0106]
本公开的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有本公开通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)以及表a所示的化合物或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
[0107]
本公开进一步涉及通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)以及表a所示的化合物或其可药用的盐或包含其的药物组合物在制备通过降解靶蛋白和/或预防疾病或病症的药物中的用途。
[0108]
本公开进一步涉及通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)以及表a所示的化合物或其可药用的盐或包含其的药物组合物在制备用于和/或预防雌激素受体介导的或依赖性的疾病或病症的药物中的用途。
[0109]
本公开还涉及一种通过降解靶蛋白和/或预防疾病或病症的方法，其包括给予所需患者有效量的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)以及表a所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物。
[0110]
本公开还涉及一种和/或预防雌激素受体介导的或依赖性的疾病或病症的方法，其包括给予所需患者有效量的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)以及表a所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物。
[0111]
本公开进一步涉及一种通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)以及表a所示的
化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用作药物。
[0112]
本公开进一步涉及通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)以及表a所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用于通过降解靶蛋白和/或预防疾病或病症。
[0113]
本公开进一步涉及通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)以及表a所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用于或预防雌激素受体介导的或依赖性的疾病或病症。
[0114]
本公开中如上所述的通过降解靶蛋白和/或预防的疾病或病症优选选自异常细胞增殖、肿瘤、免疫疾病、糖尿病、心血管疾病、传染性疾病和炎性疾病；更优选为肿瘤和传染性疾病。其中所述的肿瘤为癌症；优选选自乳腺癌、子宫内膜癌、睾丸癌、宫颈癌、前列腺癌、卵巢癌、输卵管肿瘤、白血病、皮肤癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、膀胱癌、结直肠癌(如结肠癌和直肠癌)、食管癌(又叫食道癌)、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、淋巴瘤、黑素瘤、肉瘤、外周神经上皮瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、室管膜瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、神经节细胞瘤、成神经管细胞瘤、松果体细胞肿瘤、脑膜瘤、神经纤维瘤、神经鞘瘤、甲状腺癌、维尔姆斯瘤和畸胎癌；更优选选自乳腺癌、子宫内膜癌、睾丸癌、宫颈癌、前列腺癌、卵巢癌和输卵管肿瘤。其中所述的传染性疾病选自病毒性肺炎、流感、禽流感、脑膜炎、淋病或是感染hiv、hbv、hcv、hsv、hpv、rsv、cmv、埃博拉病毒、黄病毒、痕病毒、轮状病毒、冠状病毒、ebv、耐药病毒、rna病毒、dna病毒、腺病毒、痘病毒、小核糖核酸病毒、披膜病毒、正粘病毒、逆转录病毒、嗜肝dna病毒、革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、非典型菌、葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌、沙门氏菌、幽门螺旋杆菌、衣原体科、支原体科、真菌、原生动物、肠虫、蠕虫、朊病毒或寄生虫。
[0115]
可将活性化合物制成适合于通过任何适当途径给药的形式，活性化合物优选是以单位剂量的方式，或者是以患者可以以单剂自我给药的方式。本公开化合物或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、扁囊剂、瓶装药水、药粉、颗粒剂、锭剂、栓剂、再生药粉或液体制剂。
[0116]
作为一般性指导，合适的单位剂量可以是0.1～1000mg。
[0117]
本公开的药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。
[0118]
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂、造粒剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。
[0119]
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
[0120]
水混悬液含有活性物质和用于混合的适宜制备水混悬液的赋形剂。此类赋形剂是
悬浮剂、分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
[0121]
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。
[0122]
本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油、矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着剂和抗氧剂。
[0123]
本公开的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳，可通过局部大量注射将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公开化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是deltec cadd-plus.tm.5400型静脉注射泵。
[0124]
本公开的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何调和固定油。此外，脂肪酸也可以制备注射剂。
[0125]
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本公开化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。
[0126]
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合、疾病的严重性等；另外，最佳的方式如的模式、化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的方案来验证。
[0127]
术语说明
[0128]
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
[0129]
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的烷基(即c
1-12
烷基)，更优选为含有1至6个碳原子的烷基(即c
1-6
烷基)。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙
基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自d原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
[0130]
术语“烯基”指分子中含有至少一个碳碳双键的烷基化合物，其中烷基的定义如上所述。优选含有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的烯基(即c
2-12
烯基)，更优选含有2至6个碳原子的烯基(即c
2-6
烯基)。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基。
[0131]
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子(即3至20元环烷基)，优选包含3至12个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子(即3至12元环烷基)，优选包含3至8个碳原子(即3至8元环烷基)，更优选包含3至6个碳原子(即3至6元环烷基)。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基和环辛基等；多环环烷基包括螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。
[0132]
术语“螺环烷基”指5至20元，单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键(即5至20元螺环烷基)。优选为6至14元(即6至14元螺环烷基)，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)(即7至10元螺环烷基)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元、5元/6元或6元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
[0133][0134]
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键(即5至20元稠环烷基)。优选为6至14元(即6至14元稠环烷基)，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)(即7至10元稠环烷基)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
[0135][0136]
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键(即5至20元桥环烷基)。优选为6至14元(即6至14元桥环烷基)，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)(即7至10元桥环烷基)。根据组成环的数目
可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
[0137][0138]
所述环烷基环包括如上所述的环烷基(包括单环环烷基、螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基)稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括等；优选
[0139]
环烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
[0140]
术语“烷氧基”指-o-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自d原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。
[0141]
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-的环部分，其余环原子为碳(即3至20元杂环基)。优选包含3至12个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)环原子，其中1～4个(例如1、2、3和4个)是杂原子(即3至12元杂环基)；更优选包含3至8个环原子(例如3、4、5、6、7和8个)，其中1-3是杂原子(例如1、2和3个)(即3至8元杂环基)；更优选包含3至6个环原子，其中1-3个是杂原子(即3至6元杂环基)；最优选包含5或6个环原子，其中1-3个是杂原子(即5至6元杂环基)。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、四氢吡喃基、1,2,3,6-四氢吡啶基、基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基和高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
[0142]
术语“螺杂环基”指5至20元，单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键(即5至20元螺杂环基)。优选为6至14元(即6至14元螺杂环基)，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)(即7至10元螺杂环基)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元、5元/6元或6元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
[0143][0144]
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳(即5至20元稠杂环基)。优选为6至14元(即6至14元稠杂环基)，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)(即7至10元稠杂环基)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
[0145][0146]
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳(即5至14元桥杂环基)。优选为6至14元(即6至14元桥杂环基)，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)(即7至10元桥杂环基)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
[0147][0148]
所述杂环基环包括如上所述的杂环基(包括单环杂环基、螺杂环基、稠杂环基和桥杂环基)稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
[0149]
等。
[0150]
杂环基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
[0151]
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(稠合多环是共享毗邻碳原子对的环)基团(即6至14元芳基)，优选为6至10元(例如6、7、8、9或10元)(即6至10元芳基)，例如苯基和萘基。所述芳基环包括如上所述的芳基环稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
[0152][0153]
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
[0154]
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子(例如1、2、3和4个)、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮(即5至14元杂芳基)。杂芳基优选为5至10元(例如5、6、7、8、9或10元)(即5至10元杂芳基)，更优选为5元或6元(即5或6元杂芳基)，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基和四唑基等。所述杂芳基环包括如上述的杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
[0155][0156]
杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
[0157]
上述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基包括从母体环原子上除去一个氢原子所衍生的残基，或从母体的相同环原子或两个不同的环原子上除去两个氢原子所衍生的残基即“二价环烷基”、“二价杂环基”、“亚芳基”和“亚杂芳基”。
[0158]
术语“环烷基氧基”指环烷基-o-，其中环烷基如上所定义。
[0159]
术语“杂环基氧基”指杂环基-o-，其中杂环基如上所定义。
[0160]
术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。
[0161]
术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代，其中烷氧基如上所定义。
[0162]
术语“羟烷基”指烷基被一个或多个羟基取代，其中烷基如上所定义。
[0163]
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
[0164]
术语“羟基”指-oh。
[0165]
术语“氨基”指-nh2。
[0166]
术语“氰基”指-cn。
[0167]
术语“硝基”指-no2。
[0168]
术语“氧代”或“氧代基”指“＝o”。
[0169]
术语“羰基”指c＝o。
[0170]
术语“泛素连接酶”是指促进泛素向特异性底物蛋白质转移、靶向底物蛋白质用于降解的蛋白质家族。例如，小脑蛋白是单独或与e2泛素结合酶组合导致泛素连接到靶标蛋白质上的赖氨酸并且随后靶向特异性蛋白质底物用于通过蛋白酶体降解的e3泛素连接酶蛋白质。因此，e3泛素连接酶单独或与e2泛素结合酶复合是泛素向标靶蛋白质转移的原因。一般来说，泛素连接酶参与聚泛素化，以便第二泛素连接到第一泛素，第三泛素连接到第二
泛素等等。聚泛素化标记蛋白质用于通过蛋白酶体降解。然而，存在一些限于单泛素化的泛素化事件，其中仅单一泛素通过泛素连接酶添加到底物分子。单泛素化蛋白质不被靶向到蛋白酶体用于降解，但可能反而在其细胞位置或功能方面改变，例如经由结合具有能够结合泛素的结构域的其它蛋白质。让事情更复杂的是，泛素上的不同赖氨酸可以由e3靶向以制备链。最常见赖氨酸是泛素链上的lys48。这是用以制备聚泛素的赖氨酸，其由蛋白酶体识别。
[0171]
术语“靶蛋白”是指具有任何生物功能或活性(包括结构、调节、激素、酶促、遗传、免疫、收缩、储存、运输和信号转导)的蛋白质和肽。在一些实施方案中，靶蛋白质包括结构蛋白质、受体、酶、细胞表面蛋白质、与细胞的集成功能相关的蛋白质，包括以下各者中涉及的蛋白质：催化活性、芳香酶活性、运动活性、螺旋酶活性、新陈代谢过程(合成代谢和分解代谢)、抗氧化活性、蛋白水解、生物合成、具有激酶活性的蛋白质、氧化还原酶活性、转移酶活性、水解酶活性、裂解酶活性、异构酶活性、连接酶活性、酶调节因子活性、信号转导因子活性、结构分子活性、结合活性(蛋白质、脂质碳水化合物)、受体活性、细胞运动性、膜融合、细胞通讯、生物过程调节、发育、细胞分化、剌激反应、行为蛋白质、细胞粘附蛋白、细胞死亡中涉及的白质、转运中涉及的蛋白质(包括蛋白质转运活性、核转运、离子转运活性、通道转运活性、载体活性)、通透酶活性、分泌活性、电子转运活性、发病原、伴随蛋白调节因子活性、核酸结合活性、转录调节因子活性、细胞外构造和生物起源活性、转译调节因子活性。所述蛋白质包括来自真核生物和原核生物的蛋白质，所述真核生物和原核生物包括微生物、病毒、真菌和寄生虫以及众多其它者，包括作为药物疗法靶标的人类、微生物、病毒、真菌和寄生虫，其它动物包括家养动物、用于测定抗生素的靶标的微生物和其它抗微生物药和植物和甚至病毒以及众多其它者。
[0172]
本公开的化合物可包含阻转异构体。术语“阻转异构体”是由于围绕分子中单键的旋转受阻或大大减慢(这是由于与分子的其它部分的空间相互作用和在单键的两端处取代基是不对称的结果)而产生的构象立体异构体，其互变是足够慢的，以允许在预定条件下分开和分离。例如，某些本公开化合物可以以阻转异构体的混合物的形式(如等比例混合物、富集一种阻转异构体的混合物等)或经纯化的一种阻转异构体的形式存在。
[0173]
本公开化合物可以存在特定的立体异构体形式。术语“立体异构体”是指结构相同但原子在空间中的排列不同的异构体。其包括顺式和反式(或z和e)异构体、(-)-和(+)-异构体、(r)-和(s)-对映异构体、非对映异构体、(d)-和(l)-异构体、互变异构体、阻转异构体、构象异构体及其混合物(如外消旋体、非对映异构体的混合物)。本公开化合物中的取代基可以存在另外的不对称原子。所有这些立体异构体以及它们的混合物，均包括在本公开的范围内。可以通过手性合成、手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(-)-和(+)-异构体、(r)-和(s)-对映异构体以及(d)-和(l)-异构体。本公开某化合物的一种异构体，可以通过不对称合成或者手性助剂来制备，或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，得到纯的异构体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过谱法完成。
[0174]
本公开所述化合物的化学结构中，键表示未指定构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键可以为或或者同时包含和两种构型。本公
开所述化合物的化学结构中，键表示并未指定构型，即可以为z构型或e构型，或者同时包含两种构型。
[0175]
本公开所述化合物的化学结构中，两个相邻碳原子上的两个基团用键分别连接到两个碳原子上，表示这两个基团为顺式构型(cis)。例如，(5,6)-cis-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)-1-基)-3-氟苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氢萘-2-酚1v，其为(5,6)-cis构型，即相连的两个基团在同侧，也即表示两个基团可以同时在纸面上，或者两个基团同时在纸面下。
[0176]
本公开的化合物可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含在本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指平衡存在并且容易从一种异构形式转化为另一种异构形式的结构异构体。其包括所有可能的互变异构体，即以单一异构体的形式或以所述互变异构体的任意比例的混合物的形式存在。非限制性的实例包括：例如酮-烯醇互变异构、亚胺-烯胺互变异构、内酰胺-内酰亚胺互变异构等。内酰胺-内酰亚胺平衡实例是在如下所示的a和b之间：
[0177][0178]
如当提及吡唑基时，应理解为包括如下两种结构中的任何一种或两种互变异构体的混合物：
[0179][0180]
所有的互变异构形式在本公开的范围内，且化合物的命名不排除任何互变异构体。
[0181]
本公开的化合物包括其化合物的所有合适的同位素衍生物。术语“同位素衍生物”是指至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同的原子替代的化合物。可引入到本公开化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘等的稳定和放射性的同位素，例如分别为2h(氘，d)、3h(氚，t)、
11
c、
13
c、
14
c、
15
n、
17
o、
18
o、
32
p、
33
p、
33
s、
34
s、
35
s、
36
s、
18
f、
36
cl、
82
br、
123
i、
124
i、
125
i、
129
i和
131
i等，优选氘。
[0182]
相比于未氘代药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本公开的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本公开的范围之内。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换，其中氘的替换可以是部分或完全的，部分氘的替换是指至少一个氢被至少一个氘替换。
[0183]
当一个位置被特别地指定为氘(d)时，该位置应理解为具有大于氘的天然丰度(其
为0.015％)至少1000倍的丰度的氘(即至少15％的氘掺入)。示例中化合物的具有大于氘的天然丰度可以是至少1000倍的丰度的氘(即至少15％的氘掺入)、至少2000倍的丰度的氘(即至少30％的氘掺入)、至少3000倍的丰度的氘(即至少45％的氘掺入)、至少3340倍的丰度的氘(即至少50.1％的氘掺入)、至少3500倍的丰度的氘(即至少52.5％的氘掺入)、至少4000倍的丰度的氘(即至少60％的氘掺入)、至少4500倍的丰度的氘(即至少67.5％的氘掺入)、至少5000倍的丰度的氘(即至少75％的氘掺入)、至少5500倍的丰度的氘(即至少82.5％的氘掺入)、至少6000倍的丰度的氘(即至少90％的氘掺入)、至少6333.3倍的丰度的氘(即至少95％的氘掺入)、至少6466.7倍的丰度的氘(即至少97％的氘掺入)、至少6600倍的丰度的氘(即至少99％的氘掺入)、至少6633.3倍的丰度的氘(即至少99.5％的氘掺入)或更高丰度的氘。
[0184]“任选地”或“任选”是指意味着随后所描述的事件或环境可以但不必然发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的情形。例如“任选的被卤素或者氰基取代的c
1-6
烷基”是指卤素或者氰基可以但不必须存在，该说明包括烷基被卤素或者氰基取代的情形和烷基不被卤素和氰基取代的情形。
[0185]“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为1～6个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下(通过实验或理论)确定可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
[0186]“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
[0187]“可药用的盐”是指本公开化合物的盐，可选自无机盐或有机盐。这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。可以在化合物的最终分离和纯化过程中，或通过使合适的基团与合适的碱或酸反应来单独制备盐。通常用于形成药学上可接受的盐的碱包括无机碱，例如氢氧化钠和氢氧化钾，以及有机碱，例如氨。通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸以及有机酸。
[0188]
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”是指足以达到或至少部分达到预期效果的药物或药剂的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
[0189]
本文所用的术语“药学上可接受的”是指这些化合物、材料、组合物和/或剂型，在合理的医学判断范围内，适用于与患者组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，具有合理的获益/风险比，并且对预期的用途是有效。
[0190]
本文所使用的，单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数引用，反之亦然，除非上下文另外明确指出。
[0191]
当将术语“约”应用于诸如ph、浓度、温度等的参数时，表明该参数可以变化
±
10％，并且有时更优选地在
±
5％之内。如本领域技术人员将理解的，当参数不是关键时，通常仅出于说明目的给出数字，而不是限制。
[0192]
本公开化合物的合成方法
[0193]
为了完成本公开的目的，本公开采用如下技术方案：
[0194]
方案一
[0195]
本公开的另一方面涉及一种制备通式(i)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括：
[0196][0197]
通式(ia)所示的化合物和通式(vi)所示的化合物或其盐，在酸性条件下(优选乙酸)，在还原剂存在下，发生还原胺化反应得到通式(i)所示的化合物或其可药用的盐；或者通式(ia)所示的化合物和通式(vi)所示的化合物的盐(优选苯磺酸盐)，在碱性条件下(优选乙酸钠)，在还原剂存在下，发生还原胺化反应得到通式(i)所示的化合物或其可药用的盐；
[0198]
其中：
[0199]r3a
和r
3b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、c
1-6
烷基、3至6元环烷基和3至6元杂环基，其中所述的c
1-6
烷基、3至6元环烷基和3至6元杂环基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基、氰基、-nr9r
10
、硝基、羟基、c
1-6
羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0200]
g1、g2、z、r1、r2、r
4a
、r
4b
、r
5a
、r
5b
、r
7a
、r
7b
、r9、r
10
、m和j如通式(i)中所定义。
[0201]
方案二
[0202]
本公开的另一方面涉及一种制备通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括：
[0203][0204]
通式(iia)所示的化合物和通式(vi)所示的化合物或其盐，在酸性条件下(优选乙酸)，在还原剂存在下，发生还原胺化反应得到通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐；或者通式(iia)所示的化合物和通式(vi)所示的化合物的盐(优选苯磺酸盐)，在碱性条件下(优选乙酸钠)，在还原剂存在下，发生还原胺化反应得到通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐；
[0205]
其中：
[0206]r3a
和r
3b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、c
1-6
烷基、3至6元环烷基和3至6元杂环基，其中所述的c
1-6
烷基、3至6元环烷基和3至6元杂环基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基、氰基、-nr9r
10
、硝基、羟基、c
1-6
羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0207]
g1、g2、z、r1、r
4a
、r
4b
、r
5a
、r
5b
、r
7a
、r
7b
、r9、r
10
和j如通式(ii)中所定义。
[0208]
方案三
[0209]
本公开的另一方面涉及一种制备通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括：
[0210][0211]
通式(iiia)所示的化合物和通式(vii)所示的化合物或其盐，在酸性条件下(优选乙酸)，在还原剂存在下，发生还原胺化反应得到通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐；或者通式(iiia)所示的化合物和通式(vii)所示的化合物的盐(优选苯磺酸盐)，在碱性条件下(优选乙酸钠)，在还原剂存在下，发生还原胺化反应得到通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐；
[0212]
其中：
[0213]r3a
选自3至6元环烷基和3至6元杂环基，其中所述的3至6元环烷基和3至6元杂环基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基和c
1-6
卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
[0214]
z、r1、r
7a
、r
7b
和j如通式(iii)中所定义。
[0215]
方案四
[0216]
本公开的另一方面涉及一种制备通式(iv)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括：
[0217][0218]
通式(iva)所示的化合物和通式(vii')所示的化合物或其盐，在酸性条件下(优选乙酸)，在还原剂存在下，发生还原胺化反应得到通式(iv)所示的化合物或其可药用的盐；或者通式(iva)所示的化合物和通式(vii')所示的化合物的盐(优选苯磺酸盐)，在碱性条件下(优选乙酸钠)，在还原剂存在下，发生还原胺化反应得到通式(iv)所示的化合物或其可药用的盐；
[0219]
其中：
[0220]r3a
选自3至6元环烷基和3至6元杂环基，其中所述的3至6元环烷基和3至6元杂环基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基和c
1-6
卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
[0221]
z、r1、r
7a
、r
7b
和j如通式(iv)中所定义。
[0222]
上述合成方案中，提供酸性条件可以是有机酸或无机酸，所述的有机酸包括但不限于甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸和对甲苯磺酸，优选乙酸；所述的无机酸包括但不限于氯化氢、氯化氢的1,4-二氧六环溶液、盐酸、硫酸、硝酸和磷酸。
[0223]
上述合成方案中，提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、乙酸钠、乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂一水合物、氢氧化锂和氢氧化钾，优选乙酸钠。
[0224]
上述合成方案中，所述的还原剂包括但不限于三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠和乙酰硼氢化钠等，优选三乙酰氧基硼氢化钠。
[0225]
上述合成方案优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺及其混合物。
具体实施方式
[0226]
以下结合实施例用于进一步描述本公开，但这些实施例并非限制着本公开的范围。
[0227]
实施例
[0228]
化合物的结构是通过核磁共振(nmr)或/和质谱(ms)来确定的。nmr位移(δ)以10-6
(ppm)的单位给出。nmr的测定是用bruker avance-400核磁仪或bruker avance neo 500m，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(dmso-d6)、氘代氯仿(cdcl3)、氘代甲醇(cd3od)，内标为四甲基硅烷(tms)。
[0229]
ms的测定用agilent 1200/1290dad-6110/6120quadrupole ms液质联用仪(生产商：agilent，ms型号：6110/6120quadrupole ms)。
[0230]
waters acquity uplc-qd/sqd(生产商：waters，ms型号：waters acquity qda detector/waters sq detector)
[0231]
thermo ultimate 3000-q exactive(生产商：thermo，ms型号：thermo q exactive)
[0232]
高效液相谱法(hplc)分析使用agilent hplc 1200dad、agilent hplc1200vwd和waters hplc e2695-2489高效液相谱仪。
[0233]
手性hplc分析测定使用agilent 1260dad高效液相谱仪。
[0234]
高效液相制备使用waters 2545-2767、waters 2767-sq detecor2、shimadzu lc-20ap和gilson gx-281制备型谱仪。
[0235]
手性制备使用shimadzu lc-20ap制备型谱仪。
[0236]
combiflash快速制备仪使用combiflash rf200(teledyne isco)。
[0237]
薄层层析硅胶板使用烟台黄海hsgf254或青岛gf254硅胶板，薄层谱法(tlc)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
[0238]
硅胶柱谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
[0239]
激酶平均抑制率及ic
50
值的测定用novostar酶标仪(德国bmg公司)。
[0240]
本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自abcr gmbh&co.kg，acros organics，aldrich chemical company，韶远化学科技(accela chembio inc)、达瑞化学品等公司。
[0241]
实施例中无特殊说明，反应均能够在氩气氛或氮气氛下进行。
[0242]
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1l容积的氩气或氮气气球。
[0243]
氢气氛是指反应瓶连接一个约1l容积的氢气气球。
[0244]
加压氢化反应使用parr 3916ekx型氢化仪和清蓝ql-500型氢气发生器或hc2-ss型氢化仪。
[0245]
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
[0246]
微波反应使用cem discover-s 908860型微波反应器。
[0247]
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
[0248]
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
[0249]
实施例中的反应进程的监测采用薄层谱法(tlc)，反应所使用的展开剂，纯化化
合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层谱法的展开剂体系包括：a：二氯甲烷/甲醇体系，b：正己烷/乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
[0250]
实施例1
[0251]
(s)-3-(4-(4-((1-(2-氟-4-((1r,2s)-6-羟基-2-苯基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-8-氧代-6,8-二氢-7h-[1,3]二氧杂戊环并[4,5-e]异吲哚啉-7-基)-2,6-二酮1
[0252][0253]
[0254][0255]
第一步
[0256]
(s)-4-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-5-氨基-5-氧代戊酸叔丁酯1b
[0257]
将(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酸1a(40g,94mmol,上海瀚鸿科技股份有限公司)，二碳酸二叔丁酯(32.83g,150mmol)加入1,4-二氧六环(300ml)，氮气气氛下，冰水浴控制内温低于5℃，滴加吡啶(15ml,188mmol)。滴加完毕，冰水浴冷却，反应0.5小时。加入碳酸氢铵(66.89g,282mmol)，升至室温反应12小时。反应液减压浓缩除去溶剂，加入乙酸乙酯(500ml)，用稀盐酸洗涤(500ml
×
3)，过滤。滤液减压浓缩除去溶剂，得到标题化合物1b粗品(45.26g)，该产品不经纯化，直接用于下一步反应。
[0258]
ms m/z(esi):369.1[m-55]
[0259]
第二步
[0260]
(s)-4,5-二氨基-5-氧代戊酸叔丁酯1c
[0261]
将化合物1b(45.26g,94mmol)，二乙胺(50ml)，加入二氯甲烷(500ml)，室温反应12小时。反应液减压浓缩除去溶剂，残余物用甲醇(150ml)溶解，加入水(5ml)，正庚烷洗涤(150ml
×
3)。甲醇层减压浓缩除去溶剂，得到标题化合物1c粗品(21.5g)，该产品不经纯化，直接用于下一步反应。
[0262]
ms m/z(esi):203.1[m+1]
[0263]
第三步
[0264]
3-氟-4,5-二羟基苯甲醛1e
[0265]
将3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛1d(5g,29.4mmol,上海毕得生物医药有限公司)溶于二氯甲烷(70ml)。冰浴冷却至0℃，滴加三溴化硼二氯甲烷溶液(1m,73.5ml,73.5mmol)。滴加完毕，室温反应2小时。加入甲醇(40ml)淬灭反应，反应液减压浓缩除去溶剂，残余物用硅胶柱谱法以洗脱剂体系b纯化，得到标题化合物1e(4g)，产率：87％。
[0266]
ms m/z(esi):156.9[m+1]。
[0267]
第四步
[0268]
2-溴-5-氟-3,4-二羟基苯甲醛1f
[0269]
将化合物1e(4.5g,28.8mmol)溶于乙酸(50ml)。冰浴冷却至0℃，滴加液溴(4.84g,30.2mmol)的乙酸溶液(50ml)，缓慢升至室温，反应3小时。加入正己烷(50ml)，反应液减压浓缩除去溶剂，残余物用硅胶柱谱法以洗脱剂体系b纯化，得到标题化合物1f(3.2g)，产率：47％。
[0270]
ms m/z(esi):234.9[m+1]。
[0271]
第五步
[0272]
4-溴-7-氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲醛1g
[0273]
将化合物1f(3.2g,13.62mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(70ml)，加入二溴甲烷(3.3g,19.1mmol)，碳酸铯(13.31g,40.85mmol)，70℃反应3.5小时。反应液冷却至室温，减压浓缩除去大部分n,n-二甲基甲酰胺，加入乙酸乙酯(50ml)，二氯甲烷(50ml)，用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(50ml)，二氯甲烷(50ml)洗涤。合并有机相，依次用水(50ml)，饱和氯化钠溶液洗涤(50ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。残余物用硅胶柱谱法以洗脱剂体系b纯化，得到标题化合物1g(2.3g)，收率：68％。
[0274]
ms m/z(esi):246.8[m+1]。
[0275]
第六步
[0276]
4-溴-5-(1,3-二氧杂戊环-2-基)-7-氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯1h
[0277]
将化合物1g(1.1g,4.45mmol)，乙二醇(829mg,13.4mmol)加入甲苯(40ml)中，加入一水合对甲苯磺酸(84.7mg,0.45mmol)，在dean-stark分水装置下，80℃反应1小时，110℃回流2小时。反应液冷却至室温，加三乙胺(1ml)淬灭反应。反应液减压浓缩除去溶剂，残余物用硅胶柱谱法以洗脱剂体系b纯化，得到标题化合物1h(1.23g)，产率：95％。
[0278]
ms m/z(esi):290.8[m+1]。
[0279]
第七步
[0280]
5-(1,3-二氧杂戊环-2-基)-7-氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-羧酸乙酯1i
[0281]
将化合物1h(1.74g,6mmol)溶于干燥的四氢呋喃(50ml)，干冰丙酮浴冷却至-78℃，缓慢滴加正丁基锂(2.5m,2.6ml,6.5mmol)，-78℃反应1小时，加入氰基甲酸乙酯(829mg,8.4mmol)，-78℃继续反应1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(30ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(30ml
×
3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30ml
×
3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，残余物用硅胶柱谱法以洗脱剂体系b纯化，得到标题化合物1i(1.38g)，产率：81％。
[0282]
ms m/z(esi):284.9[m+1]。
[0283]
第八步
[0284]
7-氟-5-甲酰基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-羧酸乙酯1j
[0285]
将化合物1i(1.0g,3.5mmol)溶于四氢呋喃(25ml)，加入稀硫酸(2m,18ml,36mmol)，反应1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(60ml)，用乙酸乙酯萃取(30ml
×
3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗(30ml
×
3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，残余物用硅胶柱谱法以洗脱剂体系b纯化，得到标题化合物1j(810mg)，产率：96％。
[0286]
ms m/z(esi):240.9[m+1]。
[0287]
第九步
[0288]
7-氟-5-甲酰基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯4-羧酸1k
[0289]
将化合物1j(840mg,3.50mmol)溶于四氢呋喃(16ml)，加入水(4ml)，氢氧化锂一水合物(441mg,10.50mmol)，反应搅拌1小时。加入水(30ml)，用稀盐酸(1m)调节反应液至ph＝6，用乙酸乙酯萃取(30ml
×
3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(30ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到标题化合物1k粗品(740mg)，该产品不经纯化，直接用于下一步反应。
[0290]
ms m/z(esi):213.0[m+1]。
[0291]
第十步
[0292]
7-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-5-甲酰基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯4-羧酸1l
[0293]
将化合物1k(740mg,3.5mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.95g,10.47mmol)溶于n-甲基吡咯烷酮(25ml)，加入n,n-二异丙基乙胺(2.25g,17.4mmol)，95℃反应24小时。减压浓缩除去大部分n-甲基吡咯烷酮，加入水(30ml)，用乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30ml
×
3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，残余物用硅胶柱谱法以洗脱剂体系b纯化，得到标题化合物1l(0.5g)，产率：38％。
[0294]
ms m/z(esi):322.9[m-55]。
[0295]
第十一步
[0296]
(s)-5-(((1-氨基-5-(叔丁氧基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基)甲基)-7-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊稀-4-羧酸1m
[0297]
将化合物1l(650mg,1.7mmol)溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶液中(v/v＝3/1,40ml)，加入乙酸钠(516mg,8.6mmol)，反应10分钟。加入化合物1c(347mg,1.7mmol)，反应15分钟。加入氰基硼氢化钠(103mg，1.7mmol)，反应1小时。反应液减压浓缩除去溶剂，得到标题化合物1m粗品(970mg)，该产品不经纯化，直接用于下一步反应。
[0298]
ms m/z(esi):565.1[m+1]。
[0299]
第十二步
[0300]
(s)-4-(7-(1-氨基-5-(叔丁氧基)-1,5-二氧代戊-2-基)-8-氧代-7,8-二氢-6h-[1,3]二氧杂戊环并[4,5-e]异吲哚啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯1n
[0301]
将化合物1m(970mg,1.72mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(15ml)，加入n,n,n',n'-四甲基-o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(hatu，685mg，1.8mmol)和n,n-二异丙基乙胺(665mg，5.2mmol)，室温反应2小时。加入乙酸乙酯(50ml)，用饱和氯化钠溶液洗(30ml
×
2)。分离有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到标题化合物1n粗品(900mg)，该产物不经纯化，直接用于下一步反应。
[0302]
ms m/z(esi):547.1[m+1]
[0303]
第十三步
[0304]
(s)-3-(8-氧代-4-(哌嗪-1-基)-6,8-二氢-7h-[1,3]二氧杂戊环并[4,5-e]异吲哚啉-7-基)-2,6-二酮苯磺酸盐1o
[0305]
将化合物1n(900mg,1.6mmol)溶于乙腈(10ml)，加入苯磺酸(521mg,3.3mmol)，加热至75℃反应16小时。反应液减压浓缩，加入正己烷和二氯甲烷的混合溶液(v/v＝10/1)搅拌，过滤，收集滤饼，干燥，得到标题化合物1o(550mg)，产率：62％。
[0306]
ms m/z(esi):373.1[m+1]。
[0307]
第十四步
[0308]
4-(二甲氧基甲基)-1-羧酸苄酯1q
[0309]
将4-甲酰基-1-羧酸苄酯1p(10g,40.4mmol,上海毕得医药科技有限公司)溶于甲醇(80ml)，加入原甲酸三甲酯(40ml)和对甲苯磺酸一水合物(385mg,2mmol)，反应搅拌16小时。反应液减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液(80ml)，用乙酸乙酯萃取(80ml
×
3)。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(80ml
×
3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到标题化合物1q粗品(12g)，该产品不经纯化直接用于下一步反应。
[0310]
第十五步
[0311]
4-(二甲氧基甲基)1r
[0312]
将化合物1q(12g,40.9mmol)溶于甲醇(100ml)，加入钯碳(1.3g,10wt％)，在氢气气氛下，反应搅拌3小时。反应液过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到标题化合物1r粗品(6g)，该产品不经纯化，直接用于下一步反应。
[0313]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ4.05(s,1h),3.4(s,6h),3.23-3.17(m,2h),2.68-2.60(m,2h),1.78-1.72(m,3h),1.29-1.23(m,2h)。
[0314]
第十六步
[0315]
4-(6-(苄氧基)-2-苯基-3,4-二氢萘-1-基)-2-氟苯基1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸酯1t
[0316]
将化合物1s(3g,7.1mmol,采用专利us20180155322a1公开的方法制备而得)和全氟丁基磺酰氟(4.29g,14.2mmol,上海阿达玛斯试剂有限公司)加入四氢呋喃和乙腈的混合溶剂中(v/v＝1/1,60ml)。加入碳酸钾(2g,14.2mmol)，室温反应16小时。反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，残余物用硅胶柱谱法以洗脱剂体系b纯化，得到标题化合物1t粗品(5g)。
[0317]
第十七步
[0318]
1-(4-(6-(苄氧基)-2-苯基-3,4-二氢萘-1-基)-2-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)1u
[0319]
将化合物1t(2g,2.8mmol)，化合物1r(678mg,4.3mmol)，2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(x-phos,271mg,0.57mmol)，醋酸钯(128mg,0.57mmol)和叔丁醇钠(819mg,8.5mmol)加入甲苯(40ml)，在氩气气氛下，90℃反应3小时。反应液冷却至室温，加水(50ml)，用乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30ml
×
2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，残余物用硅胶柱谱法以洗脱剂体系a纯化，得到标题化合物1u(970mg)，产率：61％。
[0320]
ms m/z(esi):564.1[m+1]。
[0321]
第十八步(5,6)-cis-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)-1-基)-3-氟苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氢萘-2-酚1v
[0322]
将化合物1u(970mg,1.7mmol)加入甲醇和四氢呋喃混合溶剂(v/v＝1/2,36ml)，加入钯碳(200mg,10wt％)，在氢气气氛下，室温反应16小时。反应液过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到标题化合物1v粗品(700mg)，该产品不经纯化，直接用于下一步反应。
[0323]
ms m/z(esi):476.3[m+1]。
[0324]
第十九步
[0325]
(5r,6s)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)-1-基)-3-氟苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氢萘-2-酚1w
[0326]
将化合物1v(700mg，1.5mmol)用手性制备谱分离(分离条件：谱柱：chiralpak ie，20mm
×
250mm，5um；流动相：a:正己烷，b:乙醇(+20mmol nh3)，a：70％，b：30％)，流速：20ml/min)，得到标题化合物1w(230mg)。
[0327]
ms m/z(esi):476.3[m+1]。
[0328]
第二十步
[0329]
1-(2-氟-4-((1r,2s)-6-羟基-2-苯基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)-4-甲醛1x
[0330]
将化合物1w(90mg,0.18mmol)加入四氢呋喃(2ml)，滴加稀硫酸(2m,1.5ml)，加热至70℃反应2小时。反应液冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液调节反应液ph至中性，用乙酸乙酯(10ml
×
3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到标题化合物1x(78mg)，该产品不经纯化，直接用于下一步反应。
[0331]
ms m/z(esi):430.2[m+1]。
[0332]
第二十一步
[0333]
(s)-3-(4-(4-((1-(2-氟-4-((1r,2s)-6-羟基-2-苯基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-8-氧代-6,8-二氢-7h-[1,3]二氧杂戊环并[4,5-e]异吲哚啉-7-基)-2,6-二酮1
[0334]
将化合物1o(41mg,0.075mmol)溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶液中(v/v＝3/1,3ml)，加入乙酸钠(31mg,0.38mmol)，反应10分钟。加入化合物1x(32mg,0.074mmol)，反应15分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(32mg,0.15mmol)，反应1小时。加入二氯甲烷(10ml)，用饱和氯化钠溶液洗涤(5ml
×
3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。所得残余物用高效液相制备(waters 2767-sq detecor2，洗脱体系：碳酸氢铵：10mm，水：60％，乙腈：40％)，得到标题化合物1(25mg)，产率：43％。
[0335]
ms m/z(esi):786.4[m+1]。
[0336]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.95(s,1h),9.17(s,1h),7.20-7.14(m,3h),6.86(d,2h),6.68-6.62(m,4h),6.52-6.49(m,1h),6.11-6.09(m,3h),5.97(d,1h),5.05-5.03(m,1h),4.32,4.22(dd,2h),4.19-4.16(m,1h),3.34-3.18(m,8h),2.99-2.88(m,3h),2.60-2.51(m,4h),2.35-2.33(m,1h),2.20(d,2h),2.08-1.94(m,3h),1.77-1.74(m,3h),1.63-1.61(m,1h),1.25-1.20(m,3h)。
[0337]
实施例2
[0338]
(s)-3-(4-(4-((1-(4-((1r,2s)-2-(4-氟苯基)-6-羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-8-氧代-6,8-二氢-7h-[1,3]二氧杂戊环并[4,5-e]异吲哚啉-7-基)-2,6-二酮2
[0339][0340]
第一步
[0341]
4-(6-(苄氧基)-2-(4-氟苯基)-3,4-二氢萘-1-基)苯基1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸酯2b
[0342]
将化合物2a(1g,2.37mmol,采用专利us20180155322a1公开的方法制备而得)和全氟丁基磺酰氟(1.1g,3.64mmol)加入四氢呋喃和乙腈的混合溶剂中(v/v＝1/1,30ml)。加入碳酸钾(655mg,4.74mmol)，室温反应16小时。反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，残余物用硅胶柱谱法以洗脱剂体系b纯化，得到标题化合物2b(1.5g)，产率：90％。
[0343]
第二步
[0344]
1-(4-(6-(苄氧基)-2-(4-氟苯基)-3,4-二氢萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)2c
[0345]
将化合物2b(1.3g,1.85mmol)，化合物1r(588mg,3.69mmol)，2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(x-phos,176mg,0.37mmol)，醋酸钯(42mg,0.19mmol)和叔丁醇钠(532mg,5.54mmol)加入甲苯(30ml)，在氩气气氛下，90℃反应18小时。反应液冷却至室温，加水(50ml)，用乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30ml
×
2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，残余物用硅胶柱谱法以洗脱剂体系b纯化，得到标题化合物2c(400mg)，产率：38％。
[0346]
ms m/z(esi):564.1[m+1]。
[0347]
第三步
[0348]
(5,6)-cis-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)-1-基)苯基)-6-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-酚2d
[0349]
将化合物2c(400mg,0.71mmol)加入甲醇和四氢呋喃混合溶剂(v/v＝1/1,30ml)，加入钯碳(80mg,10wt％)，在氢气气氛下，室温反应16小时。反应液过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到标题化合物2d粗品(300mg)，该产品不经纯化，直接用于下一步反应。
[0350]
ms m/z(esi):476.3[m+1]。
[0351]
第四步
[0352]
(5r,6s)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)-1-基)苯基)-6-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-酚2e
[0353]
将化合物2d(240mg，0.5mmol)用手性制备谱分离(分离条件：谱柱：chiralpak ie，20mm
×
250mm，5um；流动相：a:正己烷，b:乙醇(+20mmol nh3)，a：70％，b：30％)，流速：20ml/min。得到标题化合物2e(90mg)。
[0354]
ms m/z(esi):476.3[m+1]。
[0355]
第五步
[0356]
1-(4-((1r,2s)-2-(4-氟苯基)-6-羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)-4-甲醛2f
[0357]
将化合物2e(90mg,0.18mmol)加入四氢呋喃(2ml)，滴加稀硫酸(2m,1.5ml)，反应加热至70℃搅拌2小时。反应液冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液调节反应液ph至中性，用乙酸乙酯(10ml
×
3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到标题化合物2f(80mg)，该产品不经纯化，直接用于下一步反应。
[0358]
ms m/z(esi):430.2[m+1]。
[0359]
第六步
[0360]
(s)-3-(4-(4-((1-(4-((1r,2s)-2-(4-氟苯基)-6-羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-8-氧代-6,8-二氢-7h-[1,3]二氧杂戊环并[4,5-e]异吲哚啉-7-基)-2,6-二酮2
[0361]
将化合物1o(46mg,0.84mmol)溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶液中(v/v＝3/1,3ml)，加入乙酸钠(35mg,0.43mmol)，反应10分钟。加入化合物2f(36mg,0.84mmol)，反应15分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(32mg,0.15mmol)，反应1小时。加入二氯甲烷(10ml)，用饱和氯化钠溶液洗涤(5ml
×
3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。所得
残余物用高效液相制备(waters 2767-sq detecor2，洗脱体系：碳酸氢铵：10mm，水：60％，乙腈：40％)，得到标题化合物2(20mg)，产率：30％。
[0362]
ms m/z(esi):786.4[m+1]
[0363]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.95(s,1h),9.11(s,1h),6.97(t,2h),6.87-6.84(m,2h),6.65-6.60(m,3h),6.56(d,2h),6.50-6.47(m,1h),6.22(d,2h),6.10(d,2h),5.05-5.03(m,1h),4.32,4.22(dd,2h),4.12(d,1h),3.54-3.44(m,8h),3.01-2.86(m,3h),2.65-2.52(m,4h),2.38-2.30(m,1h),2.19(d,2h),2.01-1.93(m,3h),1.77-1.61(m,4h),1.30-1.28(m,1h),1.19-1.12(m,2h)。
[0364]
实施例3
[0365]
(s)-3-(4-(4-((1-(2-氟-4-((1r,2r)-6-羟基-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-8-氧代-6,8-二氢-7h-[1,3]二氧杂戊环并[4,5-e]异吲哚啉-7-基)-2,6-二酮3
[0366]
[0367][0368]
第一步
[0369]
(1-(2-氟-4-硝基苯基)-4-基)甲醇3b
[0370]
将1,2-二氟-4-硝基苯3a(5g,31.4mmol，上海毕得生物医药有限公司)，4-甲醇(3.81g,33.1mmol，上海毕得生物医药有限公司)加入n,n-二甲基甲酰胺(20ml)，冰浴冷却，加入碳酸钾(6.51g,47.2mmol)，室温反应16小时。反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩除去
溶剂，残余物用硅胶柱谱法以洗脱剂体系b纯化，得到标题化合物3b(7.9g)，产率：99％。
[0371]
ms m/z(esi):255.1[m+1]。
[0372]
第二步
[0373]
(1-(4-氨基-2-氟苯基)-4-基)甲醇3c
[0374]
将化合物3b(7.8g,30.7mmol)溶于甲醇(100ml)，加入钯碳(1.5g,10wt％)，在氢气气氛下反应16小时。反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到标题化合物3c粗品(6.8g)，该产品不经纯化，直接用于下一步反应。
[0375]
ms m/z(esi):225.1[m+1]。
[0376]
第三步
[0377]
(1-(4-溴-2-氟苯基)-4-基)甲醇3d
[0378]
将溴化铜(6.4g,28.7mmol)加入乙腈(30ml)，滴加亚硝酸叔丁酯(3.7g,35.9mmol，上海泰坦化学有限公司)，反应10分钟。滴加化合物3c(5.3g,23.6mmol)的乙腈溶液，滴加完毕，室温反应1小时。反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，残余物用硅胶柱谱法以洗脱剂体系b纯化，得到标题化合物3d(4.1g)，产率：60％。
[0379]
ms m/z(esi):288.1[m+1]。
[0380]
第四步
[0381]
1-(4-溴-2-氟苯基)-4-甲醛3e
[0382]
将化合物3d(3.7g,12.8mmol)溶于二氯甲烷(50ml)，加入戴斯-马丁氧化剂(6g,14.2mmol)，室温反应1小时。反应液用硅藻土过滤，滤液用饱和碳酸氢钠(10ml
×
3)洗涤。收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到标题化合物3e粗品(2.1g)，该产品不经纯化，直接用于下一步反应。
[0383]
ms m/z(esi):286.1[m+1]。
[0384]
第五步
[0385]
1-(4-溴-2-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)3f
[0386]
将化合物3e(2.1g,7.3mmol)溶于甲醇和原甲酸三甲酯(v/v＝1/1，20ml)的混合溶剂。加入对甲苯磺酸一水合物(70mg,0.37mmol)，室温反应16小时。反应液减压浓缩除去溶剂，所得残余物用硅胶柱谱法以洗脱剂体系b纯化，得到标题化合物3f(1.7g)，产率：70％。
[0387]
ms m/z(esi):332.1[m+1]。
[0388]
第六步
[0389]
4-(二甲氧基甲基)-1-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)3g
[0390]
将化合物3f(1.7g,5.1mmol)溶于1,4-二氧六环(15ml)，加入联硼酸频那醇酯(2g,7.9mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(205mg,0.28mmol)，乙酸钾(1.1g,11.2mmol)，氮气气氛下，反应加热至80℃搅拌16小时。反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，残余物用硅胶柱谱法以洗脱剂体系b纯化，得到标题化合物3g(1.4g)，产率：72％。
[0391]
ms m/z(esi):380.1[m+1]。
[0392]
第七步
[0393]
6-(苄氧基)-3,4-二氢萘-1(2h)-酮3i
[0394]
将6-羟基-3,4-二氢萘-1(2h)-酮3h(8g,49.3mmol，上海毕得生物医药有限公司)，
4-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-酚3n
[0413]
将化合物3m(113mg,0.2mmol)溶于甲醇(15ml)，加入钯碳(20mg,10wt％)，在氢气气氛下反应16小时。反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到标题化合物3n粗品(80mg)，该产品不经纯化，直接用于下一步反应。
[0414]
ms m/z(esi):484.2[m+1]。
[0415]
第十三步
[0416]
(5r,6r)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)-1-基)-3-氟苯基)-6-(四氢-2h-吡喃-4-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-酚3o
[0417]
将化合物3n(200mg，0.41mmol)用手性制备谱分离(分离条件：谱柱：chiralpak ie，250mm
×
21.2mm，5um；流动相：a:正己烷，b:乙醇(+20mmol nh3)，a：70％，b：30％)，得到标题化合物3o(80mg)。
[0418]
ms m/z(esi):484.3[m+1]。
[0419]
第十四步
[0420]
1-(2-氟-4-((1r,2r)-6-羟基-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)-4-甲醛3p
[0421]
将化合物3o(80mg,0.16mmol)溶于四氢呋喃(5ml)，加入稀硫酸(2m,1ml,2mmol)，加热至70℃反应2小时。反应液冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液调节反应液ph至中性，用乙酸乙酯(10ml
×
3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到标题化合物3p(81mg)，该产品不经纯化，直接用于下一步反应。
[0422]
ms m/z(esi):438.1[m+1]。
[0423]
第十五步
[0424]
(s)-3-(4-(4-((1-(2-氟-4-((1r,2r)-6-羟基-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-8-氧代-6,8-二氢-7h-[1,3]二氧杂戊环并[4,5-e]异吲哚啉-7-基)-2,6-二酮3
[0425]
将化合物1o(42mg,0.096mmol)溶于二氯甲烷和甲醇(v/v＝2/1，3ml)的混合溶液中，加入乙酸钠(47mg,0.57mmol)，反应10分钟。加入化合物3p(55mg,0.1mmol)，反应15分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(41mg,0.19mmol)，反应1小时。加入二氯甲烷(20ml)，用饱和氯化钠溶液洗涤(10ml
×
3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。所得残余物用高效液相制备(waters 2767-sq detecor2，洗脱体系：碳酸氢铵：10mm，水：60％，乙腈：40％)，得到标题化合物3(28mg)，产率：37％。
[0426]
ms m/z(esi):794.4[m+1]
[0427]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.95(s,1h),9.08(s,1h),6.89(t,1h),6.75(d,2h),6.69-6.63(m,3h),6.53(s,1h),6.45-6.43(m,1h),6.10(d,2h),5.05-5.03(m,1h),4.46(d,1h),4.32,4.22(dd,2h),4.12(d,1h),3.86(d,1h),3.75(d,1h),3.29-3.17(m,6h),3.09(t,1h),2.93-2.87(m,2h),2.78-2.70(m,1h),2.64-2.50(m,6h),2.37-2.32(m,1h),2.22(d,2h),2.03-1.94(m,3h),1.81-1.76(m,3h),1.65-1.62(m,2h),1.48-1.46(m,2h),1.09-1.07(m,4h)。
[0428]
实施例4
[0429]
(s)-3-(4-(4-((1-(3-氟-4-((1s,2s)-6-羟基-2-苯基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯
基)-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-8-氧代-6,8-二氢-7h-[1,3]二氧杂戊环并[4,5-e]异吲哚啉-7-基)-2,6-二酮4
[0430][0431]
[0432]
第一步
[0433]
1-(4-溴-3-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)4b
[0434]
将1-溴-2-氟-4-碘苯4a(2g,6.7mmol)，化合物1r(1.1g,6.9mmol)，碘化亚铜(254mg,1.3mmol)，l-脯氨酸(306mg,2.7mmol)以及无水碳酸钾(1.84g,13.3mmol)加入n,n-二甲基甲酰胺(20ml)，氮气气氛下，加热90℃反应16小时。反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，残余物用硅胶柱谱法以洗脱剂体系b纯化，得到标题化合物4b(1.35g)，产率：61％。
[0435]
ms m/z(esi):332.1[m+1]。
[0436]
第二步
[0437]
4-(二甲氧基甲基)-1-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)4c
[0438]
将化合物4b(2g,6mmol)，联硼酸频那醇酯(2.3g,9.1mmol)，乙酸钾(1.2g,12.2mmol)，2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(x-phos,575mg,1.2mmol)和醋酸钯(136mg,0.61mmol)加入1,4-二氧六环(40ml)，氮气气氛下，加热100℃反应16小时。反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，残余物用硅胶柱谱法以洗脱剂体系b纯化，得到标题化合物4c(1.7g)，产率：74％。ms m/z(esi):380.3[m+1]。
[0439]
第三步
[0440]
1-(4-(6-(苄氧基)-3,4-二氢萘-1-基)-3-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)4d
[0441]
将化合物3j(1.7g,4.4mmol)，化合物4c(1.7g,4.5mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(325mg,0.44mmol)和无水碳酸钾(1.3g,9.4mmol)加入1,4-二氧六环和水(v/v＝3/1，20ml)的混合溶剂，氮气气氛下，加热100℃反应3小时。反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，残余物用硅胶柱谱法以洗脱剂体系b纯化，得到标题化合物4d(1.7g)，产率：79％。
[0442]
ms m/z(esi):488.2[m+1]。
[0443]
第四步
[0444]
1-(4-(6-(苄氧基)-2-溴-3,4-二氢萘-1-基)-3-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)4e
[0445]
将化合物4d(276mg,0.57mmol)溶于二氯甲烷(15ml)，冰盐浴下冷却至-5℃。加入三溴化吡啶(218mg,0.68mmol)和三乙胺(115mg,1.1mmol)，保持-5℃反应30分钟。反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(20ml)。水相用二氯甲烷萃取(10ml
×
3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，残余物用硅胶柱谱法以洗脱剂体系b纯化，得到标题产物4e(150mg)，产率：47％。
[0446]
ms m/z(esi):568.1[m+1]。
[0447]
第五步
[0448]
1-(4-(6-(苄氧基)-2-苯基-3,4-二氢萘-1-基)-3-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)4f
[0449]
将化合物4e(500mg,0.88mmol)，苯硼酸(162mg,1.33mmol，上海毕得生物医药有限公司)，四(三苯基膦)钯(102mg,0.88mol)和碳酸钠(281mg,2.65mmol)，加入1,4-二氧六环和水(v/v＝6/1，21ml)的混合溶剂。氮气气氛下，加热至100℃反应2小时。反应液减压浓缩
除去溶剂，残余物用硅胶柱谱法以洗脱剂体系b纯化，得到标题化合物4f(480mg)，产率：96％。
[0450]
ms m/z(esi):564.3[m+1]。
[0451]
第六步(5,6)-cis-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)-1-基)-2-氟苯基)-6-苯基-7,8-二氢萘-2-酚4h
[0452]
将化合物4f(480mg,0.85mmol)溶于甲醇(15ml)，加入钯碳(180mg,10wt％)，在氢气气氛下反应16小时。反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到标题化合物4h粗品(400mg)，该产品不经纯化，直接用于下一步反应。
[0453]
ms m/z(esi):476.2[m+1]。
[0454]
第七步(5s,6s)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)-1-基)-2-氟苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氢萘-2-酚4i
[0455]
将化合物4h(400mg，0.84mmol)用手性制备谱分离(分离条件：谱柱：chiralpak ie，250mm
×
21.2mm，5um；流动相：a:正己烷，b:乙醇(+20mmol nh3)，a：70％，b：30％)，得到标题化合物4i(180mg)。
[0456]
ms m/z(esi):476.2[m+1]。
[0457]
第八步
[0458]
1-(3-氟-4-((1s,2s)-6-羟基-2-苯基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)-4-甲醛4j
[0459]
将化合物4i(180mg,0.38mmol)溶于四氢呋喃(5ml)，加入稀硫酸(2m,0.6ml,1.2mmol)，加热至70℃反应2小时。反应液冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液调节反应液ph至中性，用乙酸乙酯(10ml
×
3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到标题化合物4j粗品(160mg)，该产品不经纯化，直接用于下一步反应。
[0460]
ms m/z(esi):430.2[m+1]。
[0461]
第九步
[0462]
(s)-3-(4-(4-((1-(3-氟-4-((1s,2s)-6-羟基-2-苯基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-8-氧代-6,8-二氢-7h-[1,3]二氧杂戊环并[4,5-e]异吲哚啉-7-基)-2,6-二酮4
[0463]
将化合物1o(45mg,0.82mmol)溶于二氯甲烷和甲醇(v/v＝2/1，3ml)的混合溶液中，加入乙酸钠(33mg,0.41mmol)，反应10分钟。加入化合物4j(35mg,0.81mmol)，反应15分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(34mg,0.16mmol)，反应1小时。加入二氯甲烷(20ml)，用饱和氯化钠溶液洗涤(10ml
×
3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。所得残余物用高效液相制备(waters 2767-sq detecor2，洗脱体系：碳酸氢铵：10mm，水：60％，乙腈：40％)，得到标题化合物4(25mg)，产率：37％。
[0464]
ms m/z(esi):786.4[m+1]
[0465]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.95(s,1h),9.13(s,1h),7.11(d,3h),6.84-6.82(m,2h),6.62-6.60(m,3h),6.55-6.45(m,3h),6.26(d,1h),6.10(d,2h),5.05-5.03(m,1h),4.46(d,1h),4.32,4.22(dd,2h),3.58(d,2h),3.28-3.20(m,6h),3.01-2.86(m,3h),2.65-2.56(m,4h),2.37-2.32(m,1h),2.19(bs,2h),2.03-1.98(m,3h),1.77-1.68(m,4h),1.15-1.13(m,3h)。
[0466]
生物学评价
[0467]
以下结合测试例进一步描述解释本公开，但这些测试例并非意味着限制本公开的范围。
[0468]
测试例1：本公开化合物对mcf-7细胞增殖的抑制效应
[0469]
1、实验目的
[0470]
本实验的目的是采用atp法测试本公开化合物对mcf-7细胞增殖活性的抑制作用，根据ic
50
大小评价化合物的体外活性。
[0471]
2、实验方法
[0472]
在96孔板中接种mcf-7(tchu74，中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库)，培养基为含10％fbs(gibco，10099-141)，1％丙酮酸钠(sigma，s8636)，1％非必需氨基酸(sigma，m7145)的mem(hyclone，sh30024.01b)培养基，接种密度为4,000个细胞/孔，细胞在37℃，5％co2条件下培养。将化合物配置成20mm的储存液，用100％dmso梯度稀释成1000x终浓度，再用含2％fbs的培养基稀释20倍。培养24小时后去掉培养基，每孔加入90μl含2％fbs的培养基和10μl药物，对照组加入10μl dmso，轻轻振荡混匀，空白组只含100μl 2％fbs培养基，放置37℃、5％co2培养箱中培养，72小时后每孔加入50μl混合后的cell titer-glo(promega，g7571)，振荡混匀，室温放置10分钟，测定化学发光信号值。
[0473]
3、数据分析
[0474]
用graphpad prism对化学发光信号值与化合物的对数浓度作图，得出化合物的ic
50
值，结果参见表1。
[0475]
表1本公开化合物对mcf-7细胞增殖的抑制效应
[0476]
实施例编号ic
50
(nm)10.520.831.141.3
[0477]
结论：本公开所要保护的化合物对mcf-7细胞增殖有明显的抑制作用。
[0478]
测试例2：本公开化合物对表达erα突变体mcf7细胞增殖抑制实验生物学评价
[0479]
1、实验目的
[0480]
本实验的目的是测定本公开化合物对表达erα突变体mcf7细胞增殖的抑制活性。
[0481]
2、实验方法
[0482]
2.1定点突变和细胞系构建
[0483]
人雌激素受体α(estrogen receptorα，erα)蛋白的突变体erαy537s使用双引物pcr的方式以野生型esr1基因的cdna(accession no.nm000125)为模板进行定点突变获得。突变所使用的引物序列如下(下划线标出的核苷酸为突变的位点)：y537s:f-aag aac gtg gtg ccc ctc tct gac ctg ctg ctg gag atg(seq id no:1)；r-cat ctc cag cag cag gtc aga gag ggg cac cac gtt ctt(seq id no:2)。将突变体esr1的cdna克隆至目标慢病毒载体pcdh-cmv-mcs-ef1-puro上。然后将带有突变体esr1基因序列的慢病毒质粒以及慢病毒包装质粒通过lipofectamine 3000 transfection reagent(thermofisher scientific，cat#l3000075)转染到hek-293t细胞(atcc，crl-3216)中。转染后48小时，将带
有病毒的培养基上清过滤、超速离心获得病毒沉淀，用适量的培养基重悬溶解后，加入到mcf7细胞(atcc，htb-22)中，并加入终浓度为8μg/ml的聚凝胺(polybrene)孵育过夜。转染两天后，在细胞培养液中加入1μg/ml的嘌呤霉素进行抗性筛选，约两周后得到能够稳定表达erαy537s突变体的mcf7细胞系。
[0484]
2.2细胞增殖抑制实验
[0485]
将表达erα突变体的mcf7细胞用含有10％胎牛血清的mem(ge healthcare，sh30024.01)完全培养基进行培养。实验第一天，使用完全培养基将细胞以3,000个/孔的密度种于96孔板，每孔100μl细胞悬液，放置37℃，5％co2的细胞培养箱培养过夜。第二天吸掉培养基，每孔更换为135μl含有2％胎牛血清的mem不完全培养基，同时每孔加入15μl用不完全培养基配制的不同浓度的待测化合物，化合物的终浓度是从100nm开始进行4倍梯度稀释的9个浓度点，设置含有0.5％dmso的空白对照，放置37℃，5％co2的细胞培养箱培养144小时。第八天，取出96孔细胞培养板，每孔加入150μlluminescent cell viability assay(promega，g7573)，室温放置10分钟后，使用多标记微孔板酶标仪(perkinelmer，victor 3)读取发光信号值，用graphpad prism软件根据化合物的浓度和发光信号值计算化合物抑制活性的ic
50
值见表2。
[0486]
3、测试结果
[0487]
表2本公开化合物对表达erα突变体mcf7细胞增殖的抑制效应的ic
50
值
[0488][0489][0490]
结论：本公开所要保护的化合物对表达erα突变体的mcf7细胞增殖具有明显的抑制作用。
[0491]
测试例3：本公开化合物对erα降解作用
[0492]
1、实验目的
[0493]
测试本公开化合物引起erα降解作用，该方法用来测定本公开化合物对erα的降解作用。
[0494]
2、实验方法
[0495]
erα阳性乳腺癌细胞系mcf-7细胞用含有10％胎牛血清(corning,35-010-cv)的dmem/f12培养基(hyclone,sh30023.01)进行培养。实验第一天，消化细胞后，用含有5％活性炭处理的胎牛血清(biosun,bs-0004-500)的无酚红dmem/f12培养基(thermofisher,11039-021)将细胞洗一遍后重悬细胞并计数，将细胞密度调整为1.79
×
105个/ml。在48孔板(corning，3548)中每孔加入280μl细胞悬液，将细胞放置于37℃，5％co2培养箱中培养过夜。实验第二天将化合物用dmso进行梯度稀释，并用含有5％活性炭处理胎牛血清的无酚红dmem/f12培养基进一步稀释。在48孔板细胞中每孔加入20μl稀释后的化合物，终浓度分别是3000，300，30，3，0.3，0.03和0.003nm。将48孔板在培养箱中放置16至18小时。使用人erα/nr3a1总蛋白检测试剂盒(r&d,dyc5715-5)中的俘获抗体包被96孔板，将俘获抗体用pbs配
制成1μg/ml，并在96孔板(corning,3590)中每孔加入100μl，置于26℃孵箱中放置过夜。实验第三天，将包被抗体的96孔板用pbs洗一遍，每孔加入200μl含有1％bsa的pbs，置于37℃孵箱中孵育1.5小时进行封闭。弃去细胞培养基上清，用pbs将细胞洗一遍，每孔中加入60μl细胞裂解液。细胞裂解液为含有6m尿素、1mm edta、0.5％tritonx-100、1mm pmsf以及蛋白酶抑制剂(roche,04693159001)的pbs。将细胞放置在冰上裂解15分钟，然后加入300μl每孔的含有1mm edta和0.5％tritonx-100的pbs将尿素稀释至1m。将封闭后的96孔板中的封闭液弃去，每孔加入100μl稀释后的细胞裂解液，放置于37℃孵箱孵育2小时，用pbs洗板五遍。用含有1％bsa的pbs将生物素化的检测抗体稀释至0.4μg/ml，然后每孔加入100μl检测抗体，置于37℃孵箱孵育1小时。然后再将孔板洗五遍，每孔加入100μl用含有1％bsa的pbs稀释200倍的亲和素-hrp，置于37℃孵育30分钟。再将孔板洗五遍，每孔加入100μl的tmb底物，室温孵育至出现蓝，每孔加入100μl终止液。使用pherastar多功能酶标仪读取od450信号值。用graphpad prism软件计算化合物抑制活性的ic
50
值。
[0496]
3、测试结果
[0497]
本公开化合物对erα降解作用所测得的ic
50
值见表3。
[0498]
表3本公开化合物对erα降解作用
[0499]
实施例编号ic
50
(nm)10.920.830.741.4
[0500]
结论：本公开所要保护的化合物对erα有明显的降解作用。
技术特征：
1.一种通式(i)所示的化合物或其可药用的盐：其中：r
7a
和r
7b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基和羟烷基，且r
7a
和r
7b
中至少一个为卤素；r1选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基和-c(o)r6；各个r2相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基和羟烷基；x为氧原子或ch2；r
3a
和r
3b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-nr9r
10
、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或者r
3a
和r
3b
与相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，其中所述的环烷基或杂环基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-nr9r
10
、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；r
4a
和r
4b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基和羟烷基；g1和g2相同或不同，且各自独立地为氮原子或cr7；z为氮原子或cr8；r
5a
和r
5b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基和羟烷基，或者r
5a
和r
5b
一起形成氧代基；r7和r8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、-nr
9a
r
10a
、羟基、-c(o)r6、-c(o)or6、-c(o)nr
9a
r
10a
、-s(o)
t
r
9a
、-s(o)
t
nr
9a
r
10a
、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-nr9r
10
、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；r6选自烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；r9和r
10
、r
9a
和r
10a
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、羟烷基、环烷基和杂环
基，其中所述的烷基、环烷基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；或者r9和r
10
与相连的氮原子一起形成杂环基，或者r
9a
和r
10a
与相连的氮原子一起形成杂环基，所述形成的杂环基任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；j为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；t为0、1或2；且m为0、1、2或3。2.根据权利要求1所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中m为0。3.根据权利要求1或2所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中x为ch2。4.根据权利要求1至3中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐：其中：g1、g2、z、r1、r
3a
、r
3b
、r
4a
、r
4b
、r
5a
、r
5b
、r
7a
、r
7b
和j如权利要求1中所定义。5.根据权利要求1至4中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中r
3a
选自3至6元环烷基、3至6元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基，其中所述的3至6元环烷基、3至6元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基和c
1-6
卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代，且r
3b
为氢原子。6.根据权利要求1至5中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中r
4a
和r
4b
均为氢原子。7.根据权利要求1至6中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中r
5a
和r
5b
均为氢原子。8.根据权利要求1至7中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中g1和g2均为ch。9.根据权利要求1至8中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(iii)或通式(iv)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：r
3a
选自3至6元环烷基、3至6元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基，其中所述的3至6元环烷基、3至6元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基和c
1-6
卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；z、r1、r
7a
、r
7b
和j如权利要求1中所定义。10.根据权利要求1至9中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中z为ch。11.根据权利要求1至10中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中r1为氢原子。12.根据权利要求1至11中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中r
3a
为5至6元杂环基或苯基，其中所述的5至6元杂环基或苯基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基和c
1-6
卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代。13.根据权利要求1至12中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中r
7a
和r
7b
相同或不同，且各自独立地为氢原子或卤素，且r
7a
和r
7b
中至少一个为卤素。14.根据权利要求1至13中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中j为0。
15.化合物或其可药用的盐，其选自以下化合物：16.一种通式(ia)所示的化合物或其盐，其中：r
3a
和r
3b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、c
1-6
烷基、3至6元环烷基和3至6元杂环基，其中所述的c
1-6
烷基、3至6元环烷基和3至6元杂环基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基、氰基、-nr9r
10
、硝基、羟基、c
1-6
羟烷
基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；g1、g2、r1、r2、r
4a
、r
4b
、r
7a
、r
7b
、r9、r
10
、m和j如权利要求1中所定义。17.根据权利要求16所述的化合物或其盐，其为以下化合物：18.一种制备根据权利要求1所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括：通式(ia)所示的化合物和通式(vi)所示的化合物或其盐发生还原胺化反应得到通式(i)所示的化合物或其可药用的盐；其中：r
3a
和r
3b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、c
1-6
烷基、3至6元环烷基和3至6元杂环基，其中所述的c
1-6
烷基、3至6元环烷基和3至6元杂环基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基、氰基、-nr9r
10
、硝基、羟基、c
1-6
羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；g1、g2、z、r1、r2、r
4a
、r
4b
、r
5a
、r
5b
、r
7a
、r
7b
、r9、r
10
、m和j如权利要求1中所定义。19.一种药物组合物，所述药物组合物含有根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。20.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其可药用的盐或根据权利要求19所
述的药物组合物在制备通过降解靶蛋白和/或预防疾病或病症的药物中的用途。21.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其可药用的盐或根据权利要求19所述的药物组合物在制备用于和/或预防雌激素受体介导的或依赖性的疾病或病症的药物中的用途。22.根据权利要求20或21所述的用途，其中所述的疾病或病症选自异常细胞增殖、肿瘤、免疫疾病、糖尿病、心血管疾病、传染性疾病和炎性疾病；优选为肿瘤和传染性疾病。23.根据权利要求22所述的用途，其中所述的肿瘤为癌症；优选选自乳腺癌、子宫内膜癌、睾丸癌、宫颈癌、前列腺癌、卵巢癌、输卵管肿瘤、白血病、皮肤癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、膀胱癌、结直肠癌、食管癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、淋巴瘤、黑素瘤、肉瘤、外周神经上皮瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、室管膜瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、神经节细胞瘤、成神经管细胞瘤、松果体细胞肿瘤、脑膜瘤、神经纤维瘤、神经鞘瘤、甲状腺癌、维尔姆斯瘤和畸胎癌；更优选选自乳腺癌、子宫内膜癌、睾丸癌、宫颈癌、前列腺癌、卵巢癌和输卵管肿瘤。24.根据权利要求22所述的用途，其中所述的传染性疾病选自病毒性肺炎、流感、禽流感、脑膜炎、淋病或是感染hiv、hbv、hcv、hsv、hpv、rsv、cmv、埃博拉病毒、黄病毒、痕病毒、轮状病毒、冠状病毒、ebv、耐药病毒、rna病毒、dna病毒、腺病毒、痘病毒、小核糖核酸病毒、披膜病毒、正粘病毒、逆转录病毒、嗜肝dna病毒、革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、非典型菌、葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌、沙门氏菌、幽门螺旋杆菌、衣原体科、支原体科、真菌、原生动物、肠虫、蠕虫、朊病毒或寄生虫的疾病。
技术总结
本公开涉及四氢萘类化合物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的四氢萘类化合物、其制备方法及含有该类化合物的药物组合物以及其作为剂的用途，特别是作为雌激素受体降解剂的用途和在制备和/或预防雌激素受体介导的或依赖性的疾病或病症的药物中的用途。赖性的疾病或病症的药物中的用途。赖性的疾病或病症的药物中的用途。
