一种沙坦联苯连续流合成方法及装置与流程
1.本发明涉及有机合成技术领域，特别涉及一种沙坦联苯连续流合成方法及装置。
背景技术：
2.沙坦联苯，化学名2-氰基-4'-甲基联苯，其结构如下：沙坦联苯是合成血管紧张素ⅱ拮抗类药物缬沙坦（valsartan）、厄贝沙坦 (irbesartan)、坎地沙坦 (candesartan)、依普沙坦（eprosartan）、替米沙坦（telmisartan）、他索沙坦 (tasosartan)、奥美沙坦 （olmesartan）等的关键中间体。沙坦类药物降压平稳，不良反应少，作用时间长，患者耐受性好，已成为抗高血压一线药物，如何提高国内企业在国际市场的竞争力，使沙坦类药物成为国内外抗高血压药物的主导者，沙坦联苯的工业化研究意义重大。
3.沙坦联苯有多种合成方法，主要方法包括meyer邻茴香酸法及过渡金属催化偶联法，meyer邻茴香酸法反应路线长、三废高、收率低、设备要求高，并不适合工业化生成，而过渡金属催化偶联中suzuki偶联法、negishi偶联法及kumada偶联法是目前比较主流的方法。
4.suzuki偶联法，以4-甲基苯硼酸和2-溴苯腈为起始原料在钯配合物的催化下，碱性条件中偶联合成沙坦联苯。
5.该方法合成路线相对简单，但所用原料价格高，使用有机配体pd催化，工艺成本高，反应条件苛刻，不利于工业化生产。
6.negishi偶联法，首先通过格式反应制备对甲苯基卤化镁，然后和zncl2反应制备有机锌试剂，最后在金属催化下与邻溴苯腈交叉偶联合成沙坦联苯。
7.此合成方法需要制备大量的有机锌试剂，无水zncl2极易吸水导致操作难度比较大，大量金属试剂的加入也会加大分离提纯的难度，增加工艺成本，且存在反应副产物较多，催化剂利用率低等问题。
8.kumada偶联法，首先通过格式反应制备对甲苯基卤化镁，在mncl2催化条件下偶联合成沙坦联苯。
9.mncl2条件下的kumada偶联法较其他偶联法，条件温和、反应步骤简单、成本低，适合工艺化生产。
10.通过对比不同的合成方法和专利技术，可以看出过渡金属催化偶联反应步骤简单，催化效果好，反应选择性高，相比其他方法有着明显的优势，但仍存在传统设备带来的生产效率低、工艺不稳定、安全风险高等问题。
11.专利cn111718279a公开一种连续化生产沙坦联苯的方法，该方法采用固定床反应器进行连续化生产，沙坦联苯工艺中需要使用mg粉制备格式试剂，使用固定床反应器无法有效使细分颗粒以悬浮状态和流体接触，不利于非均相的反应进行，反应效率低，同时固定床反应器中的催化剂载体往往导热性不良，给操作带来不便，且不利于催化剂的再生、回收，因此使用固定床反应器连续流生产沙坦联苯仍存在明显的缺陷。
12.因此工业上迫切需要解决这些问题来实现沙坦联苯的工业化。
技术实现要素：
13.本发明的目的是提供一种沙坦联苯连续流合成方法，以解决现有的沙坦联苯合成方法反应效率低的问题。
14.本发明提供了一种沙坦联苯连续流合成方法，所述方法包括：步骤一：将镁粉和对氯甲苯连续的加入连续流微反应器中进行格式反应，以制备出格式试剂对甲苯氯化镁，所述镁粉混悬在有第一有机溶剂中；步骤二：将所述甲苯氯化镁、邻氯苯腈以及第二有机溶剂连续的输入所述连续流微反应器中，并在金属催化剂下进行偶联反应，以得到沙坦联苯。
15.上述沙坦联苯连续流合成方法，通过采用连续流微反应器进行格氏试剂制备，可以连续化稳定生产，且反应安全性得到提高，采用连续流微反应器进行偶联反应，反应物料
与催化剂能接触充分，减少了副产物的生成，提高产品质量，提高反应转化率，降低了生产成本，减少三废，采用连续流微反应器进行连续流反应，稳定性高、催化剂利用率高、符合现代化大生产的需要。
16.进一步地，所述步骤一的反应温度为50℃~150℃。
17.进一步地，所述第一有机溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、环戊基甲醚中的一种或多种。
18.进一步地，所述金属催化剂为mn(ⅱ)、mn(o)、zn(o)、ni(ⅱ)、ni(o)、pd(o)。
19.进一步地，所述金属催化剂的用量为所述邻氯苯腈质量的0.005%~20%。
20.进一步地，所述第二有机溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、环戊基甲醚中的一种或多种。
21.进一步地，所述步骤二的反应温度为-20℃~50℃。
22.进一步地，所述步骤二中的所述对甲苯氯化镁和所述邻氯苯腈的摩尔比为1.0~2.0：1.0。
23.本发明还提供了一种沙坦联苯连续流合成装置，包括三个连续流微反应器，所述连续流微反应器包括动态反应器和与所述动态反应器连接的静态反应器。
附图说明
24.图1为本发明实施例中的沙坦联苯连续流合成方法的流程图；图2为本发明实施例中的沙坦联苯连续流合成方法的反应流程图。
25.如下具体实施方式将结合上述附图进一步说明本发明。
具体实施方式
26.为了便于理解本发明，下面将参照相关附图对本发明进行更全面的描述。附图中给出了本发明的若干个实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容更加透彻全面。
27.需要说明的是，当元件被称为“固设于”另一个元件，它可以直接在另一个元件上或者也可以存在居中的元件。当一个元件被认为是“连接”另一个元件，它可以是直接连接到另一个元件或者可能同时存在居中元件。本文所使用的术语“垂直的”、“水平的”、“左”、“右”以及类似的表述只是为了说明的目的。
28.除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“及／或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
29.实施例一请参阅图1，本发明第一实施例提供的一种沙坦联苯连续流合成方法，所述方法包括：步骤一：将镁粉和对氯甲苯连续的加入连续第一个连续流微反应器10中进行格式反应，以制备出格式试剂对甲苯氯化镁，所述镁粉混悬在有第一有机溶剂中。
30.具体的，氮气保护下，将42.4g镁粉悬浮在425g四氢呋喃中，搅拌下用泵a以3.5g/
min的速度泵入第一个连续流微反应器10中，同时将200g对氯甲苯用泵b以1.5g/min的速度泵入第一个连续流微反应器10中，并将第一个连续流微反应器10保持在120℃，反应原料的保留时间为30min，第一连续流微反应器10中压力为0.4mpa，得到连续化产物对甲苯氯化镁四氢呋喃溶液。
31.步骤二：将所述甲苯氯化镁、邻氯苯腈以及第二有机溶剂连续的输入所述连续流微反应器中，并在金属催化剂下进行偶联反应，以得到沙坦联苯。
32.具体的，将步骤一所得连续化产物对甲苯氯化镁四氢呋喃溶液直接进入第二个连续流微反应器20中，同时用泵c以3.27g/min的速度泵入145g邻氯苯腈和290g四氢呋喃、1.5g氯化锰的混合液，并将第二个连续流微反应器20保持在0℃，反应原料的保留时间为40min，第二个连续流微反应器20中压力为0.4mpa，得到偶联产物，即沙坦联苯反应液。
33.上述沙坦联苯反应液直接进入第三个连续流微反应器30中，同时用泵d以1.5g/min的速度泵入195g的10%盐酸溶液，并将第三个连续流微反应器30保持在25℃，反应原料的保留时间为5min，第三个连续流微反应器30中压力为0.4mpa，流出液经膜分离器进行两相分离，有机相减压浓缩得沙坦联苯粗品，沙坦联苯粗品使用石油醚重结晶，得白结晶性粉末沙坦联苯185.2g，收率91.0%。
34.具体的，其反应路线如下：上述沙坦联苯连续流合成方法，通过采用连续流微反应器进行格氏试剂制备，可以连续化稳定生产，且反应安全性得到提高，采用连续流微反应器进行偶联反应，反应物料与催化剂能接触充分，减少了副产物的生成，提高产品质量，提高反应转化率，降低了生产成本，减少三废，采用连续流微反应器进行连续流反应，稳定性高、催化剂利用率高、符合现代化大生产的需要。
35.实施例二请参阅图2，本发明第二实施例提供的沙坦联苯连续流合成方法，所述方法包括：步骤一：氮气保护下，将42.4g镁粉悬浮在425g四氢呋喃中，搅拌下用泵a以4.67g/min的速度泵入第一个连续流微反应器10中，同时将200g对氯甲苯用泵b以2g/min的速度泵入第一个连续流微反应器10中，并将第一个连续流微反应器10保持在110℃，反应原料的保留时间为40min，第一个连续流微反应器10中压力为0.4mpa，得到连续化产物对甲苯氯化镁四氢呋喃溶液。
36.步骤二：将第二实施例中步骤二所得连续化产物对甲苯氯化镁四氢呋喃溶液直接进入第二个连续流微反应器20中，同时用泵c以4.36g/min的速度泵入145g邻氯苯腈和290g四氢呋喃、2.5g氯化锰的混合液，并将第二个连续流微反应器20保持在-10℃，反应原料的保留时间为60min，第二个连续流微反应器20中压力为0.4mpa，得到偶联产物，即沙坦联苯反应液。
37.上述沙坦联苯反应液直接进入第三个连续流微反应器30中，同时用泵d以2g/min的速度泵入195g的10%盐酸溶液，并将第三个连续流微反应器30保持在25℃，反应原料的保留时间为5min，第三个连续流微反应器30中压力为0.4mpa，流出液经膜分离器进行两相分离，有机相减压浓缩得沙坦联苯粗品，沙坦联苯粗品使用正庚烷重结晶，得白结晶性粉末沙坦联苯182.3g，收率89.6%。
38.实施例三步骤一：氮气保护下，将42.4g镁粉悬浮在425g四氢呋喃中，搅拌下用泵a以3.5g/min的速度泵入第一个连续流微反应器10中，同时将200g对氯甲苯用泵b以1.5g/min的速度泵入第一个连续流微反应器10中，并将第一个连续流微反应器10保持在120℃，反应原料的保留时间为30min，第一个连续流微反应器10中压力为0.4mpa，得到连续化产物对甲苯氯化镁四氢呋喃溶液。
39.步骤二：将实施例三步骤一所得连续化产物对甲苯氯化镁四氢呋喃溶液直接进入第二个连续流微反应器20中，同时用泵c以3.27g/min的速度泵入145g邻氯苯腈和290g四氢呋喃、1.5g氯化镍的混合液，并将第二个连续流微反应器20保持在0℃，反应原料的保留时间为40min，第二个连续流微反应器20中压力为0.4mpa，得到偶联产物，即沙坦联苯反应液。
40.上述沙坦联苯反应液直接进入第三个连续流微反应器30中，同时用泵d以1.5g/min的速度泵入195g的10%盐酸溶液，并将第三个连续流微反应器30保持在25℃，反应原料的保留时间为5min，第三个连续流微反应器30中压力为0.4mpa，流出液经膜分离器进行两相分离，有机相减压浓缩得沙坦联苯粗品，沙坦联苯粗品使用正庚烷重结晶，得白结晶性粉末沙坦联苯172g，收率84.5%。
41.在本发明的其他实施例中，步骤一的反应温度可以为50℃~150℃。
42.在本发明的其他实施例中，所述第一有机溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、环戊基甲醚中的一种或多种。
43.在本发明的其他实施例中，所述金属催化剂为mn(ⅱ)、mn(o)、zn(o)、ni(ⅱ)、ni(o)、pd(o)。
44.在本发明的其他实施例中，所述金属催化剂的用量为所述邻氯苯腈质量的0.005%~20%。
45.在本发明的其他实施例中，所述第二有机溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、环戊基甲醚中的一种或多种。
46.在本发明的其他实施例中，步骤二的反应温度为-20℃~50℃。
47.在本发明的其他实施例中，所述步骤二中的所述对甲苯氯化镁和所述邻氯苯腈的摩尔比为1.0~2.0：1.0。
48.本发明还提供了一种沙坦联苯连续流合成装置，包括三个连续流微反应器，所述连续流微反应器包括动态反应器和与所述动态反应器连接的静态反应器。
49.以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
技术特征：
1.一种沙坦联苯连续流合成方法，其特征在于，所述方法包括：步骤一：将镁粉和对氯甲苯连续的加入连续流微反应器中进行格式反应，以制备出格式试剂对甲苯氯化镁，所述镁粉混悬在有第一有机溶剂中；步骤二：将所述甲苯氯化镁、邻氯苯腈以及第二有机溶剂连续的输入所述连续流微反应器中，并在金属催化剂下进行偶联反应，以得到沙坦联苯。2.根据权利要求1所述的沙坦联苯连续流合成方法，其特征在于，所述步骤一的反应温度为50℃~150℃。3.根据权利要求1所述的沙坦联苯连续流合成方法，其特征在于，所述第一有机溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、环戊基甲醚中的一种或多种。4.根据权利要求1所述的沙坦联苯连续流合成方法，其特征在于，所述金属催化剂为mn(ⅱ)、mn(o)、zn(o)、ni(ⅱ)、ni(o)、pd(o)。5.根据权利要求1所述的沙坦联苯连续流合成方法，其特征在于，所述金属催化剂的用量为所述邻氯苯腈质量的0.005%~20%。6.根据权利要求1所述的沙坦联苯连续流合成方法，其特征在于，所述第二有机溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、环戊基甲醚中的一种或多种。7.根据权利要求1所述的沙坦联苯连续流合成方法，其特征在于，所述步骤二的反应温度为-20℃~50℃。8.根据权利要求1所述的沙坦联苯连续流合成方法，其特征在于，所述步骤二中的所述对甲苯氯化镁和所述邻氯苯腈的摩尔比为1.0~2.0：1.0。9.一种沙坦联苯连续流合成装置，其特征在于，包括三个连续流微反应器，所述连续流微反应器包括动态反应器和与所述动态反应器连接的静态反应器。
技术总结
本发明提供了一种沙坦联苯连续流合成方法，所述方法包括：步骤一：将镁粉和对氯甲苯连续的加入连续流微反应器中进行格式反应，以制备出格式试剂对甲苯氯化镁，所述镁粉混悬在有第一有机溶剂中；步骤二：将所述甲苯氯化镁、邻氯苯腈以及第二有机溶剂连续的输入所述连续流微反应器中，并在金属催化剂下进行偶联反应，以得到沙坦联苯。上述沙坦联苯连续流合成方法，通过采用连续流微反应器进行格氏试剂制备，可以连续化稳定生产，且反应安全性得到提高，反应物料与催化剂能接触充分，减少了副产物的生成，提高产品质量，提高反应转化率，降低了生产成本，减少三废，稳定性高、催化剂利用率高、符合现代化大生产的需要。符合现代化大生产的需要。符合现代化大生产的需要。
