基于布鲁顿酪氨酸激酶配体设计的蛋白降解化合物及其应用的制作方法

基于布鲁顿酪氨酸激酶配体设计的蛋白降解化合物及其应用的制作方法

1.本公开涉及一种式(i)的基于布鲁顿酪氨酸激酶(btk,bruton’s tyrosine kinase)配体设计的蛋白降解化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、前药或多晶型物，以及其在或预防与btk蛋白、gspt1(g(1)to s phase transition protein 1)、ikzf1(ikaros family zinc finger 1；ikaros)、ikzf2(ikaros family zinc finger 2)、ikzf3(ikaros family zinc finger 3；aiolos)或ikzf4(ikaros family zinc finger 4)蛋白相关的疾病或病症的用途。

背景技术：

2.布鲁顿酪氨酸激酶(btk,bruton’s tyrosine kinase)是非受体蛋白酪氨酸激酶tec家族的成员，主要在b细胞和髓细胞中表达，分布在淋巴系统和血液系统。作为b细胞抗原受体和信号通路的关键调节因子，其在b细胞的增殖、分化和凋亡的过程中发挥重要作用。另外，btk参与过敏反应和炎症反应，并与多种疾病密切相关。例如，btk在不同类型的b细胞相关的恶性肿瘤中广泛表达。因此，btk成为b细胞恶性肿瘤、系统性红斑狼疮、哮喘和风湿性关节炎等疾病的重要靶点。
3.2013年美国fda批准第一个btk抑制剂伊鲁替尼(ibrutinib)上市，用于套细胞淋巴癌。在临床试验中，伊鲁替尼组显示出较高的总体响应和持续响应。目前的适应症包括慢性淋巴细胞白血病(cll)、小淋巴细胞白血病(sll)、17p缺失慢性淋巴cll/sll套细胞淋巴瘤和华氏巨球蛋白血症。然而，随着临床的应用，出现伊鲁替尼的耐药现象和心血管不良事件的发生，尤其是心房纤颤和高血压。
4.第二代btk抑制剂相比伊布替尼具有更好的靶点选择性，因而较少产生脱靶副作用。如acalabrutinib(阿卡替尼)、赞布替尼(zanubrutinib)和奥布替尼(orelabrutinib)。此外，目前针对btk的多个候选药物正在临床研究中。随着研究的深入，预计会有更多的以btk为靶点的高选择性和低副作用的药物上市。
5.因此，迫切需要一系列新颖的基于btk抑制剂或者btk结合剂设计的蛋白降解剂，以克服上述现有技术的缺陷。发明概述
6.本公开提供了一系列新颖的靶向btk的化合物或其盐、溶剂化物、同位素富集类似物、多晶型物、前药、立体异构体(包括对映异构体)、或立体异构体的混合物，所述靶向btk的化合物可以降解btk蛋白或gspt1、ikzf1、ikzf2、ikzf3(aiolos)或ikzf4蛋白，从而有效地和/或预防与btk蛋白、gspt1、ikzf1、ikzf2、ikzf3(aiolos)或ikzf4蛋白相关的疾病或病症。与btk蛋白、gspt1、ikzf1、ikzf2、ikzf3(aiolos)或ikzf4蛋白相关的疾病或病症包括但不限于肿瘤、自身免疫性疾病、荨麻疹、寻常型天疱疮、翁韦里希特综合征、里希特氏综
合征(richter syndrome,rs)、感染性疾病、炎性疾病、代谢性疾病、神经退行性疾病、贫血、出血性休克、移植排斥反应、成人呼吸窘迫综合征、充血性心力衰竭、心肌梗塞、急性肝功能衰竭、多器官功能障碍综合征(mods)和类肉瘤病。
7.在一些实施方案中，本公开提供一种式(i)化合物或其盐、溶剂化物、同位素富集类似物、多晶型物、前药、立体异构体(包括对映异构体)、或立体异构体的混合物：其中lin表示分别与btk配体和ulm通过共价键连接的连接基团，其具有以下式：u-亚烷基，其中u与btk配体连接，且u表示c(o)或u表示键；和所述亚烷基是未取代或取代的亚甲基、或未取代或取代的直链或支链c
2-60
亚烷基，其中所述直链或支链c
2-60
亚烷基的主碳链可选地被以下式的基团间断一或多次：(ch2)
n1-r
1-(ch2)
n2
，其中r1选自o、n(r2)、c(o)、c(o)n(r2)、n(r2)c(o)、n(r2)c(o)n(r2)、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基、亚杂芳基或其任意组合，各r2独立地表示h或c
1-3
烷基，以及n1和n2分别独立地表示整数0或1，和所述亚环烷基、所述亚芳基、所述亚杂环基和所述亚杂芳基彼此独立地可选地被选自c
1-c3烷基、c
3-6
环烷基、羟基、氨基、巯基、卤素、c
1-c3烷氧基、c
1-c3烷基氨基、卤代c
1-c3烷基、氨基c
1-3
亚烷基、c
1-3
烷基-nhc(o)-、c
1-3
烷基-c(o)nh-、氰基或其任意组合的取代基取代；btk配体表示以下式：其中在式(ii)中r3表示键、其中符号*表示与lin的基团u的连接点，(r4)
n3
表示式(ii)的环可选地被n3个r4基团取代，(r5)
n4
表示r3中的哌嗪环可选地被n4个r5基团取代，各r4和r5独立地表示d(氘)、卤素或卤代c
1-2
烷基，n3和n4分别独立地表示整数0、1、2、3、4、5、6、7或8，以及n5表示整数1、2或3；在式(iii)中(r6)
n6
表示式(iii)的环可选地被n6个r6基团取代，各r6独立地表示d(氘)、卤素或卤代c
1-2
烷基，以及n6表示整数0、1、2、3、4、5、6、7或8；和
在式(iv)中(r7)
n7
表示式(iv)的四氢吡咯烷环可选地被n7个r7基团取代，各r7独立地表示d(氘)、卤素或卤代c
1-2
烷基，以及n7表示整数0、1、2、3、4、5或6；以及ulm表示其中a表示ch2或c(o)；b、x、y、z相同或不同且分别独立地表示ch或n，其中b、x、y、z不同时为n；(ra)m表示式(v)中包含b、x、y和z的环可选地被m个ra基团取代，ra表示卤素或卤代c
1-2
烷基，m表示整数0、1、2或3；以及r表示o、n(r8)、亚炔基、亚烯基、s、s(o)、s(o)2或s(o)2n(r8)，其中各r8独立地表示h或c
1-3
烷基；或者ulm表示其中z1表示c(o)或z1表示键；其中，当ulm表示式(v)的结构且r表示s、s(o)、s(o)2、s(o)2n(r8)或亚烯基时，btk结合剂表示所述式(ii)的结构，其中r3表示键、表示键、符号*表示与lin的基团u的连接点，(r4)
n3
表示式(ii)的环可选地被n3个r4基团取代，(r5)
n4
表示r3中的哌嗪环可选地被n4个r5基团取代，各r4和r5独立地表示d(氘)、卤素或卤代c
1-2
烷基，n3和n4分别独立地表示整数0、1、2、3、4、5、6、7或8，以及n5表示整数1、2或3，或btk配体表示所述式(iii)的结构，其中(r6)
n6
表示式(iii)的环可选地被n6个r6基团取代，各r6独立地表示d(氘)、卤素或卤代c
1-2
烷基，以及n6表示整数0、1、2、3、4、5、6、7或8，或btk配体表示所述式(iv)的结构，其中(r7)
n7
表示式(iv)的四氢吡咯烷环可选地被n7个r7基团取代，各r7独立地表示d(氘)、卤素或卤代c
1-2
烷基，以及n7表示整数0、1、2、3、4、5或6；
当ulm表示所述式(v)的结构且r表示o或n(r8)时，btk配体表示所述式(ii)的结构，其中r3表示符号*表示与lin的基团u的连接点，(r4)
n3
表示式(ii)的环可选地被n3个r4基团取代，(r5)
n4
表示r3中的哌嗪环可选地被n4个r5基团取代，各r4和r5独立地表示d(氘)、卤素或卤代c
1-2
烷基，n3和n4分别独立地表示整数0、1、2、3、4、5、6、7或8，以及n5表示整数1、2或3，或btk配体表示所述式(iv)的结构，其中(r7)
n7
表示式(iv)的四氢吡咯烷环可选地被n7个r7基团取代，各r7独立地表示d(氘)、卤素或卤代c
1-2
烷基，以及n7表示整数0、1、2、3、4、5或6；当ulm表示式(v)的结构且r表示亚炔基时，btk配体表示所述式(ii)的结构，其中r3表示符号*表示与lin的基团u的连接点，(r4)
n3
表示式(ii)的环可选地被n3个r4基团取代，(r5)
n4
表示r3中的哌嗪环可选地被n4个r5基团取代，各r4和r5独立地表示d(氘)、卤素或卤代c
1-2
烷基，n3和n4分别独立地表示整数0、1、2、3、4、5、6、7或8，以及n5表示整数1、2或3；以及当ulm表示式(vi-1)或式(vi-2)的结构时，btk配体表示所述式(ii)的结构，其中r3表示表示符号*表示与lin的基团u的连接点，(r4)
n3
表示式(ii)的环可选地被n3个r4基团取代，(r5)
n4
表示r3中的哌嗪环可选地被n4个r5基团取代，各r4和r5独立地表示d(氘)、卤素或卤代c
1-2
烷基，n3和n4分别独立地表示整数0、1、2、3、4、5、6、7或8，以及n5表示整数1、2或3，或btk配体表示所述式(iii)的结构，其中(r6)
n6
表示式(iii)的环可选地被n6个r6基团取代，各r6独立地表示d(氘)、卤素或卤代c
1-2
烷基，以及n6表示整数0、1、2、3、4、5、6、7或8，或btk配体表示所述式(iv)的结构，其中(r7)
n7
表示式(iv)的四氢吡咯烷环可选地被n7个r7基团取代，各r7独立地表示d(氘)、卤素或卤代c
1-2
烷基，以及n7表示整数0、1、2、3、4、5或6。
8.在一些实施方案中，本公开提供一种药物组合物，其包含作为活性成分的所述的式(i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素富集类似物、多晶型物、前药、立体异构体(包括对映异构体)、或立体异构体的混合物，及至少一种药学上可接受的载体。
9.在一些实施方案中，本公开提供一种试剂盒或药盒，其包含本发明所述的式(i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素富集类似物、多晶型物、前药、立体异构体(包括对映异构体)、或立体异构体的混合物，或者本发明所述的药物组合物。
10.在一些实施方案中，本公开提供所述的式(i)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素富集类似物、多晶型物、前药、立体异构体(包括对映异构体)、或立体异构体的混合物，其是用作药物。
11.在一些实施方案中，本公开进一步提供所述的式(i)化合物，或其药学上可接受的
盐、溶剂化物、同位素富集类似物、多晶型物、前药、立体异构体(包括对映异构体)、或立体异构体的混合物或本公开所述的药物组合物，其用于或预防与btk、gspt1、ikzf1、ikzf2、ikzf3、ikzf4或aiolos蛋白相关的疾病或病症。
12.在一些实施方案中，本公开提供所述的式(i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素富集类似物、多晶型物、前药、立体异构体(包括对映异构体)、或立体异构体的混合物或本公开所述的医药组合物用于制备用以或预防与btk、gspt1、ikzf1、ikzf2、ikzf3、ikzf4或aiolos蛋白相关的疾病或病症的药物的用途。
13.在一些实施方案中，本公开提供一种或预防受试者的与btk、gspt1、ikzf1、ikzf2、ikzf3、ikzf4或aiolos蛋白相关的疾病或病症的方法，其包括向所述受试者施用有效量的所述的式(i)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素富集类似物、多晶型物、前药、立体异构体(包括对映异构体)、或立体异构体的混合物，或本公开所述的药物组合物。附图简要说明
14.图1显示了采用western-blot法检测本公开化合物对靶蛋白的降解活性的结果。发明详述
15.提供以下详细描述作为示例性具体实施方案，以帮助本领域普通技术人员理解和实施本公开内容。然而，应当认识到，这样的描述并不旨在限制本公开的范围，在不脱离本公开精神和范围的前提下，本公开描述的具体实施方案还可进行各种修饰和变化，这些变化和改进都落入要求保护的本公开范围内。i.化合物
16.本公开提供一种式(i)化合物或其盐(包括药学上可接受的盐)、溶剂化物、同位素富集类似物、多晶型物、前药、立体异构体(包括对映异构体)、或立体异构体的混合物：其中lin表示分别与btk配体和ulm通过共价键连接的连接基团，其具有以下式：u-亚烷基，其中u与btk配体连接，且u表示c(o)或u表示键；和所述亚烷基是未取代或取代的亚甲基、或未取代或取代的直链或支链c
2-60
亚烷基，其中所述直链或支链c
2-60
亚烷基的主碳链可选地被以下式的基团间断一或多次(例如1-30次、1-20次、或1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次)：(ch2)
n1-r
1-(ch2)
n2
，其中r1选自o、n(r2)、c(o)、c(o)n(r2)、n(r2)c(o)、n(r2)c(o)n(r2)、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基、亚杂芳基或其任意组合，各r2独立地表示h或c
1-3
烷基，以及n1和n2分别独立地表示整数0或1，和所述亚环烷基、所述亚芳基、所述亚杂环基和所述亚杂芳基彼此独立地可选地被选自c
1-c3烷基、c
3-6
环烷基、羟基、氨基、巯基、卤素、c
1-c3烷氧基、c
1-c3烷基氨基、卤代c
1-c3烷基、氨基c
1-3
亚烷基、c
1-3
烷基-nhc(o)-、c
1-3
烷基-c(o)nh-、
氰基或其任意组合的取代基取代；btk配体表示以下式：其中在式(ii)中r3表示键、其中符号*表示与lin的基团u的连接点，(r4)
n3
表示式(ii)的环可选地被n3个r4基团取代，(r5)
n4
表示r3中的哌嗪环可选地被n4个r5基团取代，各r4和r5独立地表示d(氘)、卤素或卤代c
1-2
烷基，n3和n4分别独立地表示整数0、1、2、3、4、5、6、7或8，以及n5表示整数1、2或3；在式(iii)中(r6)
n6
表示式(iii)的环可选地被n6个r6基团取代，各r6独立地表示d(氘)、卤素或卤代c
1-2
烷基，以及n6表示整数0、1、2、3、4、5、6、7或8；和在式(iv)中(r7)
n7
表示式(iv)的四氢吡咯烷环可选地被n7个r7基团取代，各r7独立地表示d(氘)、卤素或卤代c
1-2
烷基，以及n7表示整数0、1、2、3、4、5或6；以及ulm表示其中a表示ch2或c(o)；b、x、y、z相同或不同且分别独立地表示ch或n，其中b、x、y、z不同时为n；(ra)m表示式(v)中包含b、x、y和z的环可选地被m个ra基团取代，ra表示卤素或卤代c
1-2
烷基，m表示整数0、1、2或3；以及r表示o、n(r8)、亚炔基、亚烯基、s、s(o)、s(o)2或s(o)2n(r8)，其中各r8独立地表示h或c
1-3
烷基；或者ulm表示ulm表示
其中z1表示c(o)或z1表示键，以及z2表示氢或ch3；其中，当ulm表示式(v)的结构且r表示s、s(o)、s(o)2、s(o)2n(r8)或亚烯基时，btk结合剂表示所述式(ii)的结构，其中r3表示键、表示键、符号*表示与lin的基团u的连接点，(r4)
n3
表示式(ii)的环可选地被n3个r4基团取代，(r5)
n4
表示r3中的哌嗪环可选地被n4个r5基团取代，各r4和r5独立地表示d(氘)、卤素或卤代c
1-2
烷基，n3和n4分别独立地表示整数0、1、2、3、4、5、6、7或8，以及n5表示整数1、2或3，或btk配体表示所述式(iii)的结构，其中(r6)
n6
表示式(iii)的环可选地被n6个r6基团取代，各r6独立地表示d(氘)、卤素或卤代c
1-2
烷基，以及n6表示整数0、1、2、3、4、5、6、7或8，或btk配体表示所述式(iv)的结构，其中(r7)
n7
表示式(iv)的四氢吡咯烷环可选地被n7个r7基团取代，各r7独立地表示d(氘)、卤素或卤代c
1-2
烷基，以及n7表示整数0、1、2、3、4、5或6；当ulm表示所述式(v)的结构且r表示o或n(r8)时，btk配体表示所述式(ii)的结构，其中r3表示符号*表示与lin的基团u的连接点，(r4)
n3
表示式(ii)的环可选地被n3个r4基团取代，(r5)
n4
表示r3中的哌嗪环可选地被n4个r5基团取代，各r4和r5独立地表示d(氘)、卤素或卤代c
1-2
烷基，n3和n4分别独立地表示整数0、1、2、3、4、5、6、7或8，以及n5表示整数1、2或3，或btk配体表示所述式(iv)的结构，其中(r7)
n7
表示式(iv)的四氢吡咯烷环可选地被n7个r7基团取代，各r7独立地表示d(氘)、卤素或卤代c
1-2
烷基，以及n7表示整数0、1、2、3、4、5或6；当ulm表示式(v)的结构且r表示亚炔基时，btk配体表示所述式(ii)的结构，其中r3表示符号*表示与lin的基团u的连接点，(r4)
n3
表示式(ii)的环可选地被n3个r4基团取代，(r5)
n4
表示r3中的哌嗪环可选地被n4个r5基团取代，各r4和r5独立地表示d(氘)、卤素或卤代c
1-2
烷基，n3和n4分别独立地表示整数0、1、2、3、4、5、6、7或8，以及n5表示整数1、2或3；以及当ulm表示式(vi)的结构时，btk配体表示所述式(ii)的结构，其中r3表示表示符号*表示与lin的基团u的连接点，(r4)
n3
表示式(ii)的环可选地被n3个r4基团取代，
(r5)
n4
表示r3中的哌嗪环可选地被n4个r5基团取代，各r4和r5独立地表示d(氘)、卤素或卤代c
1-2
烷基，n3和n4分别独立地表示整数0、1、2、3、4、5、6、7或8，以及n5表示整数1、2或3，或btk配体表示所述式(iii)的结构，其中(r6)
n6
表示式(iii)的环可选地被n6个r6基团取代，各r6独立地表示d(氘)、卤素或卤代c
1-2
烷基，以及n6表示整数0、1、2、3、4、5、6、7或8，或btk配体表示所述式(iv)的结构，其中(r7)
n7
表示式(iv)的四氢吡咯烷环可选地被n7个r7基团取代，各r7独立地表示d(氘)、卤素或卤代c
1-2
烷基，以及n7表示整数0、1、2、3、4、5或6。
17.在一些实施方案中，式(ii)的结构也可以是以下式的结构：其中r3表示键、其中符号*表示与lin的基团u的连接点，(r4)
n3
表示所述环可选地被n3个r4基团取代，(r5)
n4
表示r3中的哌嗪环可选地被n4个r5基团取代，各r4和r5独立地表示d(氘)、卤素或卤代c
1-2
烷基，n3和n4分别独立地表示整数0、1、2、3、4、5、6、7或8，以及n5表示整数1、2或3。
18.在一些实施方案中，式(ii)的结构也可以是以下式的结构：式(ii)的结构也可以是以下式的结构：其中r3表示键、其中符号*表示与lin的基团u的连接点，(r4)
n3
表示所述环可选地被n3个r4基团取代，(r5)
n4
表示r3中的哌嗪环可选地被n4个r5基团取代，各r4和r5独立地表示d(氘)、卤素或卤代c
1-2
烷基，n3和n4分别独立地表示整数0、1、2、3、4、5、6、7或8，以及n5表示整数1、2或3。
19.在一些实施方案中，式(ii)的结构也可以是以下式的结构：
其中r3表示键、其中符号*表示与lin的基团u的连接点，(r5)
n4
表示r3中的哌嗪环可选地被n4个r5基团取代，各r4和r5独立地表示d(氘)、卤素或卤代c
1-2
烷基，n4表示整数0、1、2、3、4、5、6、7或8，以及n5表示整数1、2或3。
20.在一些实施方案中，r3可以表示：
或r3可以表示键；其中符号*表示与lin的基团u的连接点，各r5独立地表示卤素或卤代c
1-2
烷基，以及n5表示整数1、2或3。
21.在一些实施方案中，式(iii)的结构也可以是以下式的结构：其中(r6)
n6
表示所述环可选地被n6个r6基团取代，各r6独立地表示d(氘)、卤素或卤代c
1-2
烷基，以及n6表示整数0、1、2、3、4、5、6、7或8。
22.在一些实施方案中，式(iii)的结构也可以是以下式的结构：
其中各r6独立地表示d(氘)、卤素或卤代c
1-2
烷基。
23.在一些实施方案中，式(iv)的结构也可以是以下式的结构：其中(r7)
n7
表示所述四氢吡咯烷环可选地被n7个r7基团取代，各r7独立地表示d(氘)、卤素或卤代c
1-2
烷基，以及n7表示整数0、1、2、3、4、5或6。
24.在一些实施方案中，式(iv)的结构也可以是以下式的结构：
其中(r7)
n7
表示所述四氢吡咯烷环可选地被n7个r7基团取代，各r7独立地表示d(氘)、卤素或卤代c
1-2
烷基，以及n7表示整数0、1、2、3、4、5或6。
25.在一些实施方案中，式(iv)的结构也可以是以下式的结构：其中各r7独立地表示d(氘)、卤素或卤代c
1-2
烷基。
26.在一些实施方案中，各r4、r5、r6和r7分别独立地表示d(氘)，卤素(例如f、cl、br、i)，或卤代c
1-2
烷基(包括但不限于-cf3、-ch2f、-chf2、-ch2cl、-chcl2、-cf2cf3、-chfcf3、-cf2chf2、-chfchf2、-ch2cf3和-ch2ch2cl)。
27.在一些实施方案中，a表示c(o)。
28.在一些实施方案中，a表示ch2。
29.在一些实施方案中，r表示o。
30.在一些实施方案中，r表示n(r8)，其中r8表示h或c
1-3
烷基(例如甲基、乙基或丙基)。
31.在一些实施方案中，r表示亚炔基，例如亚乙炔基或亚丁炔基
32.在一些实施方案中，r表示亚烯基，例如亚乙烯基
33.在一些实施方案中，r表示s。
34.在一些实施方案中，r表示s(o)。
35.在一些实施方案中，r表示s(o)2。
36.在一些实施方案中，r表示s(o)2n(r8)，其中r8表示h或c
1-3
烷基(例如甲基、乙基或丙基)。
37.在一些实施方案中，式(v)的结构也可以是式(va)的结构：其中a表示ch2或c(o)；(ra)m表示所述苯环可选地被m个ra基团取代，ra表示卤素或卤代c
1-2
烷基，m表示整数0、1、2或3；以及r表示o、n(r8)、亚炔基(例如亚乙炔基或亚丁炔基)、亚烯基(例如亚乙烯基)、s、s(o)、s(o)2或s(o)2n(r8)，其中各r8独立地表示h或c
1-3
烷基。
38.在一些实施方案中，式(va)的结构也可以是以下式的结构：其中a表示ch2或c(o)；(ra)m表示所述苯环可选地被m个ra基团取代，ra表示卤素或卤代c
1-2
烷基，m表示整数0、1、2或3；以及r表示o、n(r8)、亚炔基、亚烯基、s、s(o)、s(o)2或s(o)2n(r8)，其中各r8独立地表示h或c
1-3
烷基。
39.在一些实施方案中，式(va)的结构也可以是以下式的结构：
其中(ra)m表示所述苯环可选地被m个ra基团取代，ra表示卤素或卤代c
1-2
烷基，m表示整数0、1、2或3，以及各r8独立地表示h或c
1-3
烷基。
40.在一些实施方案中，各ra分别独立地表示卤素(例如f、cl、br、i)，或卤代c
1-2
烷基(包括但不限于cf3、ch2f、chf2、ch2cl、chcl2、cf2cf3、chfcf3、cf2chf2、chfchf2、ch2cf3和ch2ch2cl)。
41.在一些实施方案中，各r8独立地表示h，甲基，乙基，正丙基或异丙基。
42.在一些实施方案中，ulm可以表示其中z1表示c(o)或z1表示键，以及z2表示氢或ch3。
43.在一些实施方案中，ulm可以表示式(vi-1a)、式(vi-1b)、式(vi-1c)或式(vi-1d)的结构：其中z1表示c(o)或z1表示键。
44.在一些实施方案中，lin表示以下式：u-亚烷基，其中u与btk配体连接，且u表示c(o)或u表示键；和所述亚烷基是未取代或取代的直链或支链的c
1-60
亚烷基(例如c
1-55
亚烷基链、c
1-50
亚烷基链、c
1-45
亚烷基链、c
1-40
亚烷基链、c
1-35
亚烷基链、c
1-30
亚烷基链、c
1-25
亚烷基链、c
1-23
亚烷基链、c
1-22
亚烷基链、c
1-21
亚烷基链、c
1-20
亚烷基链、c
2-20
亚烷基链、c
1-19
亚烷基链、c
2-19
亚烷基链、c
1-18
亚烷基链、c
2-18
亚烷基链、c
1-17
亚烷基链、c
2-17
亚烷基链、c
1-16
亚烷基链、c
2-16
亚烷基链、c
1-15
亚烷基链、c
2-15
亚烷基链、c
1-14
亚烷基链、c
2-14
亚烷基链、c
1-13
亚烷基链、c
2-13
亚烷基链、c
1-12
亚烷基链、c
2-12
亚烷基链、c
1-11
亚烷基链、c
2-11
亚烷基链、c
1-10
亚烷基链、c
2-10
亚烷基链、c
3-10
亚烷基链、c
1-9
亚烷基链、c
2-9
亚烷基链、c
3-9
亚烷基链、c
1-8
亚烷基链、c
2-8
亚烷基链、c
3-8
亚烷基链、c
1-7
亚烷基链、c
2-7
亚烷基链、c
3-7
亚烷基链、c
1-6
亚烷基链、c
2-6
亚烷基链、c
3-6
亚烷基链、c
1-5
亚烷基链、c
2-5
亚烷基链、c
3-5
亚烷基链、c
1-4
亚烷基链、c
1-3
亚烷基链、c
1-2
亚烷基链、亚甲基)。当所述亚烷基是取代的直链或支链的c
1-60
亚烷基时，其取代基可选地选自c
1-c3烷基(例如甲基、乙基或丙基)、c
3-6
环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、羟基、氨基、巯基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、c
1-c3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)、c
1-c3烷基氨基(c
1-3
烷基nh-，例如ch3nh-、ch3ch2nh-或ch3ch2ch2nh-)、卤代c
1-c3烷基(例如f3c-、fch
2-、f2ch-、clch
2-、cl2ch-、cf3cf
2-、cf3chf-、chf2cf
2-、chf2chf-、cf3ch
2-和
ch2clch
2-)、氨基c
1-3
亚烷基(nh
2-c
1-3
亚烷基-，例如nh2ch
2-、nh2ch2ch
2-和nh2ch2ch2ch
2-)、c
1-3
烷基-nhc(o)-(例如ch
3-nhc(o)-、ch3ch
2-nhc(o)-、和ch3ch2ch
2-nhc(o)-)、c
1-3
烷基-c(o)nh-(例如ch
3-c(o)nh-、ch3ch
2-c(o)nh-、和ch3ch2ch
2-c(o)nh-)、氰基或其任意组合。
45.在一些实施方案中，所述亚烷基可以是取代的直链或支链的c
1-60
亚烷基，例如携带一或多个相同或不同取代基的直链或支链的c
1-60
亚烷基(例如c
1-55
亚烷基链、c
1-50
亚烷基链、c
1-45
亚烷基链、c
1-40
亚烷基链、c
1-35
亚烷基链、c
1-30
亚烷基链、c
1-25
亚烷基链、c
1-23
亚烷基链、c
1-22
亚烷基链、c
1-21
亚烷基链、c
1-20
亚烷基链、c
2-20
亚烷基链、c
1-19
亚烷基链、c
2-19
亚烷基链、c
1-18
亚烷基链、c
2-18
亚烷基链、c
1-17
亚烷基链、c
2-17
亚烷基链、c
1-16
亚烷基链、c
2-16
亚烷基链、c
1-15
亚烷基链、c
2-15
亚烷基链、c
1-14
亚烷基链、c
2-14
亚烷基链、c
1-13
亚烷基链、c
2-13
亚烷基链、c
1-12
亚烷基链、c
2-12
亚烷基链、c
1-11
亚烷基链、c
2-11
亚烷基链、c
1-10
亚烷基链、c
2-10
亚烷基链、c
3-10
亚烷基链、c
1-9
亚烷基链、c
2-9
亚烷基链、c
3-9
亚烷基链、c
1-8
亚烷基链、c
2-8
亚烷基链、c
3-8
亚烷基链、c
1-7
亚烷基链、c
2-7
亚烷基链、c
3-7
亚烷基链、c
1-6
亚烷基链、c
2-6
亚烷基链、c
3-6
亚烷基链、c
1-5
亚烷基链、c
2-5
亚烷基链、c
3-5
亚烷基链、c
1-4
亚烷基链、c
1-3
亚烷基链、c
1-2
亚烷基链、亚甲基)，取代基可选地选自c
1-c3烷基(例如甲基、乙基或丙基)、c
3-6
环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、羟基、氨基、巯基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、c
1-c3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)、c
1-c3烷基氨基(c
1-3
烷基nh-，例如ch3nh-、ch3ch2nh-或ch3ch2ch2nh-)、卤代c
1-c3烷基(例如f3c-、fch
2-、f2ch-、clch
2-、cl2ch-、cf3cf
2-、cf3chf-、chf2cf
2-、chf2chf-、cf3ch
2-和ch2clch
2-)、氨基c
1-3
亚烷基(nh
2-c
1-3
亚烷基-，例如nh2ch
2-、nh2ch2ch
2-和nh2ch2ch2ch
2-)、c
1-3
烷基-nhc(o)-(例如ch
3-nhc(o)-、ch3ch
2-nhc(o)-、和ch3ch2ch
2-nhc(o)-)、c
1-3
烷基-c(o)nh-(例如ch
3-c(o)nh-、ch3ch
2-c(o)nh-、和ch3ch2ch
2-c(o)nh-)、氰基或其任意组合。在本公开的一子实施方式中，所述直链或支链的c
1-60
亚烷基可选地携带一或多个相同或不同取代基，例如1-30个，1-25个，1-20个，或者1-15，1-10，1-9，1-8，1-7，1-6，1-5，1-4，1-3，或1-2个，或是20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、或1个取代基。
46.在一些实施方案中，lin表示以下基团：-u-ch
2-、-u-(ch2)
2-、-u-(ch2)
3-、-u-(ch2)
4-、-u-(ch2)
5-、-u-(ch2)
6-、-u-(ch2)
7-、-u-(ch2)
8-、-u-(ch2)
9-、-u-(ch2)
10-、-u-(ch2)
11-、-u-(ch2)
12-、-u-(ch2)
13-、-u-(ch2)
14-、-u-(ch2)
15-、-u-(ch2)
16-、-u-(ch2)
17-、-u-(ch2)
18-、-u-(ch2)
19-、-u-(ch2)
20-、-u-(ch2)
21-、-u-(ch2)
22-、-u-(ch2)
25-、-u-(ch2)
30-、-u-(ch2)
35-、-u-(ch2)
40-、-u-(ch2)
45-、-u-(ch2)
50-、-u-(ch2)
55-、或-u-(ch2)
60-；其中所述基团的一或多个ch2的氢可选地进一步被选自以下的取代基取代：c
1-c3烷基(例如甲基、乙基或丙基)、c
3-6
环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、羟基、氨基、巯基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、c
1-c3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)、c
1-c3烷基氨基(c
1-3
烷基nh-，例如ch3nh-、ch3ch2nh-或ch3ch2ch2nh-)、卤代c
1-c3烷基(例如f3c-、fch
2-、f2ch-、clch
2-、cl2ch-、cf3cf
2-、cf3chf-、chf2cf
2-、chf2chf-、cf3ch
2-和ch2clch
2-)、氨基c
1-3
亚烷基(nh
2-c
1-3
亚烷基-，例如nh2ch
2-、nh2ch2ch
2-和nh2ch2ch2ch
2-)、c
1-3
烷基-nhc(o)-(例如ch
3-nhc(o)-、ch3ch
2-nhc(o)-、和ch3ch2ch
2-nhc(o)-)、c
1-3
烷基-c(o)nh-(例如ch
3-c(o)nh-、ch3ch
2-c(o)nh-、和ch3ch2ch
2-c(o)nh-)、氰基或其任意组合，以及u表示c(o)或u表示键。
47.在一些实施方案中，lin表示以下式：u-亚烷基，
其中u与btk配体连接，且u表示c(o)或u表示键；和所述亚烷基是未取代或取代的直链或支链的c
2-60
亚烷基，所述直链或支链的c
2-60
亚烷基的主碳链可选地被以下基团间断(或中断)一或多次(例如1-30次、1-20次、或1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次)：(ch2)
n1-r
1-(ch2)
n2
，其中r1选自o、n(r2)、c(o)、c(o)n(r2)、n(r2)c(o)、n(r2)c(o)n(r2)、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基、亚杂芳基或其任意组合，各r2独立地表示h或c
1-3
烷基(例如甲基、乙基或丙基)，以及n1和n2分别独立地表示整数0或1，和所述亚环烷基、所述亚芳基、所述亚杂环基和所述亚杂芳基彼此独立地可选地被一或多个(例如1-4、1-3、1-2或1个)选自c
1-c3烷基(例如甲基、乙基或丙基)、c
3-6
环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、羟基、氨基、巯基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、c
1-c3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)、c
1-c3烷基氨基(c
1-3
烷基nh-，例如ch3nh-、ch3ch2nh-或ch3ch2ch2nh-)、卤代c
1-c3烷基(例如f3c-、fch
2-、f2ch-、clch
2-、cl2ch-、cf3cf
2-、cf3chf-、chf2cf
2-、chf2chf-、cf3ch
2-和ch2clch
2-)、氨基c
1-3
亚烷基(nh
2-c
1-3
亚烷基-，例如nh2ch
2-、nh2ch2ch
2-和nh2ch2ch2ch
2-)、c
1-3
烷基-nhc(o)-(例如ch
3-nhc(o)-、ch3ch
2-nhc(o)-、和ch3ch2ch
2-nhc(o)-)、c
1-3
烷基-c(o)nh-(例如ch
3-c(o)nh-、ch3ch
2-c(o)nh-、和ch3ch2ch
2-c(o)nh-)、氰基或其任意组合的取代基取代。
48.在一些实施方案中，n1表示整数0，n2表示整数1。
49.在一些实施方案中，n1表示整数1，n2表示整数0。
50.在一些实施方案中，n1表示整数0，n2表示整数0。
51.在一些实施方案中，n1表示整数1，n2表示整数1。
52.在本文中，当亚烷基是未取代或取代的直链或支链的c
2-60
亚烷基，且所述直链或支链的c
2-60
亚烷基的主碳链被如上文所定义的基团(ch2)
n1-r
1-(ch2)
n2
间断(或中断或断开)一或多次时，所形成的基团符合共价键理论。间断(或中断)的次数可以被认为相当于亚烷基所包含的基团(ch2)
n1-r
1-(ch2)
n2
的数量，所述数量原则上不受任何限制或自动受构建单元的大小限制。换言之，亚烷基的主碳链包含一或多个插入在所述主碳链的一或多对相邻碳原子之间的基团(ch2)
n1-r
1-(ch2)
n2
。所述直链或支链的c
2-60
亚烷基的主碳链被如上文所定义的基团间断(或中断)一或多次(例如1-30、1-20、1-15、1-10、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2或1个)可以是指直链或支链c
2-60
亚烷基链的主链中的一对或多对任何两个相邻的碳原子之间插入有一或多个(例如1-30、1-20、1-15、1-10、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2或1个)基团(ch2)
n1-r
1-(ch2)
n2
，以形成含有一个或多个(例如1-30、1-20、1-15、1-10、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2或1个)
“‑
ch
2-((ch2)
n1-r
1-(ch2)
n2
)
m4-ch2‑”
片段的直链或支链c
2-60
亚烷基链，其中m4可以是整数1-30、1-20、1-15、1-10、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2或1。在一些实施方案中，当所述直链或支链的c
2-60
亚烷基的主碳链被如上文所定义的基团间断(或中断)一或多次(例如1-30、1-20、1-15、1-10、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2或1次)，且n1和n2分别独立地表示整数0时，所述直链或支链c
2-60
亚烷基链的主碳链可包含一个或多个(例如1-30、1-20、1-15、1-10、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2或1个)
“‑
ch
2-(r1)
m4-ch2‑”
片段，其中m4可以是整数1-30、1-20、1-15、1-10、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、2或1，且各r1相同或不同，并且如本文中所定义。
53.在一些实施方案中，lin可以表示以下式：-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(r1(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-；-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(r1(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-(r1(c(r
a5
)(r
a6
))
n10
)
m2-；或-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(r1(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-(r1(c(r
a5
)(r
a6
))
n10
)
m2-(r1(c(r
a7
)(r
a8
))
n11
)
m3-；其中，r1选自o、n(r2)、c(o)、c(o)n(r2)、n(r2)c(o)、n(r2)c(o)n(r2)、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基、亚杂芳基或其任意组合，各r2独立地表示h或c
1-3
烷基(例如甲基、乙基或丙基)，和所述亚环烷基、所述亚芳基、所述亚杂环基和所述亚杂芳基彼此独立地可选地被一或多个(例如1-4、1-3、1-2或1个)选自c
1-c3烷基(例如甲基、乙基或丙基)、c
3-6
环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、羟基、氨基、巯基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、c
1-c3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)、c
1-c3烷基氨基(c
1-3
烷基nh-，例如ch3nh-、ch3ch2nh-或ch3ch2ch2nh-)、卤代c
1-c3烷基(例如f3c-、fch
2-、f2ch-、clch
2-、cl2ch-、cf3cf
2-、cf3chf-、chf2cf
2-、chf2chf-、cf3ch
2-和ch2clch
2-)、氨基c
1-3
亚烷基(nh
2-c
1-3
亚烷基-，例如nh2ch
2-、nh2ch2ch
2-和nh2ch2ch2ch
2-)、c
1-3
烷基-nhc(o)-(例如ch
3-nhc(o)-、ch3ch
2-nhc(o)-、和ch3ch2ch
2-nhc(o)-)、c
1-3
烷基-c(o)nh-(例如ch
3-c(o)nh-、ch3ch
2-c(o)nh-、和ch3ch2ch
2-c(o)nh-)、氰基或其任意组合的取代基取代；r
a1
、r
a2
、r
a3
、r
a4
、r
a5
、r
a6
、r
a7
和r
a8
分别独立地表示h或可选的取代基，取代基包括但不限于c
1-c3烷基(例如甲基、乙基或丙基)、c
3-6
环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、羟基、氨基、巯基、卤素、c
1-c3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)、c
1-c3烷基氨基(c
1-3
烷基nh-，例如ch3nh-、ch3ch2nh-或ch3ch2ch2nh-)、氨基c
1-3
亚烷基(nh
2-c
1-3
亚烷基-，例如nh2ch
2-、nh2ch2ch
2-和nh2ch2ch2ch
2-)、卤代c
1-c3烷基(例如f3c-、fch
2-、f2ch-、clch
2-、cl2ch-、cf3cf
2-、cf3chf-、chf2cf
2-、chf2chf-、cf3ch
2-和ch2clch
2-)或氰基，u与btk配体连接，且u表示c(o)或u表示键；和n8、n9、n10、n11、m1、m2、m3分别独立地选自整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
54.在一些实施方案中，lin可以表示以下式：-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(o(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-；-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(o(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-(o(c(r
a5
)(r
a6
))
n10
)
m2-；-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(o(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-(o(c(r
a5
)(r
a6
))
n10
)
m2-(o(c(r
a7
)(r
a8
))
n11
)
m3-；-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(n(r2)(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-；-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(n(r2)(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-(n(r2)(c(r
a5
)(r
a6
))
n10
)
m2-；-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(n(r2)(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-(n(r2)(c(r
a5
)(r
a6
))
n10
)
m2-(n(r2)(c(r
a7
)(r
a8
))
n11
)
m3-；-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(c(o)n(r2)-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-；-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(c(o)n(r2)-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-(c(o)n(r2)-(c(r
a5
)(r
a6
))
n10
)
m2-；-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(c(o)n(r2)-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-(c(o)n(r2)-(c(r
a5
)(r
a6
))
n10
)
m2-(c(o)n(r2)-(c(r
a7
)(r
a8
))
n11
)
m3-；-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(c(o)n(r2)-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-(o-(c(r
a5
)(r
a6
))
n10
)
m2-；-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-c(o)n(r2)-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9-(o(c(r
a5
)(r
a6
))
n10
)
m1-；-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(n(r2)c(o)-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-；-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(n(r2)c(o)-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-(o-(c(r
a5
)(r
a6
))
n10
)
m2-；-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(n(r2)c(o)-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-(o-(c(r
a5
)(r
a6
))
n10
)
m2-(o-(c(r
a7
)(r
a8
))
n11
)
m3-；-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-n(r2)c(o)-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9-(o(c(r
a5
)(r
a6
))
n10
)
m1-；-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-n(r2)c(o)n(r2)-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9-；-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-c(o)-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9-；-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-ch＝ch-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9-；-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-c≡c-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9-；-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-c≡c-c≡c-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9-；-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(亚芳基-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-；-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(亚芳基-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-亚芳基-(c(r
a5
)(r
a6
))
n10-；-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(亚杂环基-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-；-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(亚杂环基-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-(亚杂环基-(c(r
a5
)(r
a6
))
n10
)
m2-；-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(亚杂芳基-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-；-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(亚杂芳基-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-(亚杂芳基-(c(r
a5
)(r
a6
))
n10
)
m2-；-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(亚环烷基-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-；或-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(亚环烷基-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-(亚环烷基-(c(r
a5
)(r
a6
))
n10
)
m2-；其中，所述亚环烷基、所述亚芳基、所述亚杂环基和所述亚杂芳基彼此独立地可选地被一或多个(例如1-4、1-3、1-2或1个)选自c
1-c3烷基(例如甲基、乙基或丙基)、c
3-6
环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、羟基、氨基、巯基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、c
1-c3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)、c
1-c3烷基氨基(c
1-3
烷基nh-，例如ch3nh-、ch3ch2nh-或ch3ch2ch2nh-)、卤代c
1-c3烷基(例如f3c-、fch
2-、f2ch-、clch
2-、cl2ch-、cf3cf
2-、cf3chf-、chf2cf
2-、chf2chf-、cf3ch
2-和ch2clch
2-)、氨基c
1-3
亚烷基(nh
2-c
1-3
亚烷基-，例如nh2ch
2-、nh2ch2ch
2-和nh2ch2ch2ch
2-)、c
1-3
烷基-nhc(o)-(例如ch
3-nhc(o)-、ch3ch
2-nhc(o)-、和ch3ch2ch
2-nhc(o)-)、c
1-3
烷基-c(o)nh-(例如ch
3-c(o)nh-、ch3ch
2-c(o)nh-、和ch3ch2ch
2-c(o)nh-)、氰基或其任意组合的取代基取代；各r2独立地表示h或c
1-3
烷基(例如甲基、乙基或丙基)；r
a1
、r
a2
、r
a3
、r
a4
、r
a5
、r
a6
、r
a7
和r
a8
分别独立地表示h、c
1-c3烷基(例如甲基、乙基或丙基)、c
3-6
环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、羟基、氨基、巯基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、c
1-c3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)、c
1-c3烷基氨基(c
1-3
烷基nh-，例如ch3nh-、ch3ch2nh-或ch3ch2ch2nh-)、氨基c
1-3
亚烷基(nh
2-c
1-3
亚烷基-，例如nh2ch
2-、nh2ch2ch
2-和nh2ch2ch2ch
2-)、卤代c
1-c3烷基(例如f3c-、fch
2-、f2ch-、clch
2-、cl2ch-、cf3cf
2-、cf3chf-、chf2cf
2-、chf2chf-、cf3ch
2-和ch2clch
2-)或氰基；u与btk配体连接，且u表示c(o)或u表示键；和n8、n9、n10、n11、m1、m2、m3分别独立地选自整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
55.在一些实施方案中，所述亚环烷基可选地选自以下基团：亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环戊烯基、亚环己基、亚环己烯基、亚环庚基、亚环辛基、亚十氢萘基、八氢并环戊二烯亚基、八氢-1h-茚亚基、c
5-15
亚螺环基、亚金刚烷基、亚降金刚烷基、亚冰片基、二环[2.2.1]庚烷亚基、或二环[2.2.1]庚烯亚基，其中所述亚环烷基可选地被一或多个(例如1-4、1-3、1-2或1个)选自c
1-c3烷基(例如甲基、乙基或丙基)、c
3-6
环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、羟基、氨基、巯基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、c
1-c3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)、c
1-c3烷基氨基(c
1-3
烷基nh-，例如ch3nh-、ch3ch2nh-或ch3ch2ch2nh-)、卤代c
1-c3烷基(例如f3c-、fch
2-、f2ch-、clch
2-、cl2ch-、cf3cf
2-、cf3chf-、chf2cf
2-、chf2chf-、cf3ch
2-和ch2clch
2-)、氨基c
1-3
亚烷基(nh
2-c
1-3
亚烷基-，例如nh2ch
2-、nh2ch2ch
2-和nh2ch2ch2ch
2-)、c
1-3
烷基-nhc(o)-(例如ch
3-nhc(o)-、ch3ch
2-nhc(o)-、和ch3ch2ch
2-nhc(o)-)、c
1-3
烷基-c(o)nh-(例如ch
3-c(o)nh-、ch3ch
2-c(o)nh-、和ch3ch2ch
2-c(o)nh-)、氰基或其任意组合的取代基取代。
[0056]
在一些实施方案中，所述亚芳基可选地选自以下基团：苯基或萘基，其中所述亚芳基可选地被一或多个(例如1-4、1-3、1-2或1个)选自c
1-c3烷基(例如甲基、乙基或丙基)、c
3-6
环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、羟基、氨基、巯基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、c
1-c3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)、c
1-c3烷基氨基(c
1-3
烷基nh-，例如ch3nh-、ch3ch2nh-或ch3ch2ch2nh-)、卤代c
1-c3烷基(例如f3c-、fch
2-、f2ch-、clch
2-、cl2ch-、cf3cf
2-、cf3chf-、chf2cf
2-、chf2chf-、cf3ch
2-和ch2clch
2-)、氨基c
1-3
亚烷基(nh
2-c
1-3
亚烷基-，例如nh2ch
2-、nh2ch2ch
2-和nh2ch2ch2ch
2-)、c
1-3
烷基-nhc(o)-(例如ch
3-nhc(o)-、ch3ch
2-nhc(o)-、和ch3ch2ch
2-nhc(o)-)、c
1-3
烷基-c(o)nh-(例如ch
3-c(o)nh-、ch3ch
2-c(o)nh-、和ch3ch2ch
2-c(o)nh-)、氰基或其任意组合的取代基取代。
[0057]
在一些实施方案中，所述亚杂环基可选地选自以下基团：亚氮杂环丁基、亚氧杂环丁基、亚吡咯烷基、亚咪唑烷基、亚吡唑烷基、亚呱啶基、亚三唑基、亚四氢呋喃基、亚四氢吡喃基、亚四氢噻吩基、亚四氢噻喃基、亚噁唑烷基、亚噻唑烷基、亚基、亚哌嗪基、亚吗啉基、亚硫代吗啉基、亚二氧杂环己基或亚二氮杂环庚基，其中所述亚杂环基可选地被一或多个(例如1-4、1-3、1-2或1个)选自c
1-c3烷基(例如甲基、乙基或丙基)、c
3-6
环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、羟基、氨基、巯基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、c
1-c3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)、c
1-c3烷基氨基(c
1-3
烷基nh-，例如ch3nh-、ch3ch2nh-或ch3ch2ch2nh-)、卤代c
1-c3烷基(例如f3c-、fch
2-、f2ch-、clch
2-、cl2ch-、cf3cf
2-、cf3chf-、chf2cf
2-、chf2chf-、cf3ch
2-和ch2clch
2-)、氨基c
1-3
亚烷基(nh
2-c
1-3
亚烷基-，例如nh2ch
2-、nh2ch2ch
2-和nh2ch2ch2ch
2-)、c
1-3
烷基-nhc(o)-(例如ch
3-nhc(o)-、ch3ch
2-nhc(o)-、和ch3ch2ch
2-nhc(o)-)、c
1-3
烷基-c(o)nh-(例如ch
3-c(o)nh-、ch3ch
2-c(o)nh-、和ch3ch2ch
2-c(o)nh-)、氰基或其任意组合的取代基取代。
[0058]
在一些实施方案中，所述亚杂芳基可选地选自以下基团：亚呋喃基、亚噁唑基、亚异噁唑基、亚噁二唑基、亚噻吩基、亚噻唑基、亚异噻唑基、亚噻二唑基、亚吡咯基、亚咪唑基、亚吡唑基、亚三唑基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚哒嗪基、亚吡嗪基、亚吲哚基、亚异吲哚基、亚苯并呋喃基、亚异苯并呋喃基、亚苯并噻吩基、亚吲唑基、亚苯并咪唑基、亚苯并噁唑基、亚苯并异噁唑基、亚苯并噻唑基、亚苯并异噻唑基、亚苯并三
(ch2)
10-、-u-ch2c(o)nhch
2-、-u-(ch2)2c(o)nh(ch2)
2-、-u-(ch2)2c(o)nh(ch2)
3-、-u-(ch2)2c(o)nh(ch2)
4-、-u-(ch2)2c(o)nh(ch2)
5-、-u-(ch2)3c(o)nh(ch2)
3-、-u-(ch2)3c(o)nh(ch2)
4-、-u-(ch2)4c(o)nh(ch2)
4-、-u-(ch2)5c(o)nh(ch2)
5-、-u-(ch2)6c(o)nh(ch2)
7-、-u-(ch2)6c(o)nh(ch2)
6-、-u-(ch2)7c(o)nh(ch2)
7-、-u-(ch2)8c(o)nh(ch2)8、u-(ch2)9c(o)nh(ch2)
9-、-u-(ch2)
10
c(o)nh(ch2)
10-、-u-(ch2)2c(o)nh(ch2)
2-o-(ch2)
2-、-u-ch2nhc(o)ch
2-、-u-(ch2)2nhc(o)(ch2)
2-、-u-(ch2)2nhc(o)(ch2)
3-、-u-(ch2)2nhc(o)(ch2)
4-、-u-(ch2)2nhc(o)(ch2)
5-、-u-(ch2)3nhc(o)(ch2)
3-、-u-(ch2)3nhc(o)(ch2)
4-、-u-(ch2)4nhc(o)(ch2)
4-、-u-(ch2)5nhc(o)(ch2)
5-、-u-(ch2)6nhc(o)(ch2)
7-、-u-(ch2)6nhc(o)(ch2)
6-、-u-(ch2)7nhc(o)(ch2)
7-、-u-(ch2)8nhc(o)(ch2)8、-u-(ch2)9nhc(o)(ch2)
9-、-u-(ch2)
10
nhc(o)(ch2)
10-、-u-(ch2)4nhc(o)(ch2)
8-、-u-(ch2)2nhc(o)(ch2)
2-o-(ch2)
2-、-u-(ch2)4nhc(o)ch
2-、-u-ch
2-亚苯基-ch
2-、-u-ch
2-亚苯基-(ch2)
2-、-u-ch
2-亚苯基-(ch2)
3-、-u-ch
2-亚苯基-(ch2)
4-、-u-ch
2-亚苯基-(ch2)
5-、-u-ch
2-亚苯基-(ch2)
6-、-u-ch
2-亚苯基-(ch2)
7-、-u-ch
2-亚苯基-(ch2)
8-、-u-(ch2)
2-亚苯基-(ch2)
1-、-u-(ch2)
2-亚苯基-(ch2)
2-、-u-(ch2)
2-亚苯基-(ch2)
3-、-u-(ch2)
2-亚苯基-(ch2)
4-、-u-(ch2)
2-亚苯基-(ch2)
5-、-u-(ch2)
2-亚苯基-(ch2)
6-、-u-(ch2)
2-亚苯基-(ch2)
7-、-u-(ch2)
2-亚苯基-(ch2)
8-、-u-(ch2)
3-亚苯基-ch
2-、-u-(ch2)
3-亚苯基-(ch2)
2-、-u-(ch2)
3-亚苯基-(ch2)
3-、-u-(ch2)
3-亚苯基-(ch2)
4-、-u-(ch2)
3-亚苯基-(ch2)
5-、-u-(ch2)
3-亚苯基-(ch2)
6-、-u-(ch2)
3-亚苯基-(ch2)
7-、-u-(ch2)
3-亚苯基-(ch2)
8-、-u-(ch2)
4-亚苯基-ch
2-、-u-(ch2)
4-亚苯基-(ch2)
2-、-u-(ch2)
4-亚苯基-(ch2)
3-、-u-(ch2)
4-亚苯基-(ch2)
4-、-u-(ch2)
4-亚苯基-(ch2)
5-、-u-(ch2)
4-亚苯基-(ch2)
6-、-u-(ch2)
4-亚苯基-(ch2)
7-、-u-(ch2)
4-亚苯基-(ch2)
8-、-u-(ch2)
5-亚苯基-(ch2)
1-、-u-(ch2)
5-亚苯基-(ch2)
2-、-u-(ch2)
5-亚苯基-(ch2)
3-、-u-(ch2)
5-亚苯基-(ch2)
4-、-u-(ch2)
5-亚苯基-(ch2)
5-、-u-(ch2)
5-亚苯基-(ch2)
6-、-u-(ch2)
5-亚苯基-(ch2)
7-、-u-(ch2)
5-亚苯基-(ch2)
8-、-u-(ch2)
6-亚苯基-(ch2)
1-、-u-(ch2)
6-亚苯基-(ch2)
2-、-u-(ch2)
6-亚苯基-(ch2)
3-、-u-(ch2)
6-亚苯基-(ch2)
4-、-u-(ch2)
6-亚苯基-(ch2)
5-、-u-(ch2)
6-亚苯基-(ch2)
6-、-u-(ch2)
6-亚苯基-(ch2)
7-、-u-(ch2)
6-亚苯基-(ch2)
8-、-u-(ch2)
7-亚苯基-(ch2)
1-、-u-(ch2)
7-亚苯基-(ch2)
2-、-u-(ch2)
7-亚苯基-(ch2)
3-、-u-(ch2)
7-亚苯基-(ch2)
4-、-u-(ch2)
7-亚苯基-(ch2)
8-、-u-(ch2)
8-亚苯基-ch
2-、-u-(ch2)
8-亚苯基-(ch2)
2-、-u-(ch2)
8-亚苯基-(ch2)
3-、-u-(ch2)
8-亚苯基-(ch2)
4-、-u-(ch2)
8-亚苯基-(ch2)
5-、-u-(ch2)
8-亚苯基-(ch2)
6-、-u-(ch2)
8-亚苯基-(ch2)
7-、-u-(ch2)
8-亚苯基-(ch2)
8-、-u-ch
2-n(r2)-ch
2-亚苯基-ch
2-、-u-ch
2-n(r2)-ch
2-亚苯基-(ch2)
2-、-u-ch
2-n(r2)-ch
2-亚苯基-(ch2)
3-、-u-ch
2-n(r2)-ch
2-亚苯基-(ch2)
4-、-u-ch
2-n(r2)-ch
2-亚苯基-(ch2)
5-、-u-ch
2-n(r2)-ch
2-亚苯基-(ch2)
6-、-u-ch
2-n(r2)-ch
2-亚苯基-(ch2)
7-、-u-ch
2-n(r2)-ch
2-亚苯基-(ch2)
8-、-u-ch
2-n(r2)-(ch2)
2-亚苯基-ch
2-、-u-ch
2-n(r2)-(ch2)
2-亚苯基-(ch2)
2-、-u-ch
2-n(r2)-(ch2)
2-亚苯基-(ch2)
3-、-u-ch
2-n(r2)-(ch2)
2-亚苯基-(ch2)
4-、-u-ch
2-n(r2)-(ch2)
2-亚苯基-(ch2)
5-、-u-ch
2-n(r2)-(ch2)
2-亚苯基-(ch2)
6-、-u-ch
2-n(r2)-(ch2)
2-亚苯基-(ch2)
7-、-u-ch
2-n(r2)-(ch2)
2-亚苯基-(ch2)
8-、-u-(ch2)
2-n(r2)-ch
2-亚苯基-ch
2-、-u-(ch2)
2-n(r2)-ch
2-亚苯基-(ch2)
2-、-u-(ch2)
2-n(r2)-ch
2-亚苯基-(ch2)
3-、-u-(ch2)
2-n(r2)-ch
2-亚苯基-(ch2)
4-、-u-(ch2)
2-n(r2)-ch
2-亚苯基-(ch2)
5-、-u-(ch2)
2-n(r2)-ch
2-亚苯基-(ch2)
6-、-u-(ch2)
2-n(r2)-ch
2-亚苯基-(ch2)
7-、-u-(ch2)
2-n
(r2)-ch
2-亚苯基-(ch2)
8-、-u-(ch2)
3-n(r2)-ch
2-亚苯基-ch
2-、-u-(ch2)
3-n(r2)-ch
2-亚苯基-(ch2)
2-、-u-(ch2)
3-n(r2)-ch
2-亚苯基-(ch2)
3-、-u-(ch2)
3-n(r2)-ch
2-亚苯基-(ch2)
8-、-u-(ch2)
4-n(r2)-ch
2-亚苯基-ch
2-、-u-(ch2)
4-n(r2)-ch
2-亚苯基-(ch2)
2-、-u-(ch2)
4-n(r2)-ch
2-亚苯基-(ch2)
3-、-u-(ch2)
4-n(r2)-ch
2-亚苯基-(ch2)
8-、-u-(ch2)
5-n(r2)-ch
2-亚苯基-(ch2)
3-、-u-(ch2)
5-n(r2)-ch
2-亚苯基-(ch2)
8-、-u-(ch2)
6-n(r2)-ch
2-亚苯基-(ch2)
3-、-u-(ch2)
6-n(r2)-ch
2-亚苯基-(ch2)
8-、-u-(ch2)
7-n(r2)-ch
2-亚苯基-(ch2)
3-、-u-(ch2)
7-n(r2)-ch
2-亚苯基-(ch2)
8-、-u-(ch2)
8-n(r2)-ch
2-亚苯基-ch
2-、-u-(ch2)
8-n(r2)-ch
2-亚苯基-(ch2)
2-、-u-(ch2)
8-n(r2)-ch
2-亚苯基-(ch2)
3-、-u-(ch2)
8-n(r2)-ch
2-亚苯基-(ch2)
4-、-u-(ch2)
8-n(r2)-ch
2-亚苯基-(ch2)
5-、-u-(ch2)
8-n(r2)-ch
2-亚苯基-(ch2)
6-、-u-(ch2)
8-n(r2)-ch
2-亚苯基-(ch2)
7-、-u-(ch2)
8-n(r2)-ch
2-亚苯基-(ch2)
8-、-u-ch
2-亚哌嗪基-ch
2-、-u-ch
2-亚哌嗪基-(ch2)
2-、-u-ch
2-亚哌嗪基-(ch2)
3-、-u-ch
2-亚哌嗪基-(ch2)
4-、-u-ch
2-亚哌嗪基-(ch2)
5-、-u-ch
2-亚哌嗪基-(ch2)
6-、-u-ch
2-亚哌嗪基-(ch2)
7-、-u-ch
2-亚哌嗪基-(ch2)
8-、-u-(ch2)
2-亚哌嗪基-(ch2)
1-、-u-(ch2)
2-亚哌嗪基-(ch2)
2-、-u-(ch2)
2-亚哌嗪基-(ch2)
3-、-u-(ch2)
2-亚哌嗪基-(ch2)
4-、-u-(ch2)
2-亚哌嗪基-(ch2)
5-、-u-(ch2)
2-亚哌嗪基-(ch2)
6-、-u-(ch2)
2-亚哌嗪基-(ch2)
7-、-u-(ch2)
2-亚哌嗪基-(ch2)
8-、-u-(ch2)
3-亚哌嗪基-ch
2-、-u-(ch2)
3-亚哌嗪基-(ch2)
2-、-u-(ch2)
3-亚哌嗪基-(ch2)
3-、-u-(ch2)
3-亚哌嗪基-(ch2)
4-、-u-(ch2)
3-亚哌嗪基-(ch2)
5-、-u-(ch2)
3-亚哌嗪基-(ch2)
6-、-u-(ch2)
3-亚哌嗪基-(ch2)
7-、-u-(ch2)
3-亚哌嗪基-(ch2)
8-、-u-(ch2)
4-亚哌嗪基-ch
2-、-u-(ch2)
4-亚哌嗪基-(ch2)
2-、-u-(ch2)
4-亚哌嗪基-(ch2)
3-、-u-(ch2)
4-亚哌嗪基-(ch2)
4-、-u-(ch2)
4-亚哌嗪基-(ch2)
5-、-u-(ch2)
4-亚哌嗪基-(ch2)
6-、-u-(ch2)
4-亚哌嗪基-(ch2)
7-、-u-(ch2)
4-亚哌嗪基-(ch2)
8-、-u-(ch2)
5-亚哌嗪基-(ch2)
1-、-u-(ch2)
5-亚哌嗪基-(ch2)
2-、-u-(ch2)
5-亚哌嗪基-(ch2)
3-、-u-(ch2)
5-亚哌嗪基-(ch2)
4-、-u-(ch2)
5-亚哌嗪基-(ch2)
5-、-u-(ch2)
5-亚哌嗪基-(ch2)
6-、-u-(ch2)
5-亚哌嗪基-(ch2)
7-、-u-(ch2)
5-亚哌嗪基-(ch2)
8-、-u-(ch2)
6-亚哌嗪基-(ch2)
1-、-u-(ch2)
6-亚哌嗪基-(ch2)
2-、-u-(ch2)
6-亚哌嗪基-(ch2)
3-、-u-(ch2)
6-亚哌嗪基-(ch2)
4-、-u-(ch2)
6-亚哌嗪基-(ch2)
5-、-u-(ch2)
6-亚哌嗪基-(ch2)
6-、-u-(ch2)
6-亚哌嗪基-(ch2)
7-、-u-(ch2)
6-亚哌嗪基-(ch2)
8-、-u-(ch2)
7-亚哌嗪基-(ch2)
1-、-u-(ch2)
7-亚哌嗪基-(ch2)
2-、-u-(ch2)
7-亚哌嗪基-(ch2)
3-、-u-(ch2)
7-亚哌嗪基-(ch2)
4-、-u-(ch2)
7-亚哌嗪基-(ch2)
8-、-u-(ch2)
8-亚哌嗪基-ch
2-、-u-(ch2)
8-亚哌嗪基-(ch2)
2-、-u-(ch2)
8-亚哌嗪基-(ch2)
3-、-u-(ch2)
8-亚哌嗪基-(ch2)
4-、-u-(ch2)
8-亚哌嗪基-(ch2)
5-、-u-(ch2)
8-亚哌嗪基-(ch2)
6-、-u-(ch2)
8-亚哌嗪基-(ch2)
7-、或-u-(ch2)
8-亚哌嗪基-(ch2)
8-；其中，u与btk配体连接，且u表示c(o)或u表示键；各r2独立地表示h或c
1-3
烷基(例如甲基、乙基或丙基)；和所述亚苯基和所述亚哌嗪基彼此独立地可选地被一或多个(例如1-4、1-3、1-2或1个)选自c
1-c3烷基(例如甲基、乙基或丙基)、c
3-6
环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、羟基、氨基、巯基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、c
1-c3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)、c
1-c3烷基氨基(c
1-3
烷基nh-，例如ch3nh-、ch3ch2nh-或ch3ch2ch2nh-)、卤代c
1-c3烷基(例如f3c-、fch
2-、f2ch-、clch
2-、cl2ch-、cf3cf
2-、cf3chf-、chf2cf
2-、chf2chf-、cf3ch
2-和ch2clch
2-)、氨基c
1-3
亚烷基(nh
2-c
1-3
亚烷基-，例如nh2ch
2-、nh2ch2ch
2-和nh2ch2ch2ch
2-)、c
1-3
烷基-nhc(o)-(例如ch
3-nhc(o)-、ch3ch
2-nhc(o)-、和ch3ch2ch
2-nhc(o)-)、c
1-3
烷基-c
(o)nh-(例如ch
3-c(o)nh-、ch3ch
2-c(o)nh-、和ch3ch2ch
2-c(o)nh-)、氰基或其任意组合的取代基取代。
[0060]
在一些实施方案中，lin可以表示以下基团：其中符号#可以表示与ulm基团的连接点，则lin的另一端连接btk配体，或者符号#表示与btk配体的连接点，则lin的另一端连接ulm基团。
[0061]
本公开进一步提供式(vii)、式(viii)和式(ix)化合物或其盐(包括药学上可接受的盐)、溶剂化物、同位素富集类似物、多晶型物、前药、立体异构体(包括对映异构体)、或立体异构体的混合物：体异构体的混合物：其中，r表示s、s(o)、s(o)2、s(o)2n(r8)或亚烯基；a表示ch2或c(o)；b、x、y、z相同或不同且分别独立地表示ch或n，其中b、x、y、z不同时为n；(ra)m表示所述包含b、x、y和z的环可选地被m个ra基团取代，ra表示卤素或卤代c
1-2
烷基，m表示整数0、1、2或3，以及r8表示h或c
1-3
烷基；lin表示以下式：u-亚烷基，
其中r连接至亚烷基，且u表示c(o)或u表示键；和所述亚烷基是未取代或取代的亚甲基、或未取代或取代的直链或支链c
2-60
亚烷基，其中所述直链或支链c
2-60
亚烷基的主碳链可选地被以下式的基团间断一或多次(例如1-30次、1-20次、或1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次)：(ch2)
n1-r
1-(ch2)
n2
，其中r1选自o、n(r2)、c(o)、c(o)n(r2)、n(r2)c(o)、n(r2)c(o)n(r2)、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基、亚杂芳基或其任意组合，各r2独立地表示h或c
1-3
烷基，以及n1和n2分别独立地表示整数0或1，和所述亚环烷基、所述亚芳基、所述亚杂环基和所述亚杂芳基彼此独立地可选地被一或多个(例如1-4、1-3、1-2或1个)选自c
1-c3烷基、c
3-6
环烷基、羟基、氨基、巯基、卤素、c
1-c3烷氧基、c
1-c3烷基氨基、卤代c
1-c3烷基、氨基c
1-3
亚烷基、c
1-3
烷基-nhc(o)-、c
1-3
烷基-c(o)nh-、氰基或其任意组合的取代基取代；r3表示键、符号*表示与lin的基团u的连接点，(r4)
n3
表示所述环可选地被n3个r4基团取代，(r5)
n4
表示r3中的哌嗪环可选地被n4个r5基团取代，各r4和r5独立地表示d(氘)、卤素或卤代c
1-2
烷基，n3和n4分别独立地表示整数0、1、2、3、4、5、6、7或8，以及n5表示整数1、2或3；(r6)
n6
表示所述环可选地被n6个r6基团取代，各r6独立地表示d(氘)、卤素或卤代c
1-2
烷基，以及n6表示整数0、1、2、3、4、5、6、7或8；以及(r7)
n7
表示所述四氢吡咯烷环可选地被n7个r7基团取代，各r7独立地表示d(氘)、卤素或卤代c
1-2
烷基，以及n7表示整数0、1、2、3、4、5或6。
[0062]
本公开进一步提供式(vii-1)、式(viii-1)和式(ix-1)化合物或其盐(包括药学上可接受的盐)、溶剂化物、同位素富集类似物、多晶型物、前药、立体异构体(包括对映异构体)、或立体异构体的混合物：其中，r、a、r3、r4、r6、r7、ra、(ra)m、(r4)
n3
、(r6)
n6
、(r7)
n7
、lin、m、n3、n6、n7如式(vii)、式(viii)和式(ix)化合物的实施方案中所定义。
[0063]
在一些实施方案中，式(vii-1)结构也可以是以下式的结构：其中，r、a、r4、r5、ra、(ra)m、(r4)
n3
、(r5)
n4
、lin、m、n3、n4、n5如式(vii)化合物的实施方案中所定义。
[0064]
在一些实施方案中，式(vii-1)结构也可以是以下式的结构：其中，r、a、r4、r5、ra、(ra)m、(r4)
n3
、(r5)
n4
、lin、m、n3、n4、n5如式(vii)化合物的实施方案中所定义。
[0065]
在一些实施方案中，式(ix-1)结构也可以是以下式的结构：
其中，r、a、r7、ra、(ra)m、(r7)
n7
、lin、m、n7如式(ix)化合物的实施方案中所定义。
[0066]
本公开进一步提供式(x)和式(xi)化合物或其盐(包括药学上可接受的盐)、溶剂化物、同位素富集类似物、多晶型物、前药、立体异构体(包括对映异构体)、或立体异构体的混合物：混合物：其中，rn表示o或n(r8)；a表示ch2或c(o)；b、x、y、z相同或不同且分别独立地表示ch或n，其中b、x、y、z不同时为n；(ra)m表示所述包含b、x、y和z的环可选地被m个ra基团取代，ra表示卤素或卤代c
1-2
烷基，m表示整数0、1、2或3，以及r8表示h或c
1-3
烷基；lin表示以下式：u-亚烷基，其中rn连接至亚烷基，且u表示c(o)或u表示键；和所述亚烷基是未取代或取代的亚甲基、或未取代或取代的直链或支链c
2-60
亚烷基，其中所述直链或支链c
2-60
亚烷基的主碳链可选地被以下式的基团间断一或多次(例如1-30次、1-20次、或1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次)：(ch2)
n1-r
1-(ch2)
n2
，其中r1选自o、n(r2)、c(o)、c(o)n(r2)、n(r2)c(o)、n(r2)c(o)n(r2)、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基、亚杂芳基或其任意组合，各r2独立地表示h或c
1-3
烷基，以及n1和n2分别独立地表示整数0或1，和所述亚环烷基、所述亚芳基、所述亚杂环基和所述亚杂芳基彼此独立地可选地被一或多个(例如1-4、1-3、1-2或1个)选自c
1-c3烷基、c
3-6
环烷基、羟基、氨基、巯基、卤素、c
1-c3烷氧基、c
1-c3烷基氨基、卤代c
1-c3烷基、氨基c
1-3
亚烷基、c
1-3
烷基-nhc(o)-、c
1-3
烷基-c(o)nh-、氰基或其任意组合的取代基取代；
(r4)
n3
表示所述环可选地被n3个r4基团取代，(r5)
n4
表示所述哌嗪环可选地被n4个r5基团取代，各r4和r5独立地表示d(氘)、卤素或卤代c
1-2
烷基，n3和n4分别独立地表示整数0、1、2、3、4、5、6、7或8，以及n5表示整数1、2或3；以及(r7)
n7
表示所述四氢吡咯烷环可选地被n7个r7基团取代，各r7独立地表示d(氘)、卤素或卤代c
1-2
烷基，以及n7表示整数0、1、2、3、4、5或6。
[0067]
本公开进一步提供式(x-1)和式(xi-1)化合物或其盐(包括药学上可接受的盐)、溶剂化物、同位素富集类似物、多晶型物、前药、立体异构体(包括对映异构体)、或立体异构体的混合物：体的混合物：其中，rn、a、ra、r4、r5、r7、(ra)m、(r4)
n3
、(r5)
n4
、(r7)
n7
、lin、m、n3、n4、n5、n7如式(x)和式(xi)化合物的实施方案中所定义。
[0068]
在一些实施方案中，式(x)结构也可以是以下式的结构：其中，rn、a、ra、r4、r5、(ra)m、(r4)
n3
、(r5)
n4
、lin、m、n3、n4、n5如式(x)化合物的实施方案中所定义。
[0069]
在一些实施方案中，式(xi)结构也可以是以下式的结构：其中，rn、a、ra、r7、(ra)m、(r7)
n7
、lin、m、n7如式(xi)化合物的实施方案中所定义。
[0070]
本公开进一步提供式(xii)化合物或其盐(包括药学上可接受的盐)、溶剂化物、同位素富集类似物、多晶型物、前药、立体异构体(包括对映异构体)、或立体异构体的混合物：
其中，rm表示亚炔基(例如)；a表示ch2或c(o)；b、x、y、z相同或不同且分别独立地表示ch或n，其中b、x、y、z不同时为n；(ra)m表示所述包含b、x、y和z的环可选地被m个ra基团取代，ra表示卤素或卤代c
1-2
烷基，以及m表示整数0、1、2或3；lin表示以下式：u-亚烷基，其中rm连接至亚烷基，且u表示c(o)或u表示键；和所述亚烷基是未取代或取代的亚甲基、或未取代或取代的直链或支链c
2-60
亚烷基，其中所述直链或支链c
2-60
亚烷基的主碳链可选地被以下式的基团间断一或多次(例如1-30次、1-20次、或1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次)：(ch2)
n1-r
1-(ch2)
n2
，其中r1选自o、n(r2)、c(o)、c(o)n(r2)、n(r2)c(o)、n(r2)c(o)n(r2)、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基、亚杂芳基或其任意组合，各r2独立地表示h或c
1-3
烷基，以及n1和n2分别独立地表示整数0或1，和所述亚环烷基、所述亚芳基、所述亚杂环基和所述亚杂芳基彼此独立地可选地被一或多个(例如1-4、1-3、1-2或1个)选自c
1-c3烷基、c
3-6
环烷基、羟基、氨基、巯基、卤素、c
1-c3烷氧基、c
1-c3烷基氨基、卤代c
1-c3烷基、氨基c
1-3
亚烷基、c
1-3
烷基-nhc(o)-、c
1-3
烷基-c(o)nh-、氰基或其任意组合的取代基取代；(r4)
n3
表示所述环可选地被n3个r4基团取代，(r5)
n4
表示所述哌嗪环可选地被n4个r5基团取代，各r4和r5独立地表示d(氘)、卤素或卤代c
1-2
烷基，n3和n4分别独立地表示整数0、1、2、3、4、5、6、7或8，以及n5表示整数1、2或3。
[0071]
本公开进一步提供式(xii-1)化合物或其盐(包括药学上可接受的盐)、溶剂化物、同位素富集类似物、多晶型物、前药、立体异构体(包括对映异构体)、或立体异构体的混合物：其中，rm、a、ra、r4、r5、(ra)m、(r4)
n3
、(r5)
n4
、lin、m、n3、n4、n5如式(xii)化合物的实施方案中所定义。
[0072]
在一些实施方案中，式(xii)结构也可以是以下式的结构：其中，rm、a、ra、r4、r5、(ra)m、(r4)
n3
、(r5)
n4
、lin、m、n3、n4、n5如式(xii)化合物的实施方案中所定义。
[0073]
本公开进一步提供式(xiii)、式(xiv)、式(xv)和式(xvi)化合物或其盐(包括药学上可接受的盐)、溶剂化物、同位素富集类似物、多晶型物、前药、立体异构体(包括对映异构体)、或立体异构体的混合物：其中，z1表示c(o)或z1表示键；lin表示以下式：u-亚烷基，
其中z1连接至亚烷基，且u表示c(o)或u表示键；和所述亚烷基是未取代或取代的亚甲基、或未取代或取代的直链或支链c
2-60
亚烷基，其中所述直链或支链c
2-60
亚烷基的主碳链可选地被以下式的基团间断一或多次(例如1-30次、1-20次、或1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次)：(ch2)
n1-r
1-(ch2)
n2
，其中r1选自o、n(r2)、c(o)、c(o)n(r2)、n(r2)c(o)、n(r2)c(o)n(r2)、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基、亚杂芳基或其任意组合，各r2独立地表示h或c
1-3
烷基，以及n1和n2分别独立地表示整数0或1，和所述亚环烷基、所述亚芳基、所述亚杂环基和所述亚杂芳基彼此独立地可选地被一或多个(例如1-4、1-3、1-2或1个)选自c
1-c3烷基、c
3-6
环烷基、羟基、氨基、巯基、卤素、c
1-c3烷氧基、c
1-c3烷基氨基、卤代c
1-c3烷基、氨基c
1-3
亚烷基、c
1-3
烷基-nhc(o)-、c
1-3
烷基-c(o)nh-、氰基或其任意组合的取代基取代；(r4)
n3
表示所述环可选地被n3个r4基团取代，(r5)
n4
表示所述哌嗪环可选地被n4个r5基团取代，各r4和r5独立地表示d(氘)、卤素或卤代c
1-2
烷基，n3和n4分别独立地表示整数0、1、2、3、4、5、6、7或8，以及n5表示整数1、2或3；(r6)
n6
表示所述环可选地被n6个r6基团取代，各r6独立地表示d(氘)、卤素或卤代c
1-2
烷基，以及n6表示整数0、1、2、3、4、5、6、7或8；以及(r7)
n7
表示所述四氢吡咯烷环可选地被n7个r7基团取代，各r7独立地表示d(氘)、卤素或卤代c
1-2
烷基，以及n7表示整数0、1、2、3、4、5或6。
[0074]
本公开进一步提供式(xiii-1)、式(xiii-2)、式(xiv-1)、式(xiv-2)和式(xvi-1)化合物或其盐(包括药学上可接受的盐)、溶剂化物、同位素富集类似物、多晶型物、前药、立体异构体(包括对映异构体)、或立体异构体的混合物：
其中，z1、r4、r5、r7、(r4)
n3
、(r5)
n4
、(r7)
n7
、lin、m、n3、n4、n5如式(xiii)、式(xiv)、式(xvi)化合物的实施方案中所定义。
[0075]
在式(vii)、式(viii)、式(ix)、式(vii-1)、式(viii-1)、式(ix-1)、式(vii-1a)、式(vii-1b)、式(vii-1c)、式(vii-1d)、式(vii-1e)、式(vii-1f)、式(vii-1g)、式(vii-1h)、式(ix-1a)、式(ix-1b)、式(x)、式(xi)、式(x-1)、式(xi-1)、式(x-1a)、式(xi-1a)、式(xii)、式(xii-1)、式(xii-1a)、式(xii-1b)、式(xiii)、式(xiv)、式(xv)、式(xvi)、式(xiii-1)、式(xiii-2)、式(xiv-1)、式(xiv-2)或式(xvi-1)化合物的一些实施方案中，各r4、r5、r6和r7分别独立地表示d(氘)，卤素(例如f、cl、br、i)，或卤代c
1-2
烷基(包括但不限于cf3、ch2f、chf2、ch2cl、chcl2、cf2cf3、chfcf3、cf2chf2、chfchf2、ch2cf3和ch2ch2cl)。
[0076]
在式(vii)、式(viii)、式(ix)、式(vii-1)、式(viii-1)、式(ix-1)、式(vii-1a)、式
(vii-1b)、式(vii-1c)、式(vii-1d)、式(vii-1e)、式(vii-1f)、式(vii-1g)、式(vii-1h)、式(ix-1a)、式(ix-1b)、式(x)、式(xi)、式(x-1)、式(xi-1)、式(x-1a)、式(xi-1a)、式(xii)、式(xii-1)、式(xii-1a)、或式(xii-1b)化合物的一些实施方案中，各ra分别独立地表示卤素(例如f、cl、br、i)，或卤代c
1-2
烷基(包括但不限于cf3、ch2f、chf2、ch2cl、chcl2、cf2cf3、chfcf3、cf2chf2、chfchf2、ch2cf3和ch2ch2cl)。
[0077]
在式(vii)、式(viii)、式(ix)、式(vii-1)、式(viii-1)、式(ix-1)、式(vii-1a)、式(vii-1b)、式(vii-1c)、式(vii-1d)、式(vii-1e)、式(vii-1f)、式(vii-1g)、式(vii-1h)、式(ix-1a)、式(ix-1b)、式(x)、式(xi)、式(x-1)、式(xi-1)、式(x-1a)或式(xi-1a)化合物的一些实施方案中，各r8独立地表示h，甲基，乙基，正丙基或异丙基。
[0078]
在式(vii)、式(viii)、式(ix)、式(vii-1)、式(viii-1)、式(ix-1)、式(vii-1a)、式(vii-1b)、式(vii-1c)、式(vii-1d)、式(vii-1e)、式(vii-1f)、式(vii-1g)、式(vii-1h)、式(ix-1a)、式(ix-1b)、式(x)、式(xi)、式(x-1)、式(xi-1)、式(x-1a)、式(xi-1a)、式(xii)、式(xii-1)、式(xii-1a)、式(xii-1b)、式(xiii)、式(xiv)、式(xv)、式(xvi)、式(xiii-1)、式(xiii-2)、式(xiv-1)、式(xiv-2)或式(xvi-1)化合物的一些实施方案中，lin表示以下式：u-亚烷基，其中u与btk配体连接，且u表示c(o)或u表示键；和所述亚烷基是未取代或取代的直链或支链的c
1-60
亚烷基(例如c
1-55
亚烷基链、c
1-50
亚烷基链、c
1-45
亚烷基链、c
1-40
亚烷基链、c
1-35
亚烷基链、c
1-30
亚烷基链、c
1-25
亚烷基链、c
1-23
亚烷基链、c
1-22
亚烷基链、c
1-21
亚烷基链、c
1-20
亚烷基链、c
2-20
亚烷基链、c
1-19
亚烷基链、c
2-19
亚烷基链、c
1-18
亚烷基链、c
2-18
亚烷基链、c
1-17
亚烷基链、c
2-17
亚烷基链、c
1-16
亚烷基链、c
2-16
亚烷基链、c
1-15
亚烷基链、c
2-15
亚烷基链、c
1-14
亚烷基链、c
2-14
亚烷基链、c
1-13
亚烷基链、c
2-13
亚烷基链、c
1-12
亚烷基链、c
2-12
亚烷基链、c
1-11
亚烷基链、c
2-11
亚烷基链、c
1-10
亚烷基链、c
2-10
亚烷基链、c
3-10
亚烷基链、c
1-9
亚烷基链、c
2-9
亚烷基链、c
3-9
亚烷基链、c
1-8
亚烷基链、c
2-8
亚烷基链、c
3-8
亚烷基链、c
1-7
亚烷基链、c
2-7
亚烷基链、c
3-7
亚烷基链、c
1-6
亚烷基链、c
2-6
亚烷基链、c
3-6
亚烷基链、c
1-5
亚烷基链、c
2-5
亚烷基链、c
3-5
亚烷基链、c
1-4
亚烷基链、c
1-3
亚烷基链、c
1-2
亚烷基链、亚甲基)，取代基可选地选自c
1-c3烷基(例如甲基、乙基或丙基)、c
3-6
环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、羟基、氨基、巯基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、c
1-c3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)、c
1-c3烷基氨基(c
1-3
烷基nh-，例如ch3nh-、ch3ch2nh-或ch3ch2ch2nh-)、卤代c
1-c3烷基(例如f3c-、fch
2-、f2ch-、clch
2-、cl2ch-、cf3cf
2-、cf3chf-、chf2cf
2-、chf2chf-、cf3ch
2-和ch2clch
2-)、氨基c
1-3
亚烷基(nh
2-c
1-3
亚烷基-，例如nh2ch
2-、nh2ch2ch
2-和nh2ch2ch2ch
2-)、c
1-3
烷基-nhc(o)-(例如ch
3-nhc(o)-、ch3ch
2-nhc(o)-、和ch3ch2ch
2-nhc(o)-)、c
1-3
烷基-c(o)nh-(例如ch
3-c(o)nh-、ch3ch
2-c(o)nh-、和ch3ch2ch
2-c(o)nh-)、氰基或其任意组合。
[0079]
在式(vii)、式(viii)、式(ix)、式(vii-1)、式(viii-1)、式(ix-1)、式(vii-1a)、式(vii-1b)、式(vii-1c)、式(vii-1d)、式(vii-1e)、式(vii-1f)、式(vii-1g)、式(vii-1h)、式(ix-1a)、式(ix-1b)、式(x)、式(xi)、式(x-1)、式(xi-1)、式(x-1a)、式(xi-1a)、式(xii)、式(xii-1)、式(xii-1a)、式(xii-1b)、式(xiii)、式(xiv)、式(xv)、式(xvi)、式(xiii-1)、式(xiii-2)、式(xiv-1)、式(xiv-2)或式(xvi-1)化合物的一些实施方案中，所述亚烷基可以是取代的直链或支链的c
1-60
亚烷基，例如携带一或多个相同或不同取代基的直链或支链的c1-60
亚烷基(例如c
1-55
亚烷基链、c
1-50
亚烷基链、c
1-45
亚烷基链、c
1-40
亚烷基链、c
1-35
亚烷基链、c
1-30
亚烷基链、c
1-25
亚烷基链、c
1-23
亚烷基链、c
1-22
亚烷基链、c
1-21
亚烷基链、c
1-20
亚烷基链、c
2-20
亚烷基链、c
1-19
亚烷基链、c
2-19
亚烷基链、c
1-18
亚烷基链、c
2-18
亚烷基链、c
1-17
亚烷基链、c
2-17
亚烷基链、c
1-16
亚烷基链、c
2-16
亚烷基链、c
1-15
亚烷基链、c
2-15
亚烷基链、c
1-14
亚烷基链、c
2-14
亚烷基链、c
1-13
亚烷基链、c
2-13
亚烷基链、c
1-12
亚烷基链、c
2-12
亚烷基链、c
1-11
亚烷基链、c
2-11
亚烷基链、c
1-10
亚烷基链、c
2-10
亚烷基链、c
3-10
亚烷基链、c
1-9
亚烷基链、c
2-9
亚烷基链、c
3-9
亚烷基链、c
1-8
亚烷基链、c
2-8
亚烷基链、c
3-8
亚烷基链、c
1-7
亚烷基链、c
2-7
亚烷基链、c
3-7
亚烷基链、c
1-6
亚烷基链、c
2-6
亚烷基链、c
3-6
亚烷基链、c
1-5
亚烷基链、c
2-5
亚烷基链、c
3-5
亚烷基链、c
1-4
亚烷基链、c
1-3
亚烷基链、c
1-2
亚烷基链、亚甲基)，取代基可选地选自c
1-c3烷基(例如甲基、乙基或丙基)、c
3-6
环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、羟基、氨基、巯基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、c
1-c3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)、c
1-c3烷基氨基(c
1-3
烷基nh-，例如ch3nh-、ch3ch2nh-或ch3ch2ch2nh-)、卤代c
1-c3烷基(例如f3c-、fch
2-、f2ch-、clch
2-、cl2ch-、cf3cf
2-、cf3chf-、chf2cf
2-、chf2chf-、cf3ch
2-和ch2clch
2-)、氨基c
1-3
亚烷基(nh
2-c
1-3
亚烷基-，例如nh2ch
2-、nh2ch2ch
2-和nh2ch2ch2ch
2-)、c
1-3
烷基-nhc(o)-(例如ch
3-nhc(o)-、ch3ch
2-nhc(o)-、和ch3ch2ch
2-nhc(o)-)、c
1-3
烷基-c(o)nh-(例如ch
3-c(o)nh-、ch3ch
2-c(o)nh-、和ch3ch2ch
2-c(o)nh-)、氰基或其任意组合。在本公开的一子实施方式中，所述直链或支链的c
1-60
亚烷基可选地携带一或多个相同或不同取代基，例如1-30个，1-25个，1-20个，或者1-15，1-10，1-9，1-8，1-7，1-6，1-5，1-4，1-3，或1-2个，或是20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、或1个取代基。
[0080]
在式(vii)、式(viii)、式(ix)、式(vii-1)、式(viii-1)、式(ix-1)、式(vii-1a)、式(vii-1b)、式(vii-1c)、式(vii-1d)、式(vii-1e)、式(vii-1f)、式(vii-1g)、式(vii-1h)、式(ix-1a)、式(ix-1b)、式(x)、式(xi)、式(x-1)、式(xi-1)、式(x-1a)、式(xi-1a)、式(xii)、式(xii-1)、式(xii-1a)、式(xii-1b)、式(xiii)、式(xiv)、式(xv)、式(xvi)、式(xiii-1)、式(xiii-2)、式(xiv-1)、式(xiv-2)或式(xvi-1)化合物的一些实施方案中，lin表示以下基团：-u-ch
2-、-u-(ch2)
2-、-u-(ch2)
3-、-u-(ch2)
4-、-u-(ch2)
5-、-u-(ch2)
6-、-u-(ch2)
7-、-u-(ch2)
8-、-u-(ch2)
9-、-u-(ch2)
10-、-u-(ch2)
11-、-u-(ch2)
12-、-u-(ch2)
13-、-u-(ch2)
14-、-u-(ch2)
15-、-u-(ch2)
16-、-u-(ch2)
17-、-u-(ch2)
18-、-u-(ch2)
19-、-u-(ch2)
20-、-u-(ch2)
21-、-u-(ch2)
22-、-u-(ch2)
25-、-u-(ch2)
30-、-u-(ch2)
35-、-u-(ch2)
40-、-u-(ch2)
45-、-u-(ch2)
50-、-u-(ch2)
55-、或-u-(ch2)
60-；其中所述基团的一或多个ch2的氢可选地进一步被选自以下的取代基取代：c
1-c3烷基(例如甲基、乙基或丙基)、c
3-6
环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、羟基、氨基、巯基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、c
1-c3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)、c
1-c3烷基氨基(c
1-3
烷基nh-，例如ch3nh-、ch3ch2nh-或ch3ch2ch2nh-)、卤代c
1-c3烷基(例如f3c-、fch
2-、f2ch-、clch
2-、cl2ch-、cf3cf
2-、cf3chf-、chf2cf
2-、chf2chf-、cf3ch
2-和ch2clch
2-)、氨基c
1-3
亚烷基(nh
2-c
1-3
亚烷基-，例如nh2ch
2-、nh2ch2ch
2-和nh2ch2ch2ch
2-)、c
1-3
烷基-nhc(o)-(例如ch
3-nhc(o)-、ch3ch
2-nhc(o)-、和ch3ch2ch
2-nhc(o)-)、c
1-3
烷基-c(o)nh-(例如ch
3-c(o)nh-、ch3ch
2-c(o)nh-、和ch3ch2ch
2-c(o)nh-)、氰基或其任意组合，以及u表示c(o)或u表示键。
[0081]
在式(vii)、式(viii)、式(ix)、式(vii-1)、式(viii-1)、式(ix-1)、式(vii-1a)、式(vii-1b)、式(vii-1c)、式(vii-1d)、式(vii-1e)、式(vii-1f)、式(vii-1g)、式(vii-1h)、式
(ix-1a)、式(ix-1b)、式(x)、式(xi)、式(x-1)、式(xi-1)、式(x-1a)、式(xi-1a)、式(xii)、式(xii-1)、式(xii-1a)、式(xii-1b)、式(xiii)、式(xiv)、式(xv)、式(xvi)、式(xiii-1)、式(xiii-2)、式(xiv-1)、式(xiv-2)或式(xvi-1)化合物的一些实施方案中，lin表示以下式：u-亚烷基，其中u与btk配体连接，且u表示c(o)或u表示键；和所述亚烷基是未取代或取代的直链或支链的c
2-60
亚烷基，所述直链或支链的c
2-60
亚烷基的主碳链可选地被以下基团间断(或中断)一或多次(例如1-30次、1-20次、或1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2次，或1次)：(ch2)
n1-r
1-(ch2)
n2
，其中r1选自o、n(r2)、c(o)、c(o)n(r2)、n(r2)c(o)、n(r2)c(o)n(r2)、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基、亚杂芳基或其任意组合，各r2独立地表示h或c
1-3
烷基(例如甲基、乙基或丙基)，以及n1和n2分别独立地表示整数0或1，和所述亚环烷基、所述亚芳基、所述亚杂环基和所述亚杂芳基彼此独立地可选地被一或多个(例如1-4、1-3、1-2或1个)选自c
1-c3烷基(例如甲基、乙基或丙基)、c
3-6
环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、羟基、氨基、巯基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、c
1-c3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)、c
1-c3烷基氨基(c
1-3
烷基nh-，例如ch3nh-、ch3ch2nh-或ch3ch2ch2nh-)、卤代c
1-c3烷基(例如f3c-、fch
2-、f2ch-、clch
2-、cl2ch-、cf3cf
2-、cf3chf-、chf2cf
2-、chf2chf-、cf3ch
2-和ch2clch
2-)、氨基c
1-3
亚烷基(nh
2-c
1-3
亚烷基-，例如nh2ch
2-、nh2ch2ch
2-和nh2ch2ch2ch
2-)、c
1-3
烷基-nhc(o)-(例如ch
3-nhc(o)-、ch3ch
2-nhc(o)-、和ch3ch2ch
2-nhc(o)-)、c
1-3
烷基-c(o)nh-(例如ch
3-c(o)nh-、ch3ch
2-c(o)nh-、和ch3ch2ch
2-c(o)nh-)、氰基或其任意组合的取代基取代。
[0082]
在式(vii)、式(viii)、式(ix)、式(vii-1)、式(viii-1)、式(ix-1)、式(vii-1a)、式(vii-1b)、式(vii-1c)、式(vii-1d)、式(vii-1e)、式(vii-1f)、式(vii-1g)、式(vii-1h)、式(ix-1a)、式(ix-1b)、式(x)、式(xi)、式(x-1)、式(xi-1)、式(x-1a)、式(xi-1a)、式(xii)、式(xii-1)、式(xii-1a)、式(xii-1b)、式(xiii)、式(xiv)、式(xv)、式(xvi)、式(xiii-1)、式(xiii-2)、式(xiv-1)、式(xiv-2)或式(xvi-1)化合物的一些实施方案中，lin可以表示以下式：-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(r1(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-；-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(r1(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-(r1(c(r
a5
)(r
a6
))
n10
)
m2-；或-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(r1(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-(r1(c(r
a5
)(r
a6
))
n10
)
m2-(r1(c(r
a7
)(r
a8
))
n11
)
m3-；其中，r1选自o、n(r2)、c(o)、c(o)n(r2)、n(r2)c(o)、n(r2)c(o)n(r2)、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基、亚杂芳基或其任意组合，各r2独立地表示h或c
1-3
烷基(例如甲基、乙基或丙基)，和所述亚环烷基、所述亚芳基、所述亚杂环基和所述亚杂芳基彼此独立地可选地被一或多个(例如1-4、1-3、1-2或1个)选自c
1-c3烷基(例如甲基、乙基或丙基)、c
3-6
环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、羟基、氨基、巯基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、c
1-c3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)、c
1-c3烷基氨基(c
1-3
烷基nh-，例如ch3nh-、ch3ch2nh-或ch3ch2ch2nh-)、卤代c
1-c3烷基(例如f3c-、fch
2-、f2ch-、clch
2-、cl2ch-、cf3cf
2-、cf3chf-、chf2cf
2-、chf2chf-、cf3ch
2-和ch2clch
2-)、氨基c
1-3
亚烷基(nh
2-c
1-3
亚烷
基-，例如nh2ch
2-、nh2ch2ch
2-和nh2ch2ch2ch
2-)、c
1-3
烷基-nhc(o)-(例如ch
3-nhc(o)-、ch3ch
2-nhc(o)-、和ch3ch2ch
2-nhc(o)-)、c
1-3
烷基-c(o)nh-(例如ch
3-c(o)nh-、ch3ch
2-c(o)nh-、和ch3ch2ch
2-c(o)nh-)、氰基或其任意组合的取代基取代；r
a1
、r
a2
、r
a3
、r
a4
、r
a5
、r
a6
、r
a7
和r
a8
分别独立地表示h、c
1-c3烷基(例如甲基、乙基或丙基)、c
3-6
环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、羟基、氨基、巯基、卤素、c
1-c3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)、c
1-c3烷基氨基(c
1-3
烷基nh-，例如ch3nh-、ch3ch2nh-或ch3ch2ch2nh-)、氨基c
1-3
亚烷基(nh
2-c
1-3
亚烷基-，例如nh2ch
2-、nh2ch2ch
2-和nh2ch2ch2ch
2-)、卤代c
1-c3烷基(例如f3c-、fch
2-、f2ch-、clch
2-、cl2ch-、cf3cf
2-、cf3chf-、chf2cf
2-、chf2chf-、cf3ch
2-和ch2clch
2-)或氰基，u与btk配体连接，且u表示c(o)或u表示键；和n8、n9、n10、n11、m1、m2、m3分别独立地选自整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
[0083]
在式(vii)、式(viii)、式(ix)、式(vii-1)、式(viii-1)、式(ix-1)、式(vii-1a)、式(vii-1b)、式(vii-1c)、式(vii-1d)、式(vii-1e)、式(vii-1f)、式(vii-1g)、式(vii-1h)、式(ix-1a)、式(ix-1b)、式(x)、式(xi)、式(x-1)、式(xi-1)、式(x-1a)、式(xi-1a)、式(xii)、式(xii-1)、式(xii-1a)、式(xii-1b)、式(xiii)、式(xiv)、式(xv)、式(xvi)、式(xiii-1)、式(xiii-2)、式(xiv-1)、式(xiv-2)或式(xvi-1)化合物的一些实施方案中，lin可以表示以下式：-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(o(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-；-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(o(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-(o(c(r
a5
)(r
a6
))
n10
)
m2-；-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(o(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-(o(c(r
a5
)(r
a6
))
n10
)
m2-(o(c(r
a7
)(r
a8
))
n11
)
m3-；-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(n(r2)(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-；-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(n(r2)(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-(n(r2)(c(r
a5
)(r
a6
))
n10
)
m2-；-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(n(r2)(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-(n(r2)(c(r
a5
)(r
a6
))
n10
)
m2-(n(r2)(c(r
a7
)(r
a8
))
n11
)
m3-；-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(c(o)n(r2)-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-；-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(c(o)n(r2)-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-(c(o)n(r2)-(c(r
a5
)(r
a6
))
n10
)
m2-；-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(c(o)n(r2)-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-(c(o)n(r2)-(c(r
a5
)(r
a6
))
n10
)
m2-(c(o)n(r2)-(c(r
a7
)(r
a8
))
n11
)
m3-；-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(c(o)n(r2)-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-(o-(c(r
a5
)(r
a6
))
n10
)
m2-；-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-c(o)n(r2)-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9-(o(c(r
a5
)(r
a6
))
n10
)
m1-；-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(n(r2)c(o)-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-；-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(n(r2)c(o)-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-(o-(c(r
a5
)(r
a6
))
n10
)
m2-；-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(n(r2)c(o)-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-(o-(c(r
a5
)(r
a6
))
n10
)
m2-(o-(c(r
a7
)(r
a8
))
n11
)
m3-；-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-n(r2)c(o)-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9-(o(c(r
a5
)(r
a6
))
n10
)
m1-；-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-n(r2)c(o)n(r2)-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9-；-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-c(o)-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9-；-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-ch＝ch-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9-；-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-c≡c-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9-；-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-c≡c-c≡c-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9-；-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(亚芳基-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-；-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(亚芳基-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-亚芳基-(c(r
a5
)(r
a6
))
n10-；-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(亚杂环基-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-；-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(亚杂环基-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-(亚杂环基-(c(r
a5
)(r
a6
))
n10
)
m2-；-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(亚杂芳基-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-；-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(亚杂芳基-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-(亚杂芳基-(c(r
a5
)(r
a6
))
n10
)
m2-；-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(亚环烷基-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-；或-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(亚环烷基-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-(亚环烷基-(c(r
a5
)(r
a6
))
n10
)
m2-；其中，所述亚环烷基、所述亚芳基、所述亚杂环基和所述亚杂芳基彼此独立地可选地被一或多个(例如1-4、1-3、1-2或1个)选自c
1-c3烷基(例如甲基、乙基或丙基)、c
3-6
环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、羟基、氨基、巯基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、c
1-c3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)、c
1-c3烷基氨基(c
1-3
烷基nh-，例如ch3nh-、ch3ch2nh-或ch3ch2ch2nh-)、卤代c
1-c3烷基(例如f3c-、fch
2-、f2ch-、clch
2-、cl2ch-、cf3cf
2-、cf3chf-、chf2cf
2-、chf2chf-、cf3ch
2-和ch2clch
2-)、氨基c
1-3
亚烷基(nh
2-c
1-3
亚烷基-，例如nh2ch
2-、nh2ch2ch
2-和nh2ch2ch2ch
2-)、c
1-3
烷基-nhc(o)-(例如ch
3-nhc(o)-、ch3ch
2-nhc(o)-、和ch3ch2ch
2-nhc(o)-)、c
1-3
烷基-c(o)nh-(例如ch
3-c(o)nh-、ch3ch
2-c(o)nh-、和ch3ch2ch
2-c(o)nh-)、氰基或其任意组合的取代基取代；各r2独立地表示h或c
1-3
烷基(例如甲基、乙基或丙基)；r
a1
、r
a2
、r
a3
、r
a4
、r
a5
、r
a6
、r
a7
和r
a8
分别独立地表示h、c
1-c3烷基(例如甲基、乙基或丙基)、c
3-6
环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、羟基、氨基、巯基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、c
1-c3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)、c
1-c3烷基氨基(c
1-3
烷基nh-，例如ch3nh-、ch3ch2nh-或ch3ch2ch2nh-)、氨基c
1-3
亚烷基(nh
2-c
1-3
亚烷基-，例如nh2ch
2-、nh2ch2ch
2-和nh2ch2ch2ch
2-)、卤代c
1-c3烷基(例如f3c-、fch
2-、f2ch-、clch
2-、cl2ch-、cf3cf
2-、cf3chf-、chf2cf
2-、chf2chf-、cf3ch
2-和ch2clch
2-)或氰基；u与btk配体连接，且u表示c(o)或u表示键；和n8、n9、n10、n11、m1、m2、m3分别独立地选自整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
[0084]
在式(vii)、式(viii)、式(ix)、式(vii-1)、式(viii-1)、式(ix-1)、式(vii-1a)、式(vii-1b)、式(vii-1c)、式(vii-1d)、式(vii-1e)、式(vii-1f)、式(vii-1g)、式(vii-1h)、式(ix-1a)、式(ix-1b)、式(x)、式(xi)、式(x-1)、式(xi-1)、式(x-1a)、式(xi-1a)、式(xii)、式(xii-1)、式(xii-1a)、式(xii-1b)、式(xiii)、式(xiv)、式(xv)、式(xvi)、式(xiii-1)、式(xiii-2)、式(xiv-1)、式(xiv-2)或式(xvi-1)化合物的一些实施方案中，所述亚环烷基可选地选自以下基团：亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环戊烯基、亚环己基、亚环己烯基、亚环庚基、亚环辛基、亚十氢萘基、八氢并环戊二烯亚基、八氢-1h-茚亚基、c
5-15
亚螺环基、亚金刚烷基、
亚降金刚烷基、亚冰片基、二环[2.2.1]庚烷亚基、或二环[2.2.1]庚烯亚基，其中所述亚环烷基可选地被一或多个(例如1-4、1-3、1-2或1个)选自c
1-c3烷基(例如甲基、乙基或丙基)、c
3-6
环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、羟基、氨基、巯基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、c
1-c3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)、c
1-c3烷基氨基(c
1-3
烷基nh-，例如ch3nh-、ch3ch2nh-或ch3ch2ch2nh-)、卤代c
1-c3烷基(例如f3c-、fch
2-、f2ch-、clch
2-、cl2ch-、cf3cf
2-、cf3chf-、chf2cf
2-、chf2chf-、cf3ch
2-和ch2clch
2-)、氨基c
1-3
亚烷基(nh
2-c
1-3
亚烷基-，例如nh2ch
2-、nh2ch2ch
2-和nh2ch2ch2ch
2-)、c
1-3
烷基-nhc(o)-(例如ch
3-nhc(o)-、ch3ch
2-nhc(o)-、和ch3ch2ch
2-nhc(o)-)、c
1-3
烷基-c(o)nh-(例如ch
3-c(o)nh-、ch3ch
2-c(o)nh-、和ch3ch2ch
2-c(o)nh-)、氰基或其任意组合的取代基取代。
[0085]
在式(vii)、式(viii)、式(ix)、式(vii-1)、式(viii-1)、式(ix-1)、式(vii-1a)、式(vii-1b)、式(vii-1c)、式(vii-1d)、式(vii-1e)、式(vii-1f)、式(vii-1g)、式(vii-1h)、式(ix-1a)、式(ix-1b)、式(x)、式(xi)、式(x-1)、式(xi-1)、式(x-1a)、式(xi-1a)、式(xii)、式(xii-1)、式(xii-1a)、式(xii-1b)、式(xiii)、式(xiv)、式(xv)、式(xvi)、式(xiii-1)、式(xiii-2)、式(xiv-1)、式(xiv-2)或式(xvi-1)化合物的一些实施方案中，所述亚芳基可选地选自以下基团：苯基或萘基，其中所述亚芳基可选地被一或多个(例如1-4、1-3、1-2或1个)选自c
1-c3烷基(例如甲基、乙基或丙基)、c
3-6
环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、羟基、氨基、巯基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、c
1-c3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)、c
1-c3烷基氨基(c
1-3
烷基nh-，例如ch3nh-、ch3ch2nh-或ch3ch2ch2nh-)、卤代c
1-c3烷基(例如f3c-、fch
2-、f2ch-、clch
2-、cl2ch-、cf3cf
2-、cf3chf-、chf2cf
2-、chf2chf-、cf3ch
2-和ch2clch
2-)、氨基c
1-3
亚烷基(nh
2-c
1-3
亚烷基-，例如nh2ch
2-、nh2ch2ch
2-和nh2ch2ch2ch
2-)、c
1-3
烷基-nhc(o)-(例如ch
3-nhc(o)-、ch3ch
2-nhc(o)-、和ch3ch2ch
2-nhc(o)-)、c
1-3
烷基-c(o)nh-(例如ch
3-c(o)nh-、ch3ch
2-c(o)nh-、和ch3ch2ch
2-c(o)nh-)、氰基或其任意组合的取代基取代。
[0086]
在式(vii)、式(viii)、式(ix)、式(vii-1)、式(viii-1)、式(ix-1)、式(vii-1a)、式(vii-1b)、式(vii-1c)、式(vii-1d)、式(vii-1e)、式(vii-1f)、式(vii-1g)、式(vii-1h)、式(ix-1a)、式(ix-1b)、式(x)、式(xi)、式(x-1)、式(xi-1)、式(x-1a)、式(xi-1a)、式(xii)、式(xii-1)、式(xii-1a)、式(xii-1b)、式(xiii)、式(xiv)、式(xv)、式(xvi)、式(xiii-1)、式(xiii-2)、式(xiv-1)、式(xiv-2)或式(xvi-1)化合物的一些实施方案中，所述亚杂环基可选地选自以下基团：亚氮杂环丁基、亚氧杂环丁基、亚吡咯烷基、亚咪唑烷基、亚吡唑烷基、亚呱啶基、亚三唑基、亚四氢呋喃基、亚四氢吡喃基、亚四氢噻吩基、亚四氢噻喃基、亚噁唑烷基、亚噻唑烷基、亚基、亚哌嗪基、亚吗啉基、亚硫代吗啉基、亚二氧杂环己基或亚二氮杂环庚基，其中所述亚杂环基可选地被一或多个(例如1-4、1-3、1-2或1个)选自c
1-c3烷基(例如甲基、乙基或丙基)、c
3-6
环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、羟基、氨基、巯基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、c
1-c3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)、c
1-c3烷基氨基(c
1-3
烷基nh-，例如ch3nh-、ch3ch2nh-或ch3ch2ch2nh-)、卤代c
1-c3烷基(例如f3c-、fch
2-、f2ch-、clch
2-、cl2ch-、cf3cf
2-、cf3chf-、chf2cf
2-、chf2chf-、cf3ch
2-和ch2clch
2-)、氨基c
1-3
亚烷基(nh
2-c
1-3
亚烷基-，例如nh2ch
2-、nh2ch2ch
2-和nh2ch2ch2ch
2-)、c
1-3
烷基-nhc(o)-(例
(ch2)
6-、-u-(ch2)
5-亚哌嗪基-(ch2)
7-、-u-(ch2)
5-亚哌嗪基-(ch2)
8-、-u-(ch2)
6-亚哌嗪基-(ch2)
1-、-u-(ch2)
6-亚哌嗪基-(ch2)
2-、-u-(ch2)
6-亚哌嗪基-(ch2)
3-、-u-(ch2)
6-亚哌嗪基-(ch2)
4-、-u-(ch2)
6-亚哌嗪基-(ch2)
5-、-u-(ch2)
6-亚哌嗪基-(ch2)
6-、-u-(ch2)
6-亚哌嗪基-(ch2)
7-、-u-(ch2)
6-亚哌嗪基-(ch2)
8-、-u-(ch2)
7-亚哌嗪基-(ch2)
1-、-u-(ch2)
7-亚哌嗪基-(ch2)
2-、-u-(ch2)
7-亚哌嗪基-(ch2)
3-、-u-(ch2)
7-亚哌嗪基-(ch2)
4-、-u-(ch2)
7-亚哌嗪基-(ch2)
8-、-u-(ch2)
8-亚哌嗪基-ch
2-、-u-(ch2)
8-亚哌嗪基-(ch2)
2-、-u-(ch2)
8-亚哌嗪基-(ch2)
3-、-u-(ch2)
8-亚哌嗪基-(ch2)
4-、-u-(ch2)
8-亚哌嗪基-(ch2)
5-、-u-(ch2)
8-亚哌嗪基-(ch2)
6-、-u-(ch2)
8-亚哌嗪基-(ch2)
7-、或-u-(ch2)
8-亚哌嗪基-(ch2)
8-；其中，u与btk配体连接，且u表示c(o)或u表示键；各r2独立地表示h或c
1-3
烷基(例如甲基、乙基或丙基)；和所述亚苯基和所述亚哌嗪基彼此独立地可选地被一或多个(例如1-4、1-3、1-2或1个)选自c
1-c3烷基(例如甲基、乙基或丙基)、c
3-6
环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、羟基、氨基、巯基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、c
1-c3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)、c
1-c3烷基氨基(c
1-3
烷基nh-，例如ch3nh-、ch3ch2nh-或ch3ch2ch2nh-)、卤代c
1-c3烷基(例如f3c-、fch
2-、f2ch-、clch
2-、cl2ch-、cf3cf
2-、cf3chf-、chf2cf
2-、chf2chf-、cf3ch
2-和ch2clch
2-)、氨基c
1-3
亚烷基(nh
2-c
1-3
亚烷基-，例如nh2ch
2-、nh2ch2ch
2-和nh2ch2ch2ch
2-)、c
1-3
烷基-nhc(o)-(例如ch
3-nhc(o)-、ch3ch
2-nhc(o)-、和ch3ch2ch
2-nhc(o)-)、c
1-3
烷基-c(o)nh-(例如ch
3-c(o)nh-、ch3ch
2-c(o)nh-、和ch3ch2ch
2-c(o)nh-)、氰基或其任意组合的取代基取代。
[0089]
在式(vii)、式(viii)、式(ix)、式(vii-1)、式(viii-1)、式(ix-1)、式(vii-1a)、式(vii-1b)、式(vii-1c)、式(vii-1d)、式(vii-1e)、式(vii-1f)、式(vii-1g)、式(vii-1h)、式(ix-1a)、式(ix-1b)、式(x)、式(xi)、式(x-1)、式(xi-1)、式(x-1a)、式(xi-1a)、式(xii)、式(xii-1)、式(xii-1a)、式(xii-1b)、式(xiii)、式(xiv)、式(xv)、式(xvi)、式(xiii-1)、式(xiii-2)、式(xiv-1)、式(xiv-2)或式(xvi-1)化合物的一些实施方案中，lin可以表示以下基团：其中符号#可以表示与ulm基团的连接点，或者表示与btk配体的连接点。
[0090]
在一些实施方案中，提供了以下表1的化合物及其盐(包括药学上可接受的盐，例如它们的氢卤酸盐(包括盐酸盐、氢溴酸盐)、硫酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、l-酒石酸盐、富马酸盐、l-苹果酸盐、马尿酸盐、磷酸盐、二氢磷酸盐、焦磷酸盐、偏磷酸盐、草酸盐、丙二酸盐、苯甲酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、三氟乙酸盐、羟乙酸盐或
对甲苯磺酸盐)、前药、溶剂化物、同位素富集类似物、多晶型物、立体异构体(包括对映异构体和非对映异构体)、或立体异构体的混合物：表1 本公开的化合物
ii.化合物的其它形式(包括化合物的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物)
[0091]
本公开的化合物具有式(i)、式(vii)、式(viii)、式(ix)、式(vii-1)、式(viii-1)、式(ix-1)、式(vii-1a)、式(vii-1b)、式(vii-1c)、式(vii-1d)、式(vii-1e)、式(vii-1f)、式(vii-1g)、式(vii-1h)、式(ix-1a)、式(ix-1b)、式(x)、式(xi)、式(x-1)、式(xi-1)、式(x-1a)、式(xi-1a)、式(xii)、式(xii-1)、式(xii-1a)、式(xii-1b)、式(xiii)、式(xiv)、式(xv)、式(xvi)、式(xiii-1)、式(xiii-2)、式(xiv-1)、式(xiv-2)或式(xvi-1)中任一个的结构。除非另有说明，否则当提及本公开的化合物时，是指包括式(i)、式(vii)、式(viii)、式(ix)、式(vii-1)、式(viii-1)、式(ix-1)、式(vii-1a)、式(vii-1b)、式(vii-1c)、式(vii-1d)、式(vii-1e)、式(vii-1f)、式(vii-1g)、式(vii-1h)、式(ix-1a)、式(ix-1b)、式(x)、式(xi)、式(x-1)、式(xi-1)、式(x-1a)、式(xi-1a)、式(xii)、式(xii-1)、式(xii-1a)、式(xii-1b)、式(xiii)、式(xiv)、式(xv)、式(xvi)、式(xiii-1)、式(xiii-2)、式(xiv-1)、式(xiv-2)或式(xvi-1)中任一个的化合物以及落入这些通式范围内的具体化合物。
[0092]
应认识到本公开的化合物(包括式(i)、式(vii)、式(viii)、式(ix)、式(vii-1)、式(viii-1)、式(ix-1)、式(vii-1a)、式(vii-1b)、式(vii-1c)、式(vii-1d)、式(vii-1e)、式(vii-1f)、式(vii-1g)、式(vii-1h)、式(ix-1a)、式(ix-1b)、式(x)、式(xi)、式(x-1)、式(xi-1)、式(x-1a)、式(xi-1a)、式(xii)、式(xii-1)、式(xii-1a)、式(xii-1b)、式(xiii)、式(xiv)、式(xv)、式(xvi)、式(xiii-1)、式(xiii-2)、式(xiv-1)、式(xiv-2)和式(xvi-1)的化合物)可具有立体构型，因此能以一种以上的立体异构体形式存在。本公开还涉及光学富集的具有立体构型的化合物，如约大于90％ee，如约95％ee或97％ee，或大于99％ee，以及其混合物，包括外消旋混合物。本文使用的“光学富集的”意指对映异构体的混合物由显著更大比例的一种对映体组成,并且可通过对映体过量(ee％)描述。异构体的纯化和异构体混合物的分离可以通过本领域已知的标准技术(例如，柱谱、制备型tlc、制备型hplc、不对称合成(例如，通过使用手性中间体)和/或手性拆分等)来实现。
[0093]
在一些实施方案中，还提供本公开化合物的多晶型形式或本公开化合物的盐。本公开的化合物的盐可以是药学上可接受的盐，包括但不限于氢卤酸盐(包括盐酸盐、氢溴酸盐)、硫酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、l-酒石酸盐、富马酸盐、l-苹果酸盐、马尿酸盐、磷酸盐、二氢磷酸盐、焦磷酸盐、偏磷酸盐、草酸盐、丙二酸盐、苯甲酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、三氟乙酸盐、羟乙酸盐或对甲苯磺酸盐等。本公开的化合物能以非溶剂化物或溶剂化物的形式存在于药学上可接受的溶剂如水、乙醇等中。在一些实施方案中，本公开化合物可以制备成前体药物或前药。前体药物在机体内能转化成母体药物而发挥作用。在一些实施方案中，还提供经同位素标记的本公开化合物，同位素的实例包括氘(d
或2h)。iii.药物组合物/制剂
[0094]
在一些实施方案中，本公开提供一种药物组合物，其包含作为活性成分的本公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素富集类似物、多晶型物、前药、立体异构体(包括对映异构体)、或立体异构体的混合物，及至少一种药学上可接受的载体。
[0095]
在一些实施方案中，药学上可接受的载体包括但不限于填充剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、着剂、溶剂或包封材料。载体与制剂的其他成分(包括本公开中有用的化合物)相容并且对患者无害，载体必须是“可接受的”。药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油，棉籽油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油，山梨糖醇，甘露醇和聚乙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；表面活性剂磷酸盐缓冲溶液；聚氧乙烯，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酰胺，泊洛沙姆；和药物制剂中使用的其他无毒相容物质。
[0096]
本公开所述的药物组合物，进一步包括至少一种或预防与btk、gspt1、ikzf1、ikzf2、ikzf3(aiolos)或ikzf4蛋白相关的疾病或病症的第二剂。第二剂可与本公开所述式(i)化合物联合与btk、gspt1、ikzf1、ikzf2、ikzf3(aiolos)或ikzf4蛋白相关的疾病或病症，其包括但不限于化疗剂、免疫剂、基因剂等。在一些实施方案中，所述与btk、gspt1、ikzf1、ikzf2、ikzf3(aiolos)或ikzf4蛋白相关的疾病或病症包括肿瘤、自身免疫性疾病、荨麻疹、寻常型天疱疮、翁韦里希特综合征；里希特氏综合征(richter syndrome,rs)；感染性疾病、炎性疾病、代谢性疾病、神经退行性疾病、贫血、出血性休克、移植排斥反应、成人呼吸窘迫综合征、充血性心力衰竭、心肌梗塞、急性肝功能衰竭、多器官功能障碍综合征(mods)和类肉瘤病。
[0097]
在一些实施方案中，所述与btk、gspt1、ikzf1、ikzf2、ikzf3(aiolos)或ikzf4蛋白相关的疾病或病症包括：
[0098]
骨髓疾病，包括多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(mds)、既往的骨髓增生异常综合征、浆细胞骨髓瘤、移植相关的癌症、骨髓纤维化、浆细胞骨髓瘤、阴燃骨髓瘤和闷烧多发性骨髓瘤；中性粒细胞减少症；血小板减少症；华氏巨球蛋白血症(wm)；白血病，包括急性髓细胞白血病(aml)、慢性粒细胞白血病、b细胞慢性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病(aml)、急性原粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病；淋巴瘤，包括淋巴瘤cd20阳性、套细胞淋巴瘤、原发性淋巴瘤、b细胞淋巴瘤、t细胞淋巴瘤、nk细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、复发性b细胞非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤、复发性弥漫性大b细胞淋巴瘤、复发性原发性纵隔(胸腺)大b细胞、复发性转化非霍奇金淋巴瘤、难治性b细胞非霍奇金淋巴瘤、难治性弥漫性大b细胞淋巴瘤、难治性原发性纵隔(胸腺)大b细胞、难治性转化的非霍奇金淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤(sll)、边缘区淋巴瘤(mzl)、伯基特(burkitt's)淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和中枢神经系统淋巴瘤；胃肠癌；甲状腺癌；黑素瘤；肺癌，包括非小细胞肺癌和小细胞肺癌；胰腺癌；肾癌，包括肾细胞癌；子宫内膜癌；宫颈癌；膀胱癌；卵巢癌；肝癌；乳腺癌；荨麻疹；寻常型天疱疮；翁韦里希特综合征；里希特氏综合征(richter syndrome,rs)；脓毒综合征；类风湿性关节炎；自身免疫性脑脊髓炎；强直性脊柱炎；银屑
syndrome,rs)、感染性疾病、炎性疾病、代谢性疾病、神经退行性疾病、贫血、出血性休克、移植排斥反应、成人呼吸窘迫综合征、充血性心力衰竭、心肌梗塞、急性肝功能衰竭、多器官功能障碍综合征(mods)和类肉瘤病。在一些实施方案中，所述与btk、gspt1、ikzf1、ikzf2、ikzf3(aiolos)或ikzf4蛋白相关的疾病或病症包括但不限于：骨髓疾病，包括多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(mds)、既往的骨髓增生异常综合征、浆细胞骨髓瘤、移植相关的癌症、骨髓纤维化、浆细胞骨髓瘤、阴燃骨髓瘤和闷烧多发性骨髓瘤；中性粒细胞减少症；血小板减少症；华氏巨球蛋白血症(wm)；白血病，包括急性髓细胞白血病(aml)、慢性粒细胞白血病、b细胞慢性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病(aml)、急性原粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病；淋巴瘤，包括淋巴瘤cd20阳性、套细胞淋巴瘤、原发性淋巴瘤、b细胞淋巴瘤、t细胞淋巴瘤、nk细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、复发性b细胞非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤、复发性弥漫性大b细胞淋巴瘤、复发性原发性纵隔(胸腺)大b细胞、复发性转化非霍奇金淋巴瘤、难治性b细胞非霍奇金淋巴瘤、难治性弥漫性大b细胞淋巴瘤、难治性原发性纵隔(胸腺)大b细胞、难治性转化的非霍奇金淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤(sll)、边缘区淋巴瘤(mzl)、伯基特(burkitt's)淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和中枢神经系统淋巴瘤；胃肠癌；甲状腺癌；黑素瘤；肺癌，包括非小细胞肺癌和小细胞肺癌；胰腺癌；肾癌，包括肾细胞癌；子宫内膜癌；宫颈癌；膀胱癌；卵巢癌；肝癌；乳腺癌；荨麻疹；寻常型天疱疮；翁韦里希特综合征；里希特氏综合征(richter syndrome,rs)；脓毒综合征；类风湿性关节炎；自身免疫性脑脊髓炎；强直性脊柱炎；银屑病；系统性红斑狼疮；复发性口腔溃疡；神经退行性疾病，包括多发性硬化症；炎症性肠病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎；川崎病；细菌性脑膜炎；脑型疟疾；艾滋病(aids)；covid-19新型冠状病毒感染；感染性休克；结核病；肺炎；骨关节炎；滑膜炎；全身炎症反应综合征；气道炎症；支气管炎；慢性阻塞性肺疾病；哮喘；贫血；出血性休克；移植物抗宿主病，包括器官(包括肾、心脏、肺)或组织移植排斥反应；代谢性疾病，包括糖尿病；类肉瘤病；成人呼吸窘迫综合征；充血性心力衰竭；心肌梗塞；恶病质和败血症休克所致的多器官功能衰竭；和急性肝功能衰竭。
[0102]
在用于或预防受试者的与btk、gspt1、ikzf1、ikzf2、ikzf3(aiolos)或ikzf4蛋白相关的疾病或病症的方法中，通过至少一种选自鼻腔给药、吸入给药、局部给药、口服给药、口腔粘膜给药、直肠给药、胸膜腔给药、腹膜给药、阴道给药、肌内给药、皮下给药、经皮给药、硬膜外腔给药、鞘内给药和静脉给药的给药方式将有效量的本公开所述的式(i)化合物或本公开所述的药物组合物施用至所述受试者。
[0103]
术语“”或“处理”是指向受试者施用本公开所述的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，或包含作为活性成分的式i化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以减缓(减轻)不希望发生的疾病或病症(例如肿瘤)的发展。本公开的有益的或期望的临床结果包括但不限于：减轻症状，减轻疾病的严重程度，稳定疾病的状态，延迟或延缓疾病进展，改善或缓和病情，以及缓解疾病。
[0104]
本公开化合物的“有效量”取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间长度、患者的年龄、性别和体重，患者的总体医学状况，给药方式和时间，排泄率，联合用药，以及所患者的疾病或病症进展情况。本领域技术人员能够根据这些和其它因素来确定合适的剂量。
[0105]
应当理解的是，使用一种或多种活性化合物和/或组合物及其剂量的选择取决于
(ch2)
n2
间断(或中断)一或多次”是指直链或支链c
2-40
亚烷基链的主链中的一对或多对任何两个相邻的碳原子之间插入有一或多个(例如1-30、1-20、1-15、1-10、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2或1个)基团(ch2)
n1-r
1-(ch2)
n2
，以形成含有一个或多个(例如1-30、1-20、1-15、1-10、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2或1个)
“‑
ch
2-((ch2)
n1-r
1-(ch2)
n2
)
m4-ch2‑”
片段的直链或支链c
2-60
亚烷基链，其中m4可以是整数1-30、1-20、1-15、1-10、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2或1。
[0113]
在本公开的上下文中，应理解，表述“所述直链或支链的c
2-60
亚烷基的主碳链可选地被基团(ch2)
n1-r
1-(ch2)
n2
间断一或多次”包括所述直链或支链的c
2-60
亚烷基的主碳链中插入有基团(ch2)
n1-r
1-(ch2)
n2
的实施方案，和所述直链或支链的c
2-60
亚烷基的主碳链中未插入有基团(ch2)
n1-r
1-(ch2)
n2
的实施方案。
[0114]
在本文中，由波形线断裂的键显示所绘示基团与分子的其他部分的连接点。例如，下文所绘示的ulm表示的基团表示所述基团的z1与式(i)化合物的基团lin中的亚烷基连接。
[0115]
在本文中，
“‑
u-ch
2-、-u-(ch2)
2-、-u-(ch2)
3-、-u-(ch2)
4-、-u-(ch2)
5-、-u-(ch2)
6-、-u-(ch2)
7-、-u-(ch2)
8-、-u-(ch2)
9-、-u-(ch2)
10-、-u-(ch2)
11-、-u-(ch2)
12-、-u-(ch2)
13-、-u-(ch2)
14-、-u-(ch2)
15-、-u-(ch2)
16-、-u-(ch2)
17-、-u-(ch2)
18-、-u-(ch2)
19-、-u-(ch2)
20-、-u-(ch2)
21-、-u-(ch2)
22-、-u-(ch2)
25-、-u-(ch2)
30-、-u-(ch2)
35-、-u-(ch2)
40-、-u-(ch2)
45-、-u-(ch2)
50-、-u-(ch2)
55-、或-u-(ch2)
60-基团的一或多个ch2的氢”中的用语“一或多个”可以是指所提及的各亚烷基基团的部分或全部的氢，包括但不限于1-80个氢。在一些实施方案中，所述用语“一或多个ch2的氢”可以是指所提及的亚烷基的部分或全部的氢，包括但不限于1-30个，例如1-25个，1-20个，1-15个，1-10个，1-5个，1-4个，1-3个，1-2个或1个氢。在一些实施方案中，所述用语“一或多个ch2的氢”可以是指所提及的亚烷基的多个氢中的1-3个。
[0116]
在本文中，用语“可选地被
……
取代”与“未取代或取代的”可以互换使用。术语“取代的”通常表示所提及结构中的一或多个氢原子被相同或不同的具体取代基取代。
[0117]
在本文中，术语“氧代”指＝o。
[0118]
在本文中，单独或组合使用的术语“卤素原子”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
[0119]
在本文中，单独或组合使用的术语“烷基”是指直链或支链的烷基。术语“c
x-cy烷基”或“c
x-y
烷基”(x及y各自为整数)是指含有x至y个碳原子的直链或支链烷基。本发明中单独或组合使用的术语“c
1-10
烷基”是指含有1至10个碳原子的直链或支链烷基。本公开的c
1-10
烷基的实例包括c
1-9
烷基，c
1-8
烷基，c
2-8
烷基，c
1-7
烷基，c
1-6
烷基，c
1-5
烷基，和c
1-4
烷基。代表性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、特戊基、己基、庚基、辛基、壬基及癸基。本公开的术语“c
1-3
烷基”或“c
1-c3烷基”是指含有1至3个碳原子的烷基，其代表性实例包括甲基、乙基、正丙基及异丙基。在本公开中，所述“烷基”是可选地经取代的，取代基可选是一或多个选自卤素、羟基、氰基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧
基、三氟甲基、杂环基或其组合的取代基。
[0120]
在本文中，单独或组合使用的术语“卤代烷基”是指被一或多个卤素取代的直链或支链的烷基，其中所述烷基中的一或多个氢被卤素取代。术语“卤代c
x-cy烷基”或“卤代c
x-y
烷基”(x及y各自为整数)是指被一或多个卤素取代的含有x至y个碳原子的直链或支链烷基。本公开中单独或组合使用的术语“卤代c
1-10
烷基”是指被一或多个卤素取代的含有1至10个碳原子的直链或支链烷基。本公开的卤代c
1-10
烷基的实例包括卤代c
1-9
烷基，例如卤代c
1-8
烷基，卤代c
2-8
烷基，卤代c
1-7
烷基，卤代c
1-6
烷基，卤代c
1-5
烷基，或卤代c
1-4
烷基。代表性实例包括卤代甲基、卤代乙基、卤代正丙基、卤代异丙基、卤代正丁基、卤代异丁基、卤代仲丁基、卤代叔丁基、卤代戊基、卤代异戊基、卤代新戊基、卤代特戊基、卤代己基、卤代庚基、卤代辛基、卤代壬基及卤代癸基。本公开的术语“卤代c
1-3
烷基”或“卤代c
1-c3烷基”是指被一或多个卤素取代的含有1至3个碳原子的烷基，其代表性实例包括卤代甲基、卤代乙基、卤代正丙基及卤代异丙基。
[0121]
在本文中，单独或组合使用的术语“所述直链或支链c
x-y
亚烷基的一或多个ch2的氢被
…
取代”表示直链或支链c
x-y
亚烷基中的任意一或多个ch2中的氢被如本文中所定义的取代基取代。
[0122]
在本文中，单独或组合使用的术语“亚烷基”(其与“亚烷基链”可互换使用)是指由碳和氢原子组成的直链或支链的二价饱和烃基团。术语“c
x-cy亚烷基”或“c
x-y
亚烷基”(x及y各自为整数)是指含有x至y个碳原子的直链或支链的亚烷基。本公开的c
1-c
40
亚烷基的实例包括c
1-c
35
亚烷基，c
1-c
30
亚烷基，c
1-c
29
亚烷基，c
1-c
28
亚烷基，c
1-c
27
亚烷基，c
1-c
26
亚烷基，c
1-c
25
亚烷基，c
1-c
24
亚烷基，c
1-c
23
亚烷基，c
1-c
22
亚烷基，c
1-c
21
亚烷基，c
1-c
20
亚烷基，c
1-c
19
亚烷基，c
1-c
18
亚烷基，c
1-c
17
亚烷基，c
1-c
16
亚烷基，c
1-c
15
亚烷基，c
1-c
14
亚烷基，c
1-c
13
亚烷基，c
1-c
12
亚烷基，c
1-c
11
亚烷基，c
1-c
10
亚烷基，c
1-c9亚烷基，c
1-c8亚烷基，c
1-c7亚烷基，c
1-c6亚烷基，c
1-c5亚烷基，c
1-c4亚烷基，c
1-c3亚烷基，或c
1-c2亚烷基。代表性实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚叔丁基、亚戊基、亚异戊基、亚新戊基、亚特戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、亚十一烷基、亚十二烷基、亚十三烷基、亚十四烷基、亚十五烷基、亚十六烷基、亚十七烷基、亚十八烷基、亚十九烷基、亚二十烷基、亚二十一烷基、亚二十二烷基、亚二十三烷基、亚二十四烷基、亚二十五烷基、亚二十六烷基、亚二十七烷基、亚二十八烷基、亚二十九烷基、和亚三十烷基。在本公开中，所述“亚烷基”是可选地经取代的，取代基可选是一或多个选自c
1-c3烷基、c
3-6
环烷基、羟基、氨基、巯基、卤素、c
1-c3烷氧基、c
1-c3烷基氨基、卤代c
1-c3烷基、氨基c
1-3
亚烷基、c
1-3
烷基-nhc(o)-、c
1-3
烷基-c(o)nh-、氰基或其任意组合的取代基。
[0123]
在本文中，单独或组合使用的术语“烷氧基”是指直链或支链烷氧基，其结构式为烷基-o-。可选地，烷氧基的烷基部分可包含1-10个碳原子。“烷氧基”的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。术语“c
1-c3烷氧基”或“c
1-3
烷氧基”是指含有1至3个碳原子的直链或支链烷氧基。c
1-3
烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基及异丙氧基。
[0124]
在本文中，单独或组合使用的术语“烷基氨基”是指直链或支链烷基氨基，其结构式为烷基-nh-。可选地，烷基氨基的烷基部分可包含1-10个碳原子。“烷基氨基”的代表性实
例包括但不限于甲基-nh-、乙基-nh-、丙基-nh-、异丙基-nh-、正丁基-nh-、异丁基-nh-、叔丁基-nh-、戊基-nh-、己基-nh-等。术语“c
1-c3烷基-nh
‑”
或“c
1-3
烷基-nh
‑”
是指含有1至3个碳原子的直链或支链烷基-nh-。c
1-3
烷基-nh-的代表性实例包括但不限于甲基-nh-、乙基-nh-、正丙基-nh-及异丙基-nh-。
[0125]
在本文中，单独或组合使用的术语“氨基亚烷基”是指氨基取代的直链或支链亚烷基，其结构式为nh
2-亚烷基-。可选地，氨基亚烷基的亚烷基部分可包含1-10个碳原子。术语“氨基c
1-3
亚烷基”或“氨基-c
1-3
烷基
‑”
是指氨基取代的含有1至3个碳原子的直链或支链亚烷基。氨基c
1-3
亚烷基的代表性实例包括但不限于nh
2-ch
2-、nh
2-ch2ch
2-、及nh
2-ch2ch2ch
2-nh
2-。
[0126]
在本文中，单独或组合使用的术语“烷基-nhc(o)
‑”
是指直链或支链烷基-nhc(o)-，其结构式为烷基-nhc(o)-。可选地，烷基-nhc(o)-的烷基部分可包含1-10个碳原子。术语“c
1-c3烷基-nhc(o)
‑”
或“c
1-3
烷基-nhc(o)
‑”
是指含有1至3个碳原子的直链或支链烷基-nhc(o)-。c
1-3
烷基-nhc(o)-的代表性实例包括但不限于ch
3-nhc(o)-、ch3ch
2-nhc(o)-、及ch3ch2ch
2-nhc(o)-。
[0127]
在本文中，单独或组合使用的术语“烷基-c(o)nh
‑”
是指直链或支链烷基-c(o)nh-，其结构式为烷基-c(o)nh-。可选地，烷基-c(o)nh-的烷基部分可包含1-10个碳原子。术语“c
1-c3烷基-c(o)nh
‑”
或“c
1-3
烷基-c(o)nh
‑”
是指含有1至3个碳原子的直链或支链烷基-c(o)nh-。c
1-3
烷基-c(o)nh-的代表性实例包括但不限于ch
3-c(o)nh-、ch3ch
2-c(o)nh-、及ch3ch2ch
2-c(o)nh-。
[0128]
在本发明中，单独或组合使用的术语“杂芳基”是指含有1个或多个(例如1至6个、或者1至5个、或者1至4个、或者1至3个)独立选自氧、氮和硫的杂原子的5-至20-元单环或二环的芳香环基团。所述杂芳基基团的代表性实例包括但不限于呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[2,1,3]噁二唑基、苯并[2,1,3]噻二唑基、苯并[1,2,3]噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1h-吡咯并[3,2-b]吡啶基、1h-吡咯并[2,3-b]吡啶基、4h-氟[3,2-b]吡咯基、吡咯并[2,1-b]噻唑基和咪唑并[2,1-b]噻唑基。所述杂芳基基团可未被取代或被取代。经取代的杂芳基是指经取代基取代一或多次(例如1-4、1-3次或1-2次)的杂芳基，其中取代基可选地选自c
1-c3烷基、c
3-6
环烷基、羟基、氨基、巯基、卤素、c
1-c3烷氧基、c
1-c3烷基氨基、卤代c
1-c3烷基、氨基c
1-3
亚烷基、c
1-3
烷基-nhc(o)-、c
1-3
烷基-c(o)nh-、氰基或其任意组合。
[0129]
在本发明中，单独或组合使用的术语“亚杂芳基”是指含有1个或多个(例如1至6个、或者1至5个、或者1至4个、或者1至3个)独立选自氧、氮和硫的杂原子的5-至20-元单环或二环的二价芳香环基团。所述亚杂芳基基团的代表性实例包括但不限于亚呋喃基、亚噁唑基、亚异噁唑基、亚噁二唑基、亚噻吩基、亚噻唑基、亚异噻唑基、亚噻二唑基、亚吡咯基、亚咪唑基、亚吡唑基、亚三唑基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚哒嗪基、亚吡嗪基、亚吲哚基、亚异吲哚基、亚苯并呋喃基、亚异苯并呋喃基、亚苯并噻吩基、亚吲唑基、亚苯并咪唑基、亚苯并
噁唑基、亚苯并异噁唑基、亚苯并噻唑基、亚苯并异噻唑基、亚苯并三唑基、亚苯并[2,1,3]噁二唑基、亚苯并[2,1,3]噻二唑基、亚苯并[1,2,3]噻二唑基、亚喹啉基、亚异喹啉基、亚萘啶基、亚噌啉基、亚喹唑啉基、亚喹喔啉基、亚酞嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶亚基、吡唑并[1,5-a]嘧啶亚基、咪唑并[1,2-a]吡啶亚基、1h-吡咯并[3,2-b]吡啶亚基、1h-吡咯并[2,3-b]吡啶亚基、4h-氟[3,2-b]吡咯亚基、吡咯并[2,1-b]噻唑亚基和咪唑并[2,1-b]噻唑亚基。所述亚杂芳基基团可未被取代或被取代。经取代的亚杂芳基是指经取代基取代一或多次(例如1-4、1-3次或1-2次)的亚杂芳基，其中取代基可选地选自c
1-c3烷基、c
3-6
环烷基、羟基、氨基、巯基、卤素、c
1-c3烷氧基、c
1-c3烷基氨基、卤代c
1-c3烷基、氨基c
1-3
亚烷基、c
1-3
烷基-nhc(o)-、c
1-3
烷基-c(o)nh-、氰基或其任意组合。
[0130]
在本文中，单独或组合使用的术语“芳基”是指包含5至14个碳原子并且可选地包含一个或多个稠合环的一价芳香烃基团，例如苯基或萘基或芴基。在本公开中，所述“芳基”是可选地经取代的芳基。经取代的芳基是指经取代基取代一或多次(例如1-4、1-3次或1-2次)的芳基，例如芳基被取代基单取代、双取代或三取代，其中取代基可选地例如选自c
1-c3烷基、c
3-6
环烷基、羟基、氨基、巯基、卤素、c
1-c3烷氧基、c
1-c3烷基氨基、卤代c
1-c3烷基、氨基c
1-3
亚烷基、c
1-3
烷基-nhc(o)-、c
1-3
烷基-c(o)nh-、氰基或其任意组合。
[0131]
在本公开中，单独或组合使用的术语“亚芳基”是指包含5至14个碳原子并且可选地包含一个或多个稠合环的二价芳香烃基团，例如亚苯基或亚萘基或亚芴基。在本公开中，所述“亚芳基”是可选地经取代的亚芳基。经取代的亚芳基是指经取代基取代一或多次(例如1-4、1-3次或1-2次)的亚芳基，例如亚芳基被取代基单取代、双取代或三取代，其中取代基可选地例如选自c
1-c3烷基、c
3-6
环烷基、羟基、氨基、巯基、卤素、c
1-c3烷氧基、c
1-c3烷基氨基、卤代c
1-c3烷基、氨基c
1-3
亚烷基、c
1-3
烷基-nhc(o)-、c
1-3
烷基-c(o)nh-、氰基或其任意组合。
[0132]
在本文中，单独或组合使用的术语“环烷基”是指饱和或部分不饱和(即具有一个或多个双键，但不是完全共轭)的单环或双环或多环环烃基，其在一些实施方案中具有3至20个碳原子(即c
3-20
环烷基)，或者3至15个碳原子(即c
3-15
环烷基)，3至12个碳原子(即c
3-12
环烷基)，或者3至11个碳原子(即c
3-11
环烷基)，或者3至10个碳原子(即c
3-10
环烷基)，或者3至8个碳原子(即c
3-8
环烷基)，或者3至7个碳原子(即c
3-7
环烷基)，或者3至6个碳原子(即c
3-6
环烷基)。术语“环烷基”包括单环、双环或三环环烷基，其具有3至20个碳原子。单环环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。双环和三环环烷基包括桥环烷基、稠环和螺环烷基，例如但不限于十氢萘基、八氢并环戊二烯基、八氢-1h-茚基、螺环烷基、金刚烷基、降金刚烷基、冰片基、降冰片烷基(iupac系统命名为二环[2.2.1]庚烷基)。在本文中，所述“环烷基”是可选地经单取代的或多取代的，例如但不限于，2,2-，2,3-，2,4-，2,5-，或2,6-二取代的环己基。所述经取代的“环烷基”的取代基可选地是一或多个(例如1-5、1-4、1-3、1-2、或1个)选自c
1-c3烷基、c
3-6
环烷基、羟基、氨基、巯基、卤素、c
1-c3烷氧基、c
1-c3烷基氨基、卤代c
1-c3烷基、氨基c
1-3
亚烷基、c
1-3
烷基-nhc(o)-、c
1-3
烷基-c(o)nh-、氰基或其任意组合的取代基。术语“c
3-6
环烷基”的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、和环己基。
[0133]
在本发明中，单独或组合使用的术语“亚环烷基”是指具有3至12个碳原子(例如3-12个、3-11个、3-10个、3-8个、3-7个、3-6个碳原子)的饱和及部分不饱和(即具有一个或多
个双键，但不是完全共轭)的单环或双环或多环环烃二价基团。术语“亚环烷基”包括单环、双环或三环烃二价基团，其具有3至12个碳原子。单环亚环烷基的代表性实例包括但不限于亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环戊烯基、亚环己基、亚环己烯基、亚环庚基、和亚环辛基。双环和三环亚环烷基包括亚桥环烷基、亚稠环基和亚螺环烷基，例如但不限于亚十氢萘基、八氢并环戊二烯亚基、八氢-1h-茚亚基、2,3-二氢-1h-茚亚基、亚螺环基、亚金刚烷基、亚降金刚烷基、亚降冰片烷基(系统命名为双环[2.2.1]庚烷亚基)。在本公开中，所述“亚环烷基”是可选地经单取代的或多取代的，例如但不限于，2,2-，2,3-，2,4-，2,5-，或2,6-二取代的环己基。所述经取代的“亚环烷基”的取代基可选地是一或多个选自c
1-c3烷基、c
3-6
环烷基、羟基、氨基、巯基、卤素、c
1-c3烷氧基、c
1-c3烷基氨基、卤代c
1-c3烷基、氨基c
1-3
亚烷基、c
1-3
烷基-nhc(o)-、c
1-3
烷基-c(o)nh-、氰基或其任意组合的取代基。
[0134]
在本文中，单独或组合使用的术语“c
x-y
亚螺环烷基”或“c
x-y
亚螺环基”(x及y各自为整数)是指含有x至y个碳原子的亚螺环烷基。本发明中单独或组合使用的术语“c
5-15
亚螺环烷基”是指含有5至15个(例如7-11，7-10个)碳原子的亚螺环烷基。术语“c
5-15
亚螺环烷基”的代表性实例包括但不限于螺[3.3]庚烷亚基、螺[2.5]辛烷亚基、螺[3.5]壬烷亚基、螺[4.4]壬烷亚基、螺[4.5]癸烷亚基或螺[5.5]十一烷亚基。所述“c
5-15
亚螺环烷基”可选地进一步经一个或多个选自c
1-c3烷基、c
3-6
环烷基、羟基、氨基、巯基、卤素、c
1-c3烷氧基、c
1-c3烷基氨基、卤代c
1-c3烷基、氨基c
1-3
亚烷基、c
1-3
烷基-nhc(o)-、c
1-3
烷基-c(o)nh-、氰基或其任意组合的取代基取代。
[0135]
在本文中，单独或组合使用的术语“杂环基”或“杂环烷基”是指含有一个或多个(例如含有1至5个、1至4个、1至3个、1至2个或1个)独立地选自硫、氧和氮的杂原子的3至20元单环、双环或三环的饱和或部分不饱和的(即具有一个或多个双键，但不完全共轭)环烃基。在一些实施方式中，“杂环基”可以是指含有一个或多个(例如含有1至5个或、1至4个、1至3个、1至2个或1个)独立地选自硫、氧和氮的杂原子的3至15元(可选地为3至14元、3至12元、3至11元、3至10元、3至9元、3至8元、3至7元、3至6元或3至5元)单环的饱和或部分不饱和的(即具有一个或多个双键，但不完全共轭)环烃基。代表性实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、呱啶基、三唑基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、噁唑烷基、噻唑烷基、基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧杂环己基、1,4-二氮杂环庚烷-1-基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基、和氮杂螺环基(例如3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)。所述杂环基可以是未取代的或如明确定义的取代的(例如被单-、双-、三-、或多取代)，其中取代基可选地选自c
1-c3烷基、c
3-6
环烷基、羟基、氨基、巯基、卤素、c
1-c3烷氧基、c
1-c3烷基氨基、卤代c
1-c3烷基、氨基c
1-3
亚烷基、c
1-3
烷基-nhc(o)-、c
1-3
烷基-c(o)nh-、氰基或其任意组合。
[0136]
在本文中，单独或组合使用的术语“亚杂环基”或“亚杂环烷基”是指含有一个或多个(例如含有1至5个、1至4个、1至3个、1至2个或1个)独立地选自硫、氧和氮的杂原子的3至20元单环、双环或三环的饱和或部分不饱和的(即具有一个或多个双键，但不完全共轭)二价环烃基。在一些实施方式中，“亚杂环基”可以例如是指含有一个或多个(例如含有1至5个或、1至4个、1至3个、1至2个或1个)独立地选自硫、氧和氮的杂原子的3至15元(可选地为3至14元、3至12元、3至11元、3至10元、3至9元、3至8元、3至7元、3至6元或3至5元)单环的饱和或部分不饱和的(即具有一个或多个双键，但不完全共轭)二价环烃基。代表性实例包括但不
限于亚氮杂环丁基、亚氧杂环丁基、亚吡咯烷基、亚咪唑烷基、亚吡唑烷基、亚呱啶基、亚三唑基、亚四氢呋喃基、亚四氢吡喃基、亚四氢噻吩基、亚四氢噻喃基、亚噁唑烷基、亚噻唑烷基、亚基、亚哌嗪基、亚吗啉基、亚硫代吗啉基、亚二氧杂环己基、二氮杂环庚烷亚基(例如1,4-二氮杂环庚烷亚基，4,5-二氮杂环庚烷亚基，1,3-二氮杂环庚烷亚基)、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷亚基、2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷亚基、和亚氮杂螺环基(例如3-氮杂螺[5.5]十一烷亚基)。所述亚杂环基可以是未取代的或如明确定义的取代的(例如被单-、双-、三-、或多取代)，其中取代基可选选自c
1-c3烷基、c
3-6
环烷基、羟基、氨基、巯基、卤素、c
1-c3烷氧基、c
1-c3烷基氨基、卤代c
1-c3烷基、氨基c
1-3
亚烷基、c
1-3
烷基-nhc(o)-、c
1-3
烷基-c(o)nh-、氰基或其任意组合。
[0137]
在本文中，单独或组合使用的术语“亚炔基”是指具有一个或多个(例如1至3个、1至2个或1个)碳碳叁键的包含2至6个(例如2至5个、2至4个、较优选2个)碳原子的直链或支链二价烃基。亚炔基的实例包括但不限于亚乙炔基、1-丙炔亚基、1-丁炔亚基和1,3-二炔亚基。
[0138]
在本文中，单独或组合使用的术语“亚烯基”是指具有一个或多个(例如1至3个、1至2个或1个)碳碳双键的包含2至6个碳原子(例如2至5个碳原子，或2至4个、2至3个或2个碳原子)的直链或支链二价烃基。亚烯基的实例包括但不限于亚乙烯基(例如-ch＝ch-)、1-丙烯亚基、亚烯丙基、1-丁烯亚基、2-丁烯亚基、3-丁烯亚基、异丁烯亚基、戊烯亚基、正-戊-2,4-二烯亚基、1-甲基-丁-1-烯亚基、2-甲基-丁-1-烯亚基、3-甲基-丁-1-烯亚基、1-甲基-丁-2-烯亚基、2-甲基-丁-2-烯亚基、3-甲基-丁-2-烯亚基、1-甲基-丁-3-烯亚基、2-甲基-丁-3-烯亚基、3-甲基-丁-3-烯亚基、和亚己烯基。
[0139]
在本文中，术语“冰片”或“冰片烷”(又称1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptane；camphane；bornylane)具有本领域技术人员已知的定义。在本文中，术语“冰片烷基”或“冰片基”是指冰片烷的一价基团，即冰片烷中的任意一个氢去掉后剩余的基团。“冰片基”的代表性实例包括但不限于1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-3-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-4-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-5-基、或1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-6-基、
[0140]
在本文中，术语“二环[2.2.1]庚烷”(又称bicyclo[2.2.1]heptane)或“降冰片烷”，具有本领域技术人员已知的定义。在本文中，“二环[2.2.1]庚烷基”或“降冰片(烷)基”是指二环[2.2.1]庚烷的一价基团，即二环[2.2.1]庚烷中的任意一个氢去掉后剩余的基团。“二环[2.2.1]庚烷基”的代表性实例包括但不限于二环[2.2.1]庚烷-2-基、二环[2.2.1]庚烷-3-基、二环[2.2.1]庚烷-4-基、二环[2.2.1]庚烷-5-基或二环[2.2.1]庚烷-6-基。
[0141]
在本文中，术语“二环[2.2.1]庚烯”又称bicyclo[2.2.1]heptene)，具有本领域技术人员已知的定义。在本文中，“二环[2.2.1]庚烯基”是指二环[2.2.1]庚烯的一价基团，即二环[2.2.1]庚烯中的任意一个氢去掉后剩余的基团。“二环[2.2.1]庚烯基”的代表性实例包括但不限于二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基、二环[2.2.1]庚-5-烯-3-基、或二环[2.2.1]庚-5-烯-7-基。
[0142]
在本文中，术语“金刚烷”(又称tricyclo[3.3.1.1
3,7
]decane)具有本领域技术人员已知的定义，其结构式例如如下所示：在本文中，“金刚烷基”是指金刚烷的一价基团，即金刚烷中的任意一个氢去掉后剩余的基团。“金刚烷基”的代表性实例包括但不限于1-金刚烷基、2-金刚烷基、3-金刚烷基、4-金刚烷基、5-金刚烷基、6-金刚烷基、7-金刚烷基、8-金刚烷基、9-金刚烷基或10-金刚烷基。
[0143]
在本文中，术语“降金刚烷”(又称为noradamantane)具有本领域技术人员已知的定义，其结构式例如如下所示：在本文中，“降金刚烷基”是指降金刚烷的一价基团，即降金刚烷中的任意一个氢去掉后剩余的基团。“降金刚烷基”的代表性实例包括但不限于1-降金刚烷基、2-降金刚烷基、3-降金刚烷基、4-降金刚烷基、5-降金刚烷基、6-降金刚烷基、7-降金刚烷基、8-降金刚烷基或9-降金刚烷基。
[0144]
在本文中，术语“金刚烷胺”具有本领域技术人员已知的定义，即是指具有氨基取代基的金刚烷，其中氨基可以取代在金刚烷任意位置的碳上的氢。“金刚烷胺”的一实施例可以是金刚烷-1-胺(其对应英文化学名称为adamantan-1-amine或tricyclo[3.3.1.1
3,7
]decan-1-amine；cas:768-94-5)，具有以下结构式
[0145]
本公开所述式(i)化合物的盐或药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物亦涵盖于本公开范围内。
[0146]
在本公开的所有实施方式中，所述式(i)化合物的盐或药学上可接受的盐是指无毒无机的或有机的酸和/或碱加成盐。示例包括：硫酸盐、盐酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、磺酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、磷酸盐、二氢磷酸盐、焦磷酸盐、偏磷酸盐、草酸盐、丙二酸盐、苯甲酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、羟乙酸盐或对甲苯磺酸盐等。
[0147]“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料，例如填充剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或包封材料，将本公开中有用的化合物携带或运输到患者体内或给予患者，使得其可以执行其预期功能。通常，这样的构建体从一个器官或身体的一部分携带或运输到另一个器官或身体的一部分。载体与制剂的其他成分(包括本公开中有用的化合物)相容并且对患者无害，载体必须是“可接受的”。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油，棉籽油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油，山梨糖醇，甘露醇和聚乙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；表面活性剂磷酸盐缓冲溶液；和药物制剂中使用的其他无毒相容物质。
[0148]
本公开的术语“室温”是指周围环境温度，例如20-30℃的温度。
[0149]
在本文中，“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。
[0150]
在本文中，术语“溶剂化物”是指一种或多种溶剂分子和本发明化合物的缔合物或络合物。溶剂的实例包括水、异丙醇、乙醇、甲醇、dmso、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语“水合物”是指溶剂分子是水的络合物。
[0151]
在本文中，术语“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。
[0152]
在本文中，术语“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。
[0153]
在本文中，术语“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和谱，例如hplc来分离。
实施例
[0154]
在下列说明中，为了提供对本发明的彻底了解而提出许多具体细节。本发明可在不具有部分或所有这些具体细节的情况下实施。在其他情况下，为了不对本发明造成不必要的混淆，不详述众所周知的过程操作。虽然本发明将结合具体实施例来进行说明，但应当理解的是，这并非旨在将本发明限制于这些实施例。
[0155]
整个说明书及实施例中使用下列缩写：acoh乙酸bipy联吡啶bncl氯甲基苯boc叔丁氧基羰基con.浓度dcm二氯甲烷dmfn,n-二甲基甲酰胺dmf-dman,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛dmso二甲基亚砜diad偶氮二甲酸二异丙酯diean,n-二异丙基乙胺dipean,n-二异丙基乙胺edci1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐esi电喷雾离子化equiv或eq.当量etoh乙醇hoat1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑hatu2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐hoat1-羟基-7-氮杂苯并三氮唑hplc高效液相层析hrms高分辨率质谱lc-ms液相谱-质谱联用
lrms低分辨率质谱lc液相层析me甲基mecn乙腈meoh甲醇ms质谱mscl甲磺酰氯mso-甲磺酸酯基mw微波nmmn-甲基啉nmpn-甲基吡咯烷酮1hnmr核磁共振氢谱-ots对甲苯磺酸酯基pph3三苯基膦rt室温t-buono亚硝酸叔丁酯tea三乙胺tfa三氟乙酸thf四氢呋喃tlc薄层层析tms三甲基硅烷基
[0156]
在本发明中，1hnmr谱采用bruker-500mhz型核磁共振仪测定，用含0.1％tms的cd3od做溶剂，其中1hnmr谱以cd3od(δ＝3.31ppm)作为内标；或用含0.1％tms的cdcl3做溶剂，其中1hnmr谱以cdcl3(δ＝7.26ppm)作为内标；或使用含0.03％tms的dmso-d6做溶剂，其中1hnmr谱以dmso-d6(δ＝2.50ppm)作为内标；lrms谱在abtriple4600型质谱仪上测定，hplc制备在shimadzulc-20ap型仪器上测定，hplc纯度在shimadzulc-30ap或waters1525型仪器上测定。所有反应未作特别说明均在空气氛围下进行；反应用tlc或lc-ms跟踪。
[0157]
溶剂及试剂处理如下：反应所用溶剂dcm、dmf、无水etoh、无水meoh均购自国药集团；hplc制备所用的是制备级ch3cn及去离子水；除非另有说明，依鲁替尼衍生物a(cas登录号1022150-12-4)，阿卡替尼衍生物a(cas登录号1420478-90-5)以及各种不同长度碳链链接单元linker(本发明式i化合物的连接基团)均可直接从商业途径购买得到。下述实施例中所用的材料、试剂，如无特别说明，均可从商业途径购买来直接使用，或者可以采用或按照本领域已知的方法合成得到。
[0158]
通用合成方法
[0159]
本公开所述的化合物和/或其药学上可接受的盐，可以使用市售原料通过本领域已知的合成技术合成得到。下文描述的合成方案举例说明了大部分化合物的制备方法。各方案中使用的起始原料或试剂均可从商购途径购买得到或者通过本领域技术人员已知的
方法制备得到。本领域技术人员可根据本领域常规技术制备本公开式(i)化合物的盐、外消旋体、对映异构体、磷酸盐、硫酸盐、盐酸盐和前药形式。
[0160]
依鲁替尼衍生物的制备方法
[0161]
方案1.1依鲁替尼衍生物gt-01568的通用制备方法
[0162]
方案1.2依鲁替尼衍生物gt-02736的通用制备方法
[0163]
方案1.3依鲁替尼衍生物gt-02739的通用制备方法
[0164]
赞鲁替尼衍生物gt-02734的制备方法
[0165]
中间体lm(泊马度胺-nh-peg-cooh)的通用制备方法
[0166]
中间体lm(泊马度胺-nh-亚烷基链-cooh)的通用制备方法(1)
[0167]
中间体lm(泊马度胺-nh-亚烷基链-i)的通用制备方法(2)
[0168]
中间体lm(vhl-1-peg-cooh)的通用制备方法
[0169]
中间体lm(vhl-1-亚烷基链-cooh)的通用制备方法
[0170]
中间体lm(来那度胺-nh-亚烷基链-cooh)的通用制备方法
[0171]
中间体lm(泊马度胺-s-亚烷基链-cooh)的通用制备方法
[0172]
中间体lm(泊马度胺-s-peg-cooh)的通用制备方法
[0173]
中间体lm(来那度胺-s-亚烷基链-cooh)的通用制备方法
[0174]
中间体lm(来那度胺-s-peg-cooh)的通用制备方法
[0175]
中间体lm(来那度胺-s-亚烷基链-br)的通用制备方法
[0176]
中间体lm(来那度胺-o-亚烷基链-br)的通用制备方法br)的通用制备方法
[0177]
中间体lm(来那度胺-o-亚烷基链-cooh)的通用制备方法
[0178]
本发明化合物通用的合成方法：
[0179]
根据目标化合物，上述各方案以及其反应底物、反应条件(包括反应用量、温度、时间等)、后处理等可通过本领域技术人员熟知的技术和方法进行适当修改和调整以获得所需的目标化合物，并且所得的目标化合物可根据本领域技术人员熟知的方法，进一步通过取代基等进行修饰而获得其他目标化合物。
[0180]
中间体制备实施例
[0181]
中间体制备实施例1：依鲁替尼衍生物gt-01568的制备
[0182]
根据方案1.1制备依鲁替尼衍生物gt-01568。
[0183]
制备4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-甲酸叔丁酯(gt-02735)：
[0184]
室温下，在500ml三口瓶中，依次加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.65ml,3.30mmol)，三苯基膦(865mg,3.30mmol)和无水四氢呋喃(150ml)，随后对三口瓶进行抽真空并用氩气回填。所得反应混合物在0℃下搅拌0.5h，然后加入4-羟基-1-甲酸叔丁酯(665mg,3.30mmol)，保持在0℃下搅拌0.5h，然后再加入3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(500mg,1.65mmol)，并保持在0℃下继续搅拌0.5h。随后反应混合物升温至25℃搅拌反应4h。tlc检测反应结束后，将反应混合物真空浓缩，残留物经正相柱分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝1:9)，得到gt-02735(类白固体，578mg，收率72％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.24(s,1h),7.69
–
7.63(m,2h),7.47
–
7.40(m,2h),7.21
–
7.17(m,1h),7.16
–
7.10(m,4h),4.90(tt,j＝11.3,4.3hz,1h),4.09(s,2h),3.00(s,2h),2.06
–
1.98(m,2h),1.93(dd,j＝13.3,3.9hz,2h),1.43(s,9h).hrms(esi)c
27h31
n6o
3+
[m+h]
+
,计算值487.2452；实测值,487.12
[0185]
制备3-(4-苯氧基苯基)-1-(-4-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(gt-01568)：
[0186]
室温敞口条件下，在蛋形瓶中，依次加入gt-02735(220mg)，2.0ml dcm，1.0ml cf3cooh，所得反应混合物随后室温反应2h。lc-ms检测反应结束后，将反应混合物旋转蒸发以除去大部分cf3cooh。所得残留物中加入饱和碳酸氢钠溶液调节溶液ph值至碱性，并用二
氯甲烷萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物使用反相c18柱分离纯化(洗脱剂为甲醇和水)，得gt-01568(淡黄固体，143mg，两步总收率为23％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ9.04
–
8.89(m,1h),8.57(d,j＝11.8hz,1h),8.41(s,1h),7.73
–
7.65(m,2h),7.52
–
7.42(m,2h),7.23
–
7.20(m,1h),7.20
–
7.11(m,4h),5.11(tt,j＝11.2,4.1hz,1h),3.47(d,j＝12.5hz,2h),3.31
–
3.13(m,2h),2.36(qd,j＝13.4,4.1hz,2h),2.15(dd,j＝14.3,3.9hz,2h).hrms(esi)c
23h29
cln6o2p
+
[m+h]
+
,计算值387.1928；实测值,387.1944.
[0187]
中间体制备实施例2：依鲁替尼衍生物gt-02736的制备
[0188]
根据方案1.2制备依鲁替尼衍生物gt-02736。
[0189]
制备((e)-4-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)丁-2-烯酸(gt-02737)：
[0190]
室温敞口条件下，在蛋形瓶中，依次加入4-溴代巴豆酸(500mg,3.03mmol)，n-叔丁氧羰基哌嗪(593mg,3.18mmol)，n,n-二异丙基乙基胺(1958mg,15.2mmol)和5ml nmp。所得反应混合物随后室温搅拌过夜。tlc检测反应结束后，将反应混合物用反相c18柱分离，洗脱剂为乙腈和水。将收集的产品旋转蒸发干得到白固体gt-02737(425mg，收率52％)。hrms(esi)c
13h22
n2o
4+
[m+h]
+
,计算值271.1652；实测值,271.32.
[0191]
制备(r,e)-4-(4-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(gt-02738)：
[0192]
室温下，在反应瓶中，依次加入依鲁替尼衍生物a(606μmol,1equiv)，gt-02737(606μmol,1equiv),hatu(909μmol,1.5equiv),dipea(1800μmol,3equiv),和5ml dmf。所得反应混合物室温搅拌反应过夜。lc-ms检测反应结束后，向反应混合物中加水0.5ml并浓缩后，使用反相c18柱分离(洗脱剂(v/v)：乙腈/水＝10％-90％)。将收集的产品旋转蒸发以除去乙腈，所得残留物冻干后得到最终目标化合物(gt-02738)(黄固体,285mg,74％)。hrms(esi)c
35h43
n8o
4+
[m+h]
+
,计算值639.3402；实测值,639.76..
[0193]
制备(r,e)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-(哌嗪-1-基)丁-2-烯-1-酮(gt-02736)：
[0194]
室温敞口条件下，在蛋形瓶中，依次加入gt-02738(250mg)，2.0ml dcm，1.0ml cf3cooh。所得反应混合物随后室温搅拌反应2h。lc-ms检测反应结束后，将反应混合物旋转蒸发以除去大部分cf3cooh。所得残留物中加入饱和碳酸氢钠溶液调节溶液ph值至碱性，并用二氯甲烷萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物使用反相c18柱分离(洗脱剂(v/v)：甲醇/水＝10％-90％)。将收集的产品旋转蒸发干得到淡黄固体gt-02736(208mg，总收率为99％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ9.97(s,2h),8.65(d,j＝29.6hz,1h),7.67(d,j＝8.0hz,2h),7.46(t,j＝7.7hz,2h),7.25
–
7.08(m,5h),6.97(d,j＝14.9hz,1h),6.68(ddt,j＝22.9,14.6,7.1hz,1h),4.81(ddt,j＝41.4,10.8,6.0hz,2h),4.63
–
4.53(m,1h),4.27(s,3h),4.10(d,j＝13.8hz,2h),3.99(s,3h),3.95
–
3.86(m,19h),3.73(dd,j＝13.4,10.1hz,0h),3.26(t,j＝11.9hz,2h),3.00(t,j＝12.0hz,1h),2.26(dt,j＝22.4,7.6hz,1h),2.16(dd,j＝13.5,4.4hz,1h),1.95(d,j＝14.9hz,1h),1.66(s,1h).hrms(esi)c
30h35
n8o
2+
[m+h]
+
,计算值539.2877；实测值,539.2886.
[0195]
中间体制备实施例3：依鲁替尼衍生物gt-02739的制备
[0196]
根据方案1.3制备依鲁替尼衍生物gt-02739。
[0197]
制备(r)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-(哌嗪-1-基)丁烷-1-酮(gt-02739)：
[0198]
室温下，在100ml高压釜中，依次加入gt-02736(30.0mg,0.06mmol)，10％湿钯碳(10mg)和乙醇(10ml)。对高压釜进行抽真空-回填氩气三次，再抽真空-回填氢气三次。反应混合物室温下搅拌4h。lcms检测反应结束后，反应液浓缩至约1ml。残留物经制备型hplc分离(洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％hcl)＝10％
–
100％)。将收集的产品旋转蒸发以除去乙腈，所得残留物冻干后得到最终目标化合物(gt-02739)(白固体,20.5mg,收率68％)。hrms(esi)c
29
h34n5o3[m+h]
+
,计算值541.3034；实测值,541.3049.
[0199]
中间体制备实施例4：赞鲁替尼衍生物gt-02734的制备
[0200]
根据方案2制备赞鲁替尼衍生物2-(4-苯氧基苯基)-7-(-4-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(gt-02734)。
[0201]
制备4-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-1-甲酸叔丁酯(cas登录号：960201-86-9)：室温下，在25ml单口瓶中，依次加入4-乙酰基-1-甲酸叔丁酯(1.0g,4.4mmol)，dmf-dma(2.5ml)和dmf(2.5ml)。随后对单口瓶进行抽真空-回填氩气。反应混合物升温至110℃下搅拌4h。lcms检测反应结束后，反应液中加入二氯甲烷和水，用二氯甲烷萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到4-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-1-甲酸叔丁酯的残留液体直接用于下步反应。hrms(esi)c
15h27
n2o3[m+h]
+
,计算值283.2016；实测值,283.2025.
[0202]
制备4-(3-氰基-2-(4-苯氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-1-甲酸叔丁酯(gt-02741)：
[0203]
室温下，在50ml单口瓶中，依次加入上步制备的4-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-1-甲酸叔丁酯，5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-4-甲腈(1.0g,3.6mmol)，乙酸(0.5ml)和甲苯(10ml)。随后对单口瓶进行抽真空-回填氩气。反应混合物升温至95℃下搅拌16h。lcms检测反应结束后，反应液浓缩至约5ml，所得残留物经反相c18柱分离(洗脱剂为乙腈和水)，得到gt-02741(白固体，1.33g，两步总收率74％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.78(d,j＝4.4hz,1h),8.11(dd,j＝9.7,2.9hz,2h),7.50
–
7.42(m,2h),7.35(d,j＝4.4hz,1h),7.23(dt,j＝7.6,3.3hz,3h),7.17
–
7.10(m,2h),4.13(s,2h),3.83
–
3.68(m,1h),3.03(d,j＝67.1hz,2h),2.09(d,j＝12.6hz,2h),1.69(qd,j＝12.5,4.0hz,2h),1.43(s,9h).hrms(esi)c
29h30
n5o3[m+h]
+
,计算值496.2343；实测值,496.2325.
[0204]
制备4-(3-氰基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-1-甲酸叔丁酯(gt-02740)：
[0205]
室温下，在100ml高压釜中，依次加入gt-02741(1.0g,20.2mmol)，10％湿钯碳(100mg)和四氢呋喃(40ml)。随后对高压釜进行抽真空-回填氩气三次，再抽真空-回填氢气三次。反应混合物升温至45℃下搅拌16h。lcms检测反应结束后，反应液浓缩至约5ml，所得残留液经反相c18柱分离(洗脱剂为乙腈和水)。将收集的产品浓缩，所得残留物冻干后得到gt-02740(白固体，550mg，收率55％)。hrms(esi)c
29
h34n5o3[m+h]
+
,计算值500.2656；实测值,500.2912.
[0206]
制备2-(4-苯氧基苯基)-7-(-4-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(gt-02734)：
[0207]
室温敞口条件下，在蛋形瓶中，依次加入gt-02740(200mg,0.4mmol)，10ml甲磺酸。反应混合物升温至85℃反应16h。lc-ms检测反应结束后，反应混合物直接用反相c18柱分离(洗脱剂为乙腈和水)，得淡白固体gt-02734(143mg，收率为77％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.73(d,j＝11.2hz,1h),8.46(d,j＝12.9hz,1h),7.51(dd,j＝9.1,2.5hz,2h),7.43(ddd,j＝8.5,7.1,3.2hz,2h),7.18(td,j＝7.3,1.2hz,1h),7.14
–
7.04(m,4h),4.04(q,j＝5.7hz,1h),3.31(tt,j＝12.0,6.0hz,4h),2.94
–
2.73(m,2h),2.33(s,2h),2.22(tdd,j＝10.7,5.5,3.1hz,1h),2.03(ddd,j＝14.9,7.8,4.7hz,1h),1.98
–
1.90(m,1h),1.82(d,j＝13.9hz,1h),1.69(d,j＝13.5hz,1h),1.63
–
1.48(m,2h).hrms(esi)c
24h28
n5o2[m+h]
+
,计算值418.2238；实测值,418.2206.
[0208]
中间体制备实施例5：5-((2-(2,6-二氧代-3-基)-5-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊酸(729056)的制备
[0209]
根据方案8制备5-((2-(2,6-二氧代-3-基)-5-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊酸(729056)。
[0210]
制备2-(2,6-二氧代-3-基)-4,5-二氟异吲哚啉-1,3-二酮(730082)：
[0211]
室温下，在100ml单口瓶中，依次加入4,5-二氟-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1,3-二酮(120mg,0.652mmol)，3-氨基-2,6-二酮盐酸盐(107.28mg,0.652mmol)和乙酸(5ml)，随后向反应液中加入乙酸钠(64.16mg,0.782mmol)。反应液在90℃下搅拌12h，tlc检测反应完成后，将反应液真空浓缩，残留物经正相柱分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，得到化合物730082(黄固体，188mg，收率98％)。
[0212]
制备2-(2,6-二氧代-3-基)-5-氟-4-巯基异吲哚啉-1,3-二酮(730085)：
[0213]
冰浴条件下，在圆底瓶中，依次加入化合物730082(120mg,0.408mmol)，dmf(5ml)，在搅拌下，向溶液中加入九水合硫化钠(146.86mg,0.612mmol)，所得反应液室温反应2h。tlc检测反应结束后，将反应液倒入10ml冰水中，加入200mg氯化钠，并用20ml乙酸乙酯萃取一次。水相用6m hcl调节ph到3左右，会有大量固体析出。将固体滤出并真空干燥得化合物730085(黄固体，80mg，收率64％)。hrms(esi)c
13h10
fn2o4s
+
[m+h]
+
,计算值309.03；实测值,309.04.
[0214]
制备5-((2-(2,6-二氧代-3-基)-5-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊酸叔丁酯(729055)：
[0215]
室温下，在25ml单口瓶中，依次加入化合物730085(80mg,0.259mmol)，溴代物
(123.07mg,0.519mmol)和dmf(3ml)，随后对三口瓶进行抽真空并用氮气回填，然后加入dipea(0.129ml,0.778mmol),所得反应混合物在室温下搅拌0.5h，tlc检测反应完成后，加入乙酸乙酯，有机相用水洗2遍，食盐水洗1遍，将有机相真空浓缩，残留物经正相柱分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝3:1)，得到化合物729055(黄固体，65mg，收率53.9％)。
[0216]
制备5-((2-(2,6-二氧代-3-基)-5-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊酸(729056)
[0217]
室温条件下，在蛋形瓶中，依次加入化合物729055(65mg,0.140mmol)，10ml dcm，2ml cf3cooh，所得反应混合物随后室温反应1h。tlc检测反应结束后，将反应混合物真空浓缩得化合物729056(黄固体，57mg，收率99.7％)。化合物可直接用于在实施例93中制备目标化合物(gt-02513)。
[0218]
中间体制备实施例6：5-((2-(2,6-二氧代-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)硫基)戊酸(730118)的制备
[0219]
根据方案9制备5-((2-(2,6-二氧代-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)硫基)戊酸(730118)。
[0220]
制备2-(2,6-二氧代-3-基)-5,6-二氟异吲哚啉-1,3-二酮(730078)：
[0221]
室温下，在100ml单口瓶中，依次加入5,6-二氟-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1,3-二酮(2g,10.864mmol)，3-氨基-2,6-二酮盐酸盐(1.79g,10.864mmol)和乙酸(50ml)，随后向反应液中加入乙酸钠(1.07g,13.036mmol)。反应液在90℃下搅拌12h，tlc检测反应完成后，将反应液真空浓缩，残留物经正相柱分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，得到化合物730078(白固体，3g，收率93.9％)。
[0222]
制备2-(2,6-二氧代-3-基)-5-氟-6-巯基异吲哚啉-1,3-二酮(730088)：
[0223]
冰浴条件下，在圆底瓶中，依次加入化合物730078(100mg,0.340mmol)，dmf(2ml)，在搅拌下，向溶液中加入九水合硫化钠(122.39mg,0.510mmol)，所得反应液室温反应4h。tlc检测反应结束后，将反应液倒入5ml冰水中，加入100mg氯化钠，并用5ml乙酸乙酯萃取一次。水相用6m hcl调节ph到3左右，会有大量固体析出。将固体滤出并真空干燥得化合物730088(黄固体，57mg，收率57％)。
[0224]
制备5-((2-(2,6-二氧代-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)硫基)戊酸叔丁酯(730106)：
[0225]
室温下，在圆底瓶中，依次加入化合物730088(100mg,0.340mmol)，5-溴戊酸叔丁酯(55.38mg,0.234mmol)，dmf(2ml)，在搅拌下，向溶液中滴加diea(96.495μl,0.584mmol)，所得反应液室温反应1h。tlc检测反应结束后，将反应液倒入5ml冰水中，用5ml乙酸乙酯萃取三次。有机相用饱和食盐水洗三次，真空浓缩。残留物经正相柱分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝1:1)，得到化合物7300106(白固体，33mg，收率36.5％)。hrms(esi)c
22h26
fn2o6s
+
[m+h]
+
,计算值465.15；实测值487.1.
[0226]
制备5-((2-(2,6-二氧代-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)硫基)戊酸(730118)：
[0227]
室温下，在圆底瓶中，依次加入化合物730106(100mg,0.340mmol)，甲酸(5ml)，所得反应液室温反应12h。tlc检测反应结束后，将反应液室温真空浓缩，得到化合物7300118(黄固体，30mg)。hrms(esi)c18h18fn2o6s
+
[m+h]
+
,计算值409.09；实测值,407.1.
[0228]
本发明化合物实施例
[0229]
实施例1：4-((2-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-2-氧代乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(gt-01567)的制备
[0230]
根据方案17，室温下，在反应瓶中，依次加入依鲁替尼衍生物gt-01568(26μmol,1equiv)，中间体lm(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙酸；cas登录号2378582-26-2)(26μmol,1equiv),hatu(39μmol,1.5equiv),dipea(78μmol,3equiv),2ml dmf。反应混合物在室温反应过夜。lc-ms检测反应结束后，反应混合物加水0.5ml并浓缩后，所得残留物经制备型hplc分离。将收集的产品旋转蒸发以除去乙腈，所得残留物冻干后得到最终目标化合物(gt-01567)(黄固体,11.1mg,收率60％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ11.13(s,1h),8.42(s,1h),7.86
–
7.76(m,2h),7.69
–
7.65(m,2h),7.64(d,j＝7.2hz,1h),7.48
–
7.40(m,2h),7.20(t,j＝7.4hz,1h),7.18
–
7.10(m,4h),5.13(dd,j＝12.8,5.4hz,1h),5.06(dq,j＝10.8,5.6,5.2hz,1h),4.60
–
4.43(m,2h),4.42
–
4.30(m,2h),2.99
–
2.84(m,3h),2.60(d,j＝18.5hz,2h),2.26(dd,j＝12.2,4.1hz,1h),2.10
–
1.97(m,4h).hrms(esi)c
37h33
n8o6s
+
[m+h]
+
,计算值717.2238；实测值,717.2236.
[0231]
实施例2：4-((3-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-3-氧代丙基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(gt-01566)的制备
[0232]
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用依鲁替尼衍生物gt-01568和中间体lm(3-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙酸；cas登录号2378582-27-3)制备得到目标化合物(gt-01566)(黄固体,11.9mg,收率63％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ11.12(s,1h),8.48(s,1h),7.82
–
7.78(m,2h),7.68
–
7.65(m,2h),7.63(dd,j＝6.0,2.0hz,1h),7.49
–
7.41(m,2h),7.21(t,j＝7.4hz,1h),7.18
–
7.10(m,4h),5.11(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),5.04(tt,j＝10.6,5.0hz,1h),4.55(d,j＝12.7hz,1h),4.00(d,j＝13.5hz,2h),2.95
–
2.91(m,1h),2.87(ddd,j＝19.6,8.7,4.9hz,4h),2.66
–
2.56(m,2h),2.14
–
2.09(m,1h),2.06
–
1.94(m,4h),1.29
–
1.19(m,2h).hrms(esi)c
38h35
n8o6s
+
[m+h]
+
,计算值731.2395；实测值,731.2406.
[0233]
实施例3：4-((4-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(gt-01565)的制备
[0234]
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用依鲁替尼衍生物gt-01568和中间体lm(4-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁酸；cas登录号2378582-28-4)制备得到目标化合物(gt-01565)(黄固体,14.1mg,收率73％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ11.12(s,1h),8.47(s,1h),7.88(d,j＝8.2hz,1h),7.80(t,j＝7.7hz,1h),7.69
–
7.64(m,2h),7.61(d,j＝7.2hz,1h),7.45(t,j＝7.9hz,2h),7.20(t,j＝7.4hz,1h),7.18
–
7.09(m,4h),5.11(dd,j＝12.8,5.4hz,1h),5.04(tt,j＝10.5,4.9hz,1h),4.55(d,j＝12.9hz,1h),4.03(d,j＝13.6hz,1h),3.23
–
3.13(m,4h),2.97
–
2.80(m,3h),2.61
–
2.57(m,2h),2.13
–
1.89(m,7h),1.33
–
1.14(m,2h).hrms(esi)c
39h37
n8o6s
+
[m+h]
+
,计算值745.2551；实测值,745.2558.
基)-1-基)-2-氧代乙氧基)乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(gt-01561)的制备
[0242]
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用依鲁替尼衍生物gt-01568和中间体lm(2-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙酸；cas登录号2378582-16-0)制备得到目标化合物(gt-01561)(黄固体,8.9mg,收率45％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ11.12(s,1h),8.50(s,1h),7.85
–
7.74(m,2h),7.69
–
7.64(m,2h),7.61(t,j＝7.5hz,1h),7.50
–
7.41(m,2h),7.21(t,j＝7.5hz,1h),7.17
–
7.07(m,4h),5.11(dd,j＝12.9,5.5hz,1h),5.04(tt,j＝10.5,4.8hz,1h),4.47(d,j＝13.0hz,1h),4.28(d,j＝7.3hz,2h),3.94(d,j＝13.4hz,1h),3.83
–
3.71(m,4h),2.88(ddt,j＝13.7,11.5,5.5hz,3h),2.65
–
2.52(m,2h),2.14(d,j＝12.5hz,1h),2.06
–
1.94(m,4h),1.37
–
1.14(m,2h).hrms(esi)c
39h37
n8o7s
+
[m+h]
+
,计算值761.2500；实测值,761.2512.
[0243]
实施例8：4-((2-(2-(2-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(gt-01560)的制备
[0244]
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用依鲁替尼衍生物gt-01568和中间体lm(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙酸；cas登录号2378582-17-1)制备得到目标化合物(gt-01560)(黄固体,10.6mg,收率51％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ11.12(s,1h),8.50(s,1h),7.78
–
7.72(m,2h),7.68
–
7.63(m,2h),7.63
–
7.58(m,1h),7.48
–
7.41(m,2h),7.23
–
7.18(m,1h),7.17
–
7.09(m,4h),5.11(dd,j＝12.8,5.4hz,1h),5.04(tt,j＝10.5,4.6hz,1h),4.47(d,j＝13.1hz,1h),4.28
–
4.16(m,2h),3.97(d,j＝13.5hz,1h),3.72(t,j＝6.3hz,2h),3.60(s,2h),3.32(td,j＝6.3,2.5hz,4h),2.98
–
2.81(m,3h),2.65
–
2.52(m,2h),2.22
–
2.08(m,1h),2.01(ddd,j＝18.8,9.2,3.8hz,4h),1.28
–
1.22(m,2h).hrms(esi)c
41h41
n8o8s
+
[m+h]
+
,计算值805.2763；实测值,805.2777.
[0245]
实施例9：4-((2-(2-(2-(2-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(gt-01559)的制备
[0246]
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用依鲁替尼衍生物gt-01568和中间体lm(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸；cas登录号2378582-18-2)制备得到目标化合物(gt-01559)(黄固体,13.3mg,收率61％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ11.12(s,1h),8.49(s,1h),7.78
–
7.74(m,2h),7.68
–
7.64(m,2h),7.61(dd,j＝4.7,3.3hz,1h),7.47
–
7.41(m,2h),7.20(t,j＝7.4hz,1h),7.17
–
7.10(m,4h),5.11(dt,j＝12.8,4.5hz,1h),5.03(tt,j＝10.6,4.7hz,1h),4.46(d,j＝13.0hz,1h),4.26
–
4.14(m,2h),3.97(d,j＝13.2hz,1h),3.72
–
3.65(m,4h),3.54(d,j＝2.3hz,4h),3.31(t,j＝6.3hz,4h),2.96
–
2.78(m,3h),2.59(dt,j＝22.3,5.7hz,2h),2.22
–
2.08(m,1h),2.08
–
1.95(m,4h),1.33
–
1.19(m,2h).hrms(esi)c
43h45
n8o9s
+
[m+h]
+
,计算值849.3025；实测值,849.3048.
[0247]
实施例10：4-((14-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-14-氧代-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异
吲哚啉-1,3-二酮(gt-01558)的制备
[0248]
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用依鲁替尼衍生物gt-01568和中间体lm(14-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷酸；cas登录号2378582-19-3)制备得到目标化合物(gt-01558)(黄固体,16.0mg,收率69％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ11.12(s,1h),8.46(s,1h),7.81
–
7.76(m,2h),7.68
–
7.64(m,2h),7.62(dd,j＝5.5,2.6hz,1h),7.47
–
7.41(m,2h),7.20(t,j＝7.4hz,1h),7.17
–
7.10(m,4h),5.11(ddd,j＝12.8,5.5,3.0hz,1h),5.03(tt,j＝10.6,4.8hz,1h),4.46(d,j＝13.0hz,1h),4.28
–
4.13(m,2h),3.97(d,j＝13.5hz,1h),3.69(q,j＝6.5hz,4h),3.54
–
3.52(m,6h),3.32(t,j＝6.3hz,6h),2.96
–
2.80(m,3h),2.59(dt,j＝22.8,6.1hz,2h),2.20
–
2.09(m,1h),2.09
–
1.93(m,4h),1.24(m,2h).hrms(esi)c
45h49
n8o
10s+
[m+h]
+
,计算值893.3287；实测值,893.3286.
[0249]
实施例11：4-((17-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-17-氧代-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(gt-01557)的制备
[0250]
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用依鲁替尼衍生物gt-01568和中间体lm(17-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷酸；cas登录号2378582-20-6)制备得到目标化合物(gt-01557)(黄固体,16.1mg,收率67％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ11.12(s,1h),8.52(s,1h),7.81
–
7.75(m,2h),7.66(d,j＝8.6hz,2h),7.62(dd,j＝5.7,2.2hz,1h),7.45(t,j＝7.9hz,2h),7.20(t,j＝7.3hz,1h),7.14(dd,j＝15.9,8.2hz,4h),5.11(dd,j＝12.9,5.3hz,1h),5.05(tt,j＝10.6,4.9hz,1h),4.47(d,j＝13.0hz,1h),4.28
–
4.13(m,2h),3.97(d,j＝13.7hz,1h),3.69(t,j＝6.3hz,4h),3.55(t,j＝3.5hz,10h),3.33(t,j＝6.3hz,6h),2.88(ddd,j＝13.6,10.6,6.8hz,3h),2.66
–
2.54(m,2h),2.13(dt,j＝14.0,6.6hz,1h),2.08
–
1.96(m,4h),1.31
–
1.20(m,2h).hrms(esi)c
47h53
n8o
11s+
[m+h]
+
,计算值937.3549；实测值,937.3601.
[0251]
实施例12：3-(4-((2-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-2-氧代乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮(gt-01556)的制备
[0252]
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用依鲁替尼衍生物gt-01568和中间体lm(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙酸；cas登录号2378582-40-0)制备得到目标化合物(gt-01556)(黄固体,9.9mg,收率54％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.99(s,1h),8.49(s,1h),7.77
–
7.71(m,1h),7.70
–
7.64(m,2h),7.60(dd,j＝7.1,2.9hz,1h),7.52(t,j＝7.6hz,1h),7.48
–
7.40(m,2h),7.21(tt,j＝7.3,1.1hz,1h),7.18
–
7.11(m,4h),5.13(dd,j＝13.0,5.1hz,1h),5.06(tt,j＝10.5,4.6hz,1h),4.48(s,1h),4.43(d,j＝17.6hz,2h),4.29
–
4.20(m,2h),4.13(d,j＝13.7hz,1h),3.07(qd,j＝7.3,4.8hz,4h),2.89(m,3h),2.53(d,j＝5.6hz,2h),2.02
–
1.96(m,3h).hrms(esi)c
37h35
n8o5s
+
[m+h]
+
,计算值703.2446；实测值,703.2456.
[0253]
实施例13：3-(4-((3-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-3-氧代丙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮(gt-01555)的制备
[0254]
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用依鲁替尼衍生物gt-01568和中间体lm(3-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙酸；cas登录号2378582-41-1)制备得到目标化合物(gt-01555)(黄固体,10.4mg,收率56％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.99(d,j＝5.5hz,1h),8.47(s,1h),7.71
–
7.63(m,3h),7.56(dt,j＝15.0,7.4hz,2h),7.48
–
7.42(m,2h),7.23
–
7.18(m,1h),7.18
–
7.10(m,4h),5.12(dd,j＝13.3,5.1hz,1h),5.02(tt,j＝10.4,4.8hz,1h),4.53(d,j＝13.0hz,1h),4.36(d,j＝17.4hz,1h),4.22(dd,j＝17.4,7.1hz,1h),3.94(d,j＝12.4hz,1h),3.38
–
3.16(m,4h),2.91
–
2.77(m,3h),2.58(d,j＝17.4hz,2h),2.44(td,j＝13.2,4.5hz,2h),2.15
–
2.03(m,1h),1.98(dq,j＝10.0,5.9,4.6hz,4h).hrms(esi)c
38h37
n8o5s
+
[m+h]
+
,计算值717.2602；实测值,717.2600.
[0255]
实施例14：3-(4-((4-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮(gt-01554)的制备
[0256]
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用依鲁替尼衍生物gt-01568和中间体lm(4-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁酸；cas登录号2378582-42-2)制备得到目标化合物(gt-01554)(黄固体,13.1mg,收率69％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.98(s,1h),8.43(s,1h),7.69(dd,j＝6.9,1.9hz,1h),7.68
–
7.64(m,2h),7.58
–
7.50(m,2h),7.48
–
7.41(m,2h),7.23
–
7.18(m,1h),7.14(ddd,j＝14.6,7.6,1.6hz,4h),5.12(dd,j＝13.3,5.1hz,1h),5.01(tt,j＝10.5,4.7hz,1h),4.53(d,j＝13.2hz,1h),4.37(d,j＝17.4hz,1h),4.22(d,j＝17.4hz,1h),3.26(t,j＝12.8hz,2h),3.14(dd,j＝9.4,5.5hz,2h),2.99
–
2.77(m,3h),2.60
–
2.54(m,2h),2.44(td,j＝13.2,4.5hz,2h),2.13
–
2.04(m,1h),2.03
–
1.92(m,4h),1.85(p,j＝7.0hz,2h).hrms(esi)c
39h39
n8o5s
+
[m+h]
+
,计算值731.2759；实测值,731.2775.
[0257]
实施例15：3-(4-((5-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-5-氧代戊基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮(gt-01553)的制备
[0258]
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用依鲁替尼衍生物gt-01568和中间体lm(5-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊酸；cas登录号2378582-43-3)制备得到目标化合物(gt-01553)(黄固体,12.0mg,收率62％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.98(s,1h),8.47(s,1h),7.69
–
7.62(m,3h),7.57
–
7.49(m,2h),7.47
–
7.42(m,2h),7.23
–
7.18(m,1h),7.17
–
7.09(m,4h),5.12(dd,j＝13.3,5.1hz,1h),5.03(tt,j＝10.7,4.6hz,1h),4.52(d,j＝13.1hz,1h),4.36(d,j＝17.4hz,1h),4.22(d,j＝17.4hz,1h),4.03(d,j＝13.6hz,1h),3.34
–
3.19(m,2h),3.12(t,j＝6.8hz,2h),3.01
–
2.74(m,3h),2.65
–
2.51(m,2h),2.08(d,j＝11.9hz,1h),2.04
–
1.87(m,4h),1.65(tq,j＝10.8,6.9,6.3hz,4h),1.26(td,j＝12.8,11.6,5.1hz,2h).hrms(esi)c
40h41
n8o5s
+
[m+h]
+
,计算值745.2915；实测值,745.2923.
[0259]
实施例16：3-(4-((6-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-6-氧代己基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮(gt-01552)的制备
[0260]
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用依鲁替尼衍生物gt-01568和中间体lm(6-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己酸；cas登录号2378582-44-4)制备得到目标化合物(gt-01552)(黄固体,11.1mg,收率56％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.98(s,1h),8.44(s,1h),7.68
–
7.63(m,3h),7.57
–
7.50(m,2h),7.47
–
7.42(m,2h),7.23
–
7.18(m,1h),7.17
–
7.11(m,4h),5.12(dd,j＝13.3,5.1hz,1h),5.02(tt,j＝10.7,4.8hz,1h),4.52(d,j＝13.1hz,1h),4.36(d,j＝17.4hz,1h),4.22(d,j＝17.4hz,1h),4.02(d,j＝13.6hz,1h),3.26(t,j＝12.7hz,2h),3.12(t,j＝6.7hz,2h),3.01
–
2.73(m,3h),2.66
–
2.51(m,2h),2.44(dt,j＝25.0,6.0hz,4h),2.08(d,j＝12.1hz,1h),2.04
–
1.89(m,4h),1.65(h,j＝4.2,3.7hz,4h).hrms(esi)c
41h43
n8o5s
+
[m+h]
+
,计算值759.3072；实测值,759.3075.
[0261]
实施例17：3-(4-((7-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-7-氧代庚基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮(gt-01551)的制备
[0262]
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用依鲁替尼衍生物gt-01568和中间体lm(7-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)庚酸；cas登录号2378582-45-5)制备得到目标化合物(gt-01551)(黄固体,10.5mg,收率53％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.98(s,1h),8.52(s,1h),7.69
–
7.64(m,2h),7.62(dd,j＝7.6,1.2hz,1h),7.53(dt,j＝14.9,7.3hz,2h),7.47
–
7.41(m,2h),7.20(t,j＝7.4hz,1h),7.17
–
7.09(m,4h),5.12(dd,j＝13.3,5.1hz,1h),5.03(tt,j＝10.7,4.7hz,1h),4.53(d,j＝13.1hz,1h),4.35(d,j＝17.3hz,1h),4.21(d,j＝17.4hz,1h),4.02(d,j＝13.6hz,1h),3.09
–
3.04(m,4h),2.97
–
2.83(m,3h),2.63
–
2.54(m,2h),2.50
–
2.42(m,2h),2.39
–
2.32(m,2h),2.12
–
2.04(m,1h),2.04
–
1.93(m,4h),1.60(p,j＝7.3hz,2h),1.51(q,j＝7.4hz,2h),1.43(p,j＝7.3hz,2h).hrms(esi)c
42h45
n8o5s
+
[m+h]
+
,计算值773.3228；实测值,773.3230.
[0263]
实施例18：3-(4-((2-(2-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-2-氧代乙氧基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮(gt-01550)的制备
[0264]
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用依鲁替尼衍生物gt-01568和中间体lm(2-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙酸；cas登录号2378582-21-7)制备得到目标化合物(gt-01550)(黄固体,11.5mg,收率60％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.98(s,1h),8.49(s,1h),7.69(dd,j＝7.5,1.2hz,1h),7.67
–
7.64(m,2h),7.57
–
7.50(m,2h),7.47
–
7.42(m,2h),7.23
–
7.19(m,1h),7.16
–
7.11(m,4h),5.12(dd,j＝13.3,5.1hz,1h),5.04(tt,j＝10.7,4.6hz,1h),4.46(d,j＝13.1hz,1h),4.37(dd,j＝17.6,4.3hz,1h),4.29
–
4.19(m,3h),3.91(d,j＝12.3hz,1h),3.31(d,j＝13.0hz,2h),3.25(t,j＝13.2hz,2h),2.97
–
2.81(m,3h),2.65
–
2.51(m,2h),2.42(d,j＝13.0hz,2h),2.14(s,1h),1.99(d,j＝10.1hz,4h).hrms(esi)c
39h39
n8o6s
+
[m+h]
+
,计算值747.2708；实测值,747.2721.
[0265]
实施例19：3-(4-((2-(2-(2-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮(gt-01549)的制备
[0266]
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用依鲁替尼衍生物gt-01568和中间体lm(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙酸；cas登录号2378582-22-8)制备得到目标化合物(gt-01549)(黄固体,11.2mg,收率55％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.98(s,1h),8.49(s,1h),7.68
–
7.61(m,3h),7.56(d,j＝7.4hz,1h),7.52
–
7.41(m,3h),7.24
–
7.17(m,1h),7.16
–
7.10(m,4h),5.12(dd,j＝13.3,5.1hz,1h),5.03(tt,j＝10.7,4.8hz,1h),4.46(d,j＝13.2hz,1h),4.35(d,j＝17.4hz,1h),4.26
–
4.14(m,3h),3.95(d,j＝13.5hz,1h),3.62(s,2h),3.23(t,j＝6.4hz,4h),3.17
–
3.02(m,2h),2.96
–
2.83(m,3h),2.63
–
2.52(m,2h),2.44(tt,j＝13.3,6.6hz,2h),2.15(d,j＝13.0hz,1h),1.99(d,j＝10.0hz,4h).hrms(esi)c
41h43
n8o7s
+
[m+h]
+
,计算值791.2970；实测值,791.2961.
[0267]
实施例20：3-(4-((2-(2-(2-(2-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮(gt-01548)的制备
[0268]
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用依鲁替尼衍生物gt-01568和中间体lm(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸；cas登录号2378582-23-9)制备得到目标化合物(gt-01548)(黄固体,10.9mg,收率50％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.99(s,1h),8.50(s,1h),7.68
–
7.63(m,3h),7.56(d,j＝7.4hz,1h),7.50(t,j＝7.6hz,1h),7.46
–
7.42(m,2h),7.20(t,j＝7.4hz,1h),7.17
–
7.10(m,4h),5.12(dd,j＝13.3,5.1hz,1h),5.03(tt,j＝10.7,4.7hz,1h),4.46(d,j＝13.2hz,1h),4.36(d,j＝17.4hz,1h),4.27
–
4.14(m,3h),3.96(d,j＝13.7hz,1h),3.56(d,j＝5.4hz,8h),3.22(t,j＝6.4hz,4h),2.89(tt,j＝18.6,9.1hz,3h),2.66
–
2.51(m,2h),2.44(td,j＝13.2,4.6hz,2h),2.14(d,j＝13.1hz,1h),1.99(d,j＝13.2hz,4h).hrms(esi)c
43h47
n8o8s
+
[m+h]
+
,计算值835.3232；实测值,835.3241.
[0269]
实施例21：3-(4-((14-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-14-氧代-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮(gt-01547)的制备
[0270]
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用依鲁替尼衍生物gt-01568和中间体lm(14-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷酸；cas登录号2378582-24-0)制备得到目标化合物(gt-01547)(黄固体,12.1mg,收率53％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.99(s,1h),8.54(s,1h),7.69
–
7.63(m,3h),7.57(d,j＝7.4hz,1h),7.51(t,j＝7.6hz,1h),7.44(t,j＝7.9hz,2h),7.20(t,j＝7.4hz,1h),7.17
–
7.10(m,4h),5.12(dd,j＝13.3,5.1hz,1h),5.05(tt,j＝10.6,4.6hz,1h),4.46(d,j＝13.2hz,1h),4.36(d,j＝17.4hz,1h),4.26
–
4.20(m,3h),4.18(s,1h),3.61
–
3.53(m,6h),3.49
–
3.44(m,6h),3.24(q,j＝6.6hz,4h),3.06
–
2.79(m,3h),2.59(dt,j＝17.1,3.8hz,2h),2.44(td,j＝13.2,4.5hz,2h),2.14(q,j＝13.9,11.6hz,1h),2.05
–
1.94(m,4h).hrms(esi)c
45h51
n8o9s
+
[m+h]
+
,计算值879.3494；实测值,879.3516.
[0271]
实施例22：3-(4-((17-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-17-氧代-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮(gt-01546)的制备
[0272]
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用依鲁替尼衍生物gt-01568和中间体lm(17-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷酸；cas登录号2378582-25-1)制备得到目标化合物(gt-01546)(黄固体,13.1mg,收率55％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.99(s,1h),8.51(s,1h),7.69
–
7.64(m,3h),7.57(d,j＝7.2hz,1h),7.51(t,j＝7.6hz,1h),7.47
–
7.42(m,2h),7.20(t,j＝7.4hz,1h),7.18
–
7.09(m,4h),5.12(dd,j＝13.3,5.1hz,1h),5.04(tt,j＝10.6,4.8hz,1h),4.46(d,j＝13.4hz,1h),4.37(d,j＝17.4hz,1h),4.27
–
4.17(m,3h),3.97(d,j＝14.0hz,1h),3.62
–
3.53(m,8h),3.49(ddq,j＝8.4,5.9,2.7hz,8h),3.31
–
3.17(m,4h),3.01
–
2.79(m,3h),2.66
–
2.51(m,2h),2.44(td,j＝13.3,4.6hz,2h),2.14(q,j＝12.7hz,1h),2.04
–
1.94(m,4h).hrms(esi)c
47h55
n8o
10s+
[m+h]
+
,计算值923.3756；实测值,923.3756.
[0273]
实施例23：3-(4-((8-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)辛基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮(gt-01584)的制备
[0274]
根据方案18，室温下，在反应瓶中，依次加入依鲁替尼衍生物a(26μmol,1equiv)，中间体lm(3-(4-((8-溴辛基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；cas登录号2378582-63-7)(26μmol,1equiv),dipea(78μmol,3equiv),和2ml nmp。反应混合物在50℃反应过夜。lc-ms检测反应结束后，反应混合物加水0.1ml并浓缩后，所得残留物经制备型hplc分离。将收集的产品旋转蒸发以除去乙腈，所得残留物冻干后得到最终目标化合物(gt-01584)(白固体,9.5mg,收率48％)。1h nmr(500mhz,甲醇-d4)δ8.47(t,j＝1.0hz,1h),7.77
–
7.67(m,2h),7.66
–
7.57(m,2h),7.54
–
7.46(m,1h),7.42(dtd,j＝8.2,6.2,2.7hz,2h),7.23
–
7.15(m,3h),7.15
–
7.07(m,2h),5.33(s,1h),5.13(dt,j＝13.4,5.0hz,1h),4.51
–
4.32(m,2h),3.85(d,j＝12.0hz,2h),3.73
–
3.55(m,2h),3.26
–
3.17(m,2h),3.12
–
2.99(m,3h),2.95
–
2.81(m,1h),2.81
–
2.73(m,1h),2.58
–
2.33(m,2h),2.28
–
2.09(m,3h),1.96(s,2h),1.75(s,2h),1.63(dt,j＝8.9,6.8hz,2h),1.53
–
1.40(m,2h),1.30(d,j＝17.2hz,4h).hrms(esi)c
43h49
n8o4s
+
[m+h]
+
,计算值773.3592；实测值,773.3592.
[0275]
实施例24：3-(4-((2-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮(gt-01583)的制备
[0276]
参照实施例23的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用依鲁替尼衍生物a和中间体lm(3-(4-(2-溴乙基硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；cas登录号2378582-57-9)制备得到目标化合物(gt-01583)(白固体,13.2mg,收率74％)。1h nmr(500mhz,甲醇-d4)δ8.43(s,1h),7.84
–
7.72(m,2h),7.68(d,j＝7.5hz,2h),7.58(s,1h),7.42(s,2h),7.24
–
7.05(m,5h),5.29(s,1h),5.17(dd,j＝13.2,5.2hz,1h),4.58
–
4.38(m,2h),3.72(s,2h),3.47(s,2h),3.14(s,2h),2.89(dd,j＝13.3,5.2hz,1h),2.78(d,j＝18.0hz,2h),2.51(s,2h),2.38
–
2.02(m,5h).hrms(esi)c
37h37
n8o4s
+
[m+h]
+
,计算值689.2653；实测值,689.2654.
[0277]
实施例25：3-(4-((3-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)丙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮(gt-01582)的制备
[0278]
参照实施例23的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用依鲁替尼衍生物a和中间体lm(3-(4-(3-溴丙基硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；cas登录号2378582-58-0)制备得到目标化合物(gt-01582)(白固体,9.2mg,收率51％)。1h nmr(500mhz,甲醇-d4)δ8.44(dd,j＝11.5,3.2hz,1h),7.78
–
7.61(m,4h),7.53(tt,j＝13.1,6.4hz,1h),7.42(t,j＝7.8hz,2h),7.24
–
7.06(m,5h),5.34(d,j＝4.5hz,1h),5.14(dd,j＝13.3,5.1hz,1h),4.46(qd,j＝15.6,14.0,5.1hz,2h),3.72
–
3.53(m,2h),3.40(s,2h),3.22
–
3.12(m,2h),2.89(ddd,j＝18.7,13.5,5.7hz,1h),2.77(ddd,j＝17.6,4.6,2.4hz,2h),2.57
–
2.41(m,2h),2.29(d,j＝11.3hz,2h),2.24
–
2.06(m,5h).hrms(esi)c
38h39
n8o4s
+
[m+h]
+
,计算值703.2809；实测值,703.2803.
[0279]
实施例26：3-(4-((4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)丁基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮(gt-01581)的制备
[0280]
参照实施例23的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用依鲁替尼衍生物a和中间体lm(3-(4-(4-溴丁基硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；cas登录号2378582-59-1)制备得到目标化合物(gt-01581)(白固体,12.0mg,收率65％)。1h nmr(500mhz,甲醇-d4)δ8.47(d,j＝1.2hz,1h),7.76
–
7.67(m,3h),7.65
–
7.56(m,1h),7.55
–
7.47(m,1h),7.46
–
7.36(m,2h),7.23
–
7.15(m,3h),7.14
–
7.06(m,2h),5.38(d,j＝56.3hz,1h),5.22
–
5.06(m,1h),4.54
–
4.24(m,2h),3.86
–
3.74(m,2h),3.72
–
3.51(m,2h),3.28
–
3.19(m,2h),3.17
–
3.06(m,3h),2.89(ddt,j＝17.6,9.3,4.8hz,2h),2.95
–
2.72(m,2h),2.34
–
2.09(m,5h),2.02
–
1.90(m,2h).hrms(esi)c
39h41
n8o4s
+
[m+h]
+
,计算值717.2966；实测值,717.2973.
[0281]
实施例27：3-(4-((5-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)戊基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮(gt-01580)的制备
[0282]
参照实施例23的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用依鲁替尼衍生物a和中间体lm(3-(4-(5-溴戊基硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；cas登录号2378582-60-4)制备得到目标化合物(gt-01580)(白固体,10.0mg,收率51％)。1h nmr(500mhz,甲醇-d4)δ8.44(s,1h),7.77
–
7.67(m,2h),7.67
–
7.58(m,2h),7.54
–
7.46(m,1h),7.41(td,j＝8.5,6.9hz,2h),7.23
–
7.13(m,3h),7.13
–
7.06(m,2h),5.32(s,1h),5.15(ddd,j＝13.3,5.2,3.1hz,1h),4.50
–
4.32(m,2h),3.83(s,2h),3.75
–
3.50(m,2h),3.29
–
3.16(m,2h),3.14
–
2.97(m,3h),2.94
–
2.83(m,1h),2.83
–
2.69(m,1h),2.59
–
2.25(m,3h),2.24
–
2.12(m,2h),1.80(t,j＝7.8hz,2h),1.71(s,2h),1.63
–
1.48(m,2h).hrms(esi)c
40h43
n8o4s
+
[m+h]
+
,计算值731.3122；实测值,731.3122.
[0283]
实施例28：3-(4-((6-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)己基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮(gt-01579)的制备
[0284]
参照实施例23的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用依鲁替尼衍生物a和中间体lm(3-(4-(6-溴己基硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；cas登录号2378582-61-5)制备得到目标化合物(gt-01579)(白固体,9.9mg,收率51％)。1h nmr
(500mhz,甲醇-d4)δ8.51
–
8.37(m,1h),7.75
–
7.67(m,2h),7.67
–
7.57(m,2h),7.53
–
7.46(m,1h),7.42(ddd,j＝9.8,7.0,2.2hz,2h),7.23
–
7.15(m,3h),7.15
–
7.07(m,2h),5.33(s,1h),5.11(dtd,j＝13.9,8.9,5.1hz,1h),4.49
–
4.30(m,2h),3.82(t,j＝11.1hz,2h),3.71
–
3.51(m,2h),3.19(ddd,j＝33.6,24.3,10.6hz,2h),3.12
–
2.96(m,3h),2.94
–
2.81(m,1h),2.81
–
2.71(m,1h),2.57
–
2.25(m,2h),2.21(d,j＝14.8hz,3h),1.76(s,2h),1.69
–
1.58(m,2h),1.50(q,j＝7.0hz,2h),1.39(q,j＝7.4hz,2h).hrms(esi)c
41h45
n8o4s
+
[m+h]
+
,计算值745.3279；实测值,745.3280.
[0285]
实施例29：3-(4-((7-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)庚基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮(gt-01578)的制备
[0286]
参照实施例23的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用依鲁替尼衍生物a和中间体lm(3-(4-(7-溴庚基硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；cas登录号2378582-62-6)制备得到目标化合物(gt-01578)(白固体,12.1mg,收率61％)。1h nmr(500mhz,甲醇-d4)δ8.44(d,j＝4.8hz,1h),7.77
–
7.66(m,2h),7.66
–
7.55(m,2h),7.54
–
7.46(m,1h),7.41(dtd,j＝10.1,7.6,1.6hz,2h),7.24
–
7.14(m,3h),7.14
–
7.06(m,2h),5.33(s,1h),5.14(ddd,j＝13.3,5.1,2.5hz,1h),4.51
–
4.31(m,2h),3.84(d,j＝12.1hz,2h),3.63(dt,j＝35.0,12.6hz,2h),3.28
–
3.15(m,2h),3.12
–
2.97(m,3h),2.95
–
2.82(m,1h),2.77(ddd,j＝17.9,4.8,2.5hz,1h),2.58
–
2.33(m,2h),2.29
–
2.06(m,3h),1.94(d,j＝4.5hz,2h),1.77(d,j＝7.6hz,2h),1.65(dp,j＝15.7,7.4hz,2h),1.52
–
1.28(m,4h).hrms(esi)c
42h47
n8o4s
+
[m+h]
+
,计算值759.3435；实测值,759.3426.
[0287]
实施例30：3-(4-((9-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)壬基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮(gt-01577)的制备
[0288]
参照实施例23的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用依鲁替尼衍生物a和中间体lm(3-(4-((9-溴壬基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；cas登录号2378582-64-8)制备得到目标化合物(gt-01577)(白固体,9.7mg,收率48％)。1h nmr(500mhz,甲醇-d4)δ8.43(d,j＝7.6hz,1h),7.72(dd,j＝20.5,8.4hz,2h),7.61(ddd,j＝16.5,7.5,2.9hz,2h),7.55
–
7.46(m,1h),7.41(q,j＝8.1hz,2h),7.24
–
7.14(m,3h),7.14
–
7.05(m,2h),5.32(d,j＝12.0hz,1h),5.13(dt,j＝13.3,4.7hz,1h),4.50
–
4.32(m,2h),3.85(d,j＝11.9hz,2h),3.75
–
3.50(m,2h),3.26
–
3.16(m,2h),3.14
–
2.98(m,3h),2.88(ddq,j＝18.1,13.7,5.1hz,1h),2.81
–
2.71(m,1h),2.57
–
2.25(m,2h),2.23
–
2.06(m,3h),1.94(d,j＝5.1hz,2h),1.75(d,j＝10.3hz,2h),1.69
–
1.57(m,2h),1.49
–
1.20(m,8h).hrms(esi)c
44h51
n8o4s
+
[m+h]
+
,计算值787.3748；实测值,787.3745.
[0289]
实施例31：3-(4-((10-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)癸基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮(gt-01576)的制备
[0290]
参照实施例23的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用依鲁替尼衍生物a和中间体lm(3-(4-((10-溴癸基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；cas登录号2378582-65-9)制备得到目标化合物(gt-01576)(白固体,11.1mg,收率54％)。1h nmr
(500mhz,甲醇-d4)δ8.43(d,j＝6.8hz,1h),7.72(dd,j＝28.7,8.1hz,2h),7.61(td,j＝8.7,8.2,3.6hz,2h),7.49(q,j＝7.9hz,1h),7.41(q,j＝7.4,6.9hz,2h),7.23
–
7.14(m,3h),7.09(t,j＝8.8hz,2h),5.36(d,j＝12.0hz,1h),5.14(ddd,j＝13.3,5.2,2.6hz,1h),4.48
–
4.31(m,2h),3.86(d,j＝11.1hz,2h),3.64(dt,j＝39.9,12.4hz,2h),3.23(dd,j＝18.1,10.6hz,2h),3.14
–
2.97(m,3h),2.94
–
2.82(m,1h),2.77(ddd,j＝17.7,4.7,2.4hz,1h),2.57
–
2.27(m,2h),2.25
–
2.09(m,3h),1.95(s,2h),1.78(d,j＝10.3hz,2h),1.64(t,j＝7.5hz,2h),1.50
–
1.16(m,10h).hrms(esi)c
45h53
n8o4s
+
[m+h]
+
,计算值801.3905；实测值,801.3911.
[0291]
实施例31：3-(4-((11-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)十一烷基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮(gt-01575)的制备
[0292]
参照实施例23的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用依鲁替尼衍生物a和中间体lm(3-(4-((11-溴十一烷基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；cas登录号2378582-66-0)制备得到目标化合物(gt-01575)(白固体,12.4mg,收率59％)。1h nmr(500mhz,甲醇-d4)δ8.42(d,j＝8.8hz,1h),7.76
–
7.67(m,2h),7.65
–
7.58(m,2h),7.51(t,j＝7.8hz,1h),7.45
–
7.38(m,2h),7.23
–
7.14(m,3h),7.13
–
7.07(m,2h),5.44
–
5.24(m,1h),5.21
–
5.10(m,1h),4.49
–
4.34(m,2h),3.92
–
3.81(m,2h),3.75
–
3.56(m,2h),3.23(dd,j＝16.8,8.5hz,2h),3.14
–
2.96(m,3h),2.88(dddd,j＝18.0,13.3,8.4,4.7hz,1h),2.77(ddd,j＝17.6,4.7,2.4hz,1h),2.58
–
2.35(m,2h),2.34
–
2.15(m,3h),1.94(d,j＝6.1hz,2h),1.84
–
1.72(m,2h),1.70
–
1.56(m,2h),1.51
–
1.19(m,12h).hrms(esi)c
46h55
n8o4s
+
[m+h]
+
,计算值815.4061；实测值,815.4061.
[0293]
实施例33：3-(4-((12-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)十二烷基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮(gt-01574)的制备
[0294]
参照实施例23的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用依鲁替尼衍生物a和中间体lm(3-(4-((12-溴十二烷基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；cas登录号2378582-67-1)制备得到目标化合物(gt-01574)(白固体,11.0mg,收率51％)。1h nmr(500mhz,甲醇-d4)δ8.43(d,j＝7.0hz,1h),7.72(dd,j＝28.8,8.4hz,2h),7.61(tt,j＝6.9,3.8hz,2h),7.50(td,j＝7.7,5.4hz,1h),7.45
–
7.38(m,2h),7.24
–
7.14(m,3h),7.13
–
7.08(m,2h),5.32(s,1h),5.14(ddd,j＝13.3,5.2,2.4hz,1h),4.47
–
4.34(m,2h),3.86(d,j＝10.3hz,2h),3.65(dt,j＝40.9,12.1hz,2h),3.23(tt,j＝12.4,5.3hz,2h),3.15
–
2.99(m,3h),2.95
–
2.84(m,1h),2.77(ddd,j＝17.6,4.7,2.4hz,1h),2.58
–
2.35(m,2h),2.26(d,j＝43.4hz,3h),1.94(d,j＝9.5hz,2h),1.78(d,j＝8.9hz,2h),1.64(dq,j＝12.1,7.2hz,2h),1.43(d,j＝7.1hz,2h),1.38
–
1.20(m,12h).hrms(esi)c
47h57
n8o4s
+
[m+h]
+
,计算值829.4218；实测值,829.4215.
[0295]
实施例34：3-(4-((2-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-2-氧代乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮(gt-01609)的制备
[0296]
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用依鲁替尼衍生物a和中
间体lm(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙酸；cas登录号2378582-40-0)制备得到目标化合物(gt-01609)(黄固体,10.1mg,收率55％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.99(s,1h),8.49(s,1h),7.77
–
7.72(m,1h),7.67(d,j＝8.3hz,2h),7.60(dd,j＝7.2,2.9hz,1h),7.52(t,j＝7.6hz,1h),7.45(dd,j＝8.6,7.4hz,2h),7.21(tt,j＝7.3,1.1hz,1h),7.18
–
7.11(m,4h),5.13(dd,j＝13.1,5.1hz,1h),5.06(dt,j＝11.0,5.9hz,1h),4.55
–
4.40(m,2h),4.35
–
4.16(m,4h),3.07(qd,j＝7.3,4.8hz,4h),2.95
–
2.84(m,3h),2.65
–
2.54(m,2h),2.46(td,j＝13.1,4.4hz,1h),2.21(d,j＝12.4hz,1h),2.05
–
1.92(m,2h).hrms(esi)c
37h35
n8o5s
+
[m+h]
+
,计算值703.2446；实测值,703.2455.
[0297]
实施例35：3-(4-((3-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-3-氧代丙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮(gt-01608)的制备
[0298]
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用依鲁替尼衍生物a和中间体lm(3-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙酸；cas登录号2378582-41-1)制备得到目标化合物(gt-01608)(黄固体,10.4mg,收率56％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.99(d,j＝5.5hz,1h),8.47(s,1h),7.71
–
7.63(m,3h),7.56(dt,j＝15.0,7.4hz,2h),7.45(dd,j＝8.6,7.4hz,2h),7.23
–
7.18(m,1h),7.18
–
7.10(m,4h),5.12(dd,j＝13.2,5.1hz,1h),5.02(tt,j＝10.5,4.8hz,1h),4.53(d,j＝13.0hz,1h),4.36(d,j＝17.4hz,1h),4.22(dd,j＝17.4,7.1hz,1h),3.95(s,2h),3.35
–
3.19(m,4h),2.96
–
2.72(m,3h),2.58(d,j＝17.7hz,1h),2.47
–
2.36(m,1h),2.16
–
2.05(m,1h),2.02
–
1.93(m,4h).hrms(esi)c
38h37
n8o5s
+
[m+h]
+
,计算值717.2602；实测值,717.2621.
[0299]
实施例36：3-(4-((4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮(gt-01607)的制备
[0300]
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用依鲁替尼衍生物a和中间体lm(4-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁酸；cas登录号2378582-42-2)制备得到目标化合物(gt-01607)(黄固体,10.9mg,收率58％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.98(s,1h),8.43(s,1h),7.69(dd,j＝6.9,1.9hz,1h),7.68
–
7.64(m,2h),7.57
–
7.52(m,2h),7.48
–
7.41(m,2h),7.23
–
7.17(m,1h),7.14(ddd,j＝14.6,7.6,1.6hz,4h),5.12(dd,j＝13.3,5.1hz,1h),5.01(dt,j＝11.3,5.8hz,1h),4.53(d,j＝13.3hz,2h),4.37(d,j＝17.4hz,1h),4.22(d,j＝17.4hz,1h),4.04
–
3.94(s,2h),3.20
–
3.09(m,4h),3.01
–
2.74(m,3h),2.59(d,j＝3.8hz,1h),2.47
–
2.37(m,1h),2.11
–
2.04(m,1h),2.02
–
1.93(m,4h),1.85(p,j＝7.1hz,2h).hrms(esi)c
39h39
n8o5s
+
[m+h]
+
,计算值731.2759；实测值,731.2771.
[0301]
实施例37：3-(4-((5-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-5-氧代戊基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮(gt-01606)的制备
[0302]
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用依鲁替尼衍生物a和中间体lm(5-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊酸；cas登录号2378582-43-3)制备得到目标化合物(gt-01606)(黄固体,10.5mg,收率54％)。1h nmr
(500mhz,dmso-d6)δ10.98(s,1h),8.47(s,1h),7.71
–
7.61(m,3h),7.60
–
7.50(m,2h),7.47
–
7.42(m,2h),7.26
–
7.18(m,1h),7.17
–
7.09(m,4h),5.12(dd,j＝13.3,5.1hz,1h),5.03(tt,j＝10.8,4.6hz,1h),4.52(d,j＝13.2hz,2h),4.36(d,j＝17.4hz,1h),4.22(d,j＝17.4hz,1h),4.03(d,j＝13.6hz,2h),3.33
–
3.18(m,2h),3.12(dd,j＝8.0,5.0hz,2h),3.00
–
2.72(m,3h),2.62
–
2.55(m,1h),2.46(dd,j＝13.1,4.5hz,1h),2.41(d,j＝7.4hz,2h),2.04
–
1.92(m,4h),1.65(q,j＝3.5hz,2h).hrms(esi)c
40h41
n8o5s
+
[m+h]
+
,计算值745.2915；实测值,745.2921.
[0303]
实施例38：3-(4-((6-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-6-氧代己基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮(gt-01605)的制备
[0304]
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用依鲁替尼衍生物a和中间体lm(6-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己酸；cas登录号2378582-44-4)制备得到目标化合物(gt-01605)(黄固体,9.7mg,收率49％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.98(s,1h),8.44(s,1h),7.69
–
7.62(m,3h),7.57
–
7.49(m,2h),7.47
–
7.42(m,2h),7.23
–
7.18(m,1h),7.17
–
7.10(m,4h),5.12(dd,j＝13.3,5.1hz,1h),5.02(tt,j＝10.7,4.7hz,1h),4.52(d,j＝13.2hz,2h),4.36(d,j＝17.4hz,1h),4.22(d,j＝17.4hz,1h),4.02(d,j＝13.7hz,2h),3.26(t,j＝12.6hz,2h),3.12(t,j＝6.7hz,2h),2.96
–
2.76(m,3h),2.65
–
2.54(m,1h),2.48
–
2.44(m,1h),2.41(d,j＝7.2hz,2h),2.08(d,j＝12.1hz,1h),1.99(dd,j＝17.9,10.5hz,5h),1.65(td,j＝8.5,7.8,4.2hz,4h).hrms(esi)c
41h43
n8o5s
+
[m+h]
+
,计算值759.3072；实测值,759.3091.
[0305]
实施例39：3-(4-((7-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-7-氧代庚基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮(gt-01604)的制备
[0306]
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用依鲁替尼衍生物a和中间体lm(7-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)庚酸；cas登录号2378582-45-5)制备得到目标化合物(gt-01604)(黄固体,12.0mg,收率60％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.98(s,1h),8.52(s,1h),7.68
–
7.64(m,2h),7.62(dd,j＝7.5,1.2hz,1h),7.53(dt,j＝14.9,7.3hz,2h),7.44(dd,j＝8.6,7.4hz,2h),7.20(t,j＝7.5hz,1h),7.17
–
7.11(m,4h),5.12(dd,j＝13.3,5.1hz,1h),5.03(tt,j＝10.7,4.7hz,1h),4.53(d,j＝13.3hz,2h),4.35(d,j＝17.3hz,1h),4.21(d,j＝17.4hz,1h),4.02(d,j＝13.7hz,2h),3.26(dd,j＝23.7,11.2hz,2h),3.06(qd,j＝7.3,4.8hz,2h),2.94
–
2.77(m,3h),2.58(d,j＝18.5hz,1h),2.46(dd,j＝13.1,4.6hz,1h),2.39
–
2.32(m,2h),2.10
–
1.94(m,5h),1.60(t,j＝7.4hz,2h),1.51(q,j＝7.5hz,2h),1.43(q,j＝7.5hz,2h).hrms(esi)c
42h45
n8o5s
+
[m+h]
+
,计算值773.3228；实测值,773.3233.
[0307]
实施例40：3-(4-((11-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-11-氧代十一烷基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮(gt-01603)的制备
[0308]
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用依鲁替尼衍生物a和中间体lm(11-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)十一烷酸；cas登录
号2378582-46-6)制备得到目标化合物(gt-01603)(黄固体,12.0mg,收率60％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.98(s,1h),8.59(s,1h),7.68
–
7.64(m,2h),7.63
–
7.60(m,1h),7.58
–
7.46(m,2h),7.44(dd,j＝8.6,7.4hz,2h),7.21(t,j＝7.5hz,1h),7.18
–
7.09(m,4h),5.12(dd,j＝13.3,5.1hz,1h),5.03(tt,j＝10.7,4.7hz,1h),4.55(d,j＝13.3hz,2h),4.37(d,j＝17.5hz,1h),4.23(d,j＝17.4hz,1h),4.02(d,j＝13.7hz,2h),3.26(dd,j＝23.7,11.2hz,2h),3.09
–
3.03(m,2h),2.96
–
2.76(m,3h),2.60(d,j＝18.6hz,1h),2.48
–
2.41(m,1h),2.39
–
2.33(m,2h),2.10
–
1.97(m,5h),1.62
–
1.55(m,2h),1.49-1.44(m,2h),1.43-1.35(m,2h),1.26-1.22(m,8h)..hrms(esi)c
46h53
n8o5s
+
[m+h]
+
,计算值829.3854；实测值,829.3858.
[0309]
实施例41：4-((5-(4-((e)-4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(gt-01598)的制备
[0310]
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用依鲁替尼衍生物gt-02736和中间体lm(5-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊酸；cas登录号2378582-29-5)制备得到目标化合物(gt-01598)(黄固体,10.2mg,收率60％)。1h nmr(500mhz,甲醇-d4)δ8.45(d,j＝10.0hz,1h),7.71(ddd,j＝16.0,7.8,3.6hz,4h),7.63
–
7.57(m,1h),7.46
–
7.39(m,2h),7.23
–
7.15(m,3h),7.14
–
7.09(m,2h),7.03(dd,j＝34.6,15.0hz,1h),6.80
–
6.65(m,1h),5.16
–
5.09(m,1h),4.55(d,j＝13.0hz,1h),4.38
–
4.19(m,1h),4.12
–
3.89(m,3h),3.74
–
3.60(m,5h),3.50
–
3.39(m,1h),3.19(d,j＝13.9hz,3h),2.91
–
2.82(m,1h),2.74(d,j＝17.1hz,2h),2.51(s,2h),2.38(s,1h),2.33
–
2.23(m,1h),2.13(d,j＝10.6hz,2h),2.06
–
1.98(m,1h),1.88
–
1.62(m,7h).hrms(esi)c
50h55n10
o7s
+
[m+h]
+
,计算值911.3657；实测值,911.3660.
[0311]
实施例42：4-((7-(4-((e)-4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(gt-01597)的制备
[0312]
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用依鲁替尼衍生物gt-02736和中间体lm(7-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)庚酸；cas登录号2378582-31-9)制备得到目标化合物(gt-01597)(黄固体,9.4mg,收率54％)。1h nmr(500mhz,甲醇-d4)δ8.55
–
8.40(m,1h),7.76
–
7.66(m,4h),7.59(dd,j＝6.9,1.2hz,1h),7.42(ddd,j＝9.5,7.5,2.1hz,2h),7.18(dd,j＝8.5,6.4hz,3h),7.15
–
7.09(m,2h),7.09
–
6.90(m,1h),6.72(ddt,j＝22.7,14.8,7.2hz,1h),5.11(dd,j＝12.6,5.5hz,1h),4.58(t,j＝16.7hz,1h),4.32(dd,j＝32.3,14.4hz,1h),3.99(ddd,j＝40.3,17.4,8.2hz,3h),3.60(d,j＝21.8hz,5h),3.48
–
3.39(m,1h),3.11(t,j＝7.4hz,3h),2.94
–
2.82(m,1h),2.81
–
2.67(m,2h),2.49
–
2.35(m,2h),2.30(t,j＝7.4hz,3h),2.13(ddt,j＝10.4,5.9,2.9hz,2h),1.76(p,j＝7.4hz,3h),1.58(dp,j＝42.8,7.3hz,6h),1.25(t,j＝6.2hz,2h),1.34
–
1.10(m,2h).hrms(esi)c
50h55n10
o7s
+
[m+h]
+
,计算值939.3970；实测值,939.3977.
[0313]
实施例43：4-((5-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(gt-01594)的制备
[0314]
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用依鲁替尼衍生物gt-02739和中间体lm(5-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊酸；cas登录号2378582-29-5)制备得到目标化合物(gt-01594)(黄固体,9.2mg,收率54％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ11.09(s,1h),8.51(s,1h),7.67(d,j＝7.7hz,2h),7.59(t,j＝7.8hz,1h),7.45(t,j＝7.7hz,2h),7.16(dtd,j＝21.5,14.4,13.5,7.9hz,6h),7.02(d,j＝7.2hz,1h),6.56(s,2h),5.05(dd,j＝13.3,5.3hz,1h),4.82(s,1h),4.69(s,1h),4.55(d,j＝11.9hz,1h),4.41(s,1h),4.26(s,1h),4.04(d,j＝15.8hz,2h),3.90(d,j＝14.1hz,2h),3.44(s,2h),3.32(s,2h),3.08(t,j＝36.1hz,3h),2.94
–
2.78(m,2h),2.58(d,j＝19.0hz,1h),2.41(s,2h),2.20(d,j＝54.7hz,3h),2.07
–
2.00(m,1h),1.98
–
1.84(m,3h),1.59(d,j＝5.6hz,3h),1.32
–
1.20(m,2h).hrms(esi)c
48h53n10
o7s
+
[m+h]
+
,计算值913.3814；实测值,913.3828.
[0315]
实施例44：4-((7-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(gt-01593)的制备
[0316]
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用依鲁替尼衍生物gt-02739和中间体lm(7-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)庚酸；cas登录号2378582-31-9)制备得到目标化合物(gt-01593)(黄固体,8.1mg,收率47％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ11.12(s,1h),8.26(d,j＝12.3hz,1h)7.76(dq,j＝15.1,7.3,6.8hz,2h),7.69
–
7.57(m,1h),7.43(t,j＝7.5hz,2h),7.16(td,j＝17.7,16.1,8.0hz,7h),6.52(s,2h),5.19
–
5.03(m,1h),4.73(s,1h),4.62(s,1h),4.56
–
4.45(m,1h),4.22
–
4.13(m,1h),4.12
–
4.02(m,2h),3.96
–
3.83(m,1h),3.59(d,j＝12.3hz,2h),3.20(d,j＝7.2hz,2h),3.13(t,j＝7.2hz,2h),2.89(t,j＝14.0hz,3h),2.59(d,j＝17.6hz,3h),2.43
–
2.34(m,2h),2.26(dt,j＝22.9,7.5hz,4h),2.05(d,j＝12.6hz,3h),1.73
–
1.59(m,5h),1.56
–
1.40(m,4h).hrms(esi)c
50h57n10
o7s
+
[m+h]
+
,计算值941.4127；实测值,941.4133.
[0317]
实施例45：7-(1-(3-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙酰基)-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(gt-02681)的制备
[0318]
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用赞鲁替尼衍生物gt-02734和中间体lm(3-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙酸；cas登录号2378582-27-3)制备得到目标化合物(gt-02681)(黄固体,11.9mg,收率65％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ11.12(s,1h),7.86
–
7.72(m,2h),7.62(dd,j＝6.4,2.4hz,1h),7.50(dd,j＝8.7,2.2hz,2h),7.47
–
7.37(m,2h),7.17(t,j＝7.4hz,1h),7.13
–
7.02(m,4h),5.11(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.47(s,1h),4.01(q,j＝5.8hz,1h),3.91
–
3.82(m,2h),3.31(dt,j＝12.9,6.5hz,4h),3.00
–
2.69(m,5h),2.63
–
2.54(m,2h),2.47(s,2h),2.24(d,j＝13.9hz,2h),2.08
–
1.95(m,3h),1.90(d,j＝11.9hz,1h),1.68(d,j＝13.0hz,1h),1.51(dd,j＝23.4,13.0hz,1h)hrms(esi)c
40h40
n7o7s
+
[m+h]
+
,计算值762.2704；实测值,762.2715.
[0319]
实施例46：7-(1-(5-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊酰基)-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
02734和中间体lm(5-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊酸；cas登录号2378582-43-3)制备得到目标化合物(gt-02694)(黄固体,11.7mg,收率63％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.99(s,1h),7.63(d,j＝7.5hz,1h),7.53(dt,j＝21.6,7.7hz,4h),7.45
–
7.39(m,2h),7.17(t,j＝7.4hz,1h),7.07(dd,j＝12.6,8.2hz,4h),5.12(dd,j＝13.3,5.1hz,1h),4.49
–
4.40(m,1h),4.35(d,j＝17.4hz,1h),4.21(d,j＝17.4hz,1h),3.99(td,j＝11.4,9.8,4.5hz,1h),3.89(t,j＝13.9hz,1h),3.60(td,j＝6.7,4.0hz,1h),3.33
–
3.26(m,2h),3.14
–
3.06(m,2h),2.91(m,3h),2.63
–
2.52(m,2h),2.45(td,j＝12.7,3.8hz,2h),2.32(d,j＝7.3hz,2h),2.01(ddt,j＝16.3,12.0,6.3hz,3h),1.65
–
1.58(m,4h),1.53(d,j＝13.2hz,1h),1.26(td,j＝12.8,11.5,5.0hz,5h).hrms(esi)c
42h46
n7o6s
+
[m+h]
+
,计算值776.3225.2912；实测值,776.3232.
[0333]
实施例53：7-(1-(7-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)庚酰基)-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(gt-02695)的制备
[0334]
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用赞鲁替尼衍生物gt-02734和中间体lm(7-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)庚酸；cas登录号2378582-45-5)制备得到目标化合物(gt-02695)(黄固体,13.1mg,收率68％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.99(s,1h),7.62(d,j＝7.4hz,1h),7.58
–
7.47(m,4h),7.42(t,j＝7.9hz,2h),7.17(t,j＝7.4hz,1h),7.12
–
7.03(m,4h),5.12(dd,j＝13.3,5.1hz,1h),4.49
–
4.40(m,1h),4.35(d,j＝17.4hz,1h),4.21(d,j＝17.4hz,1h),4.00(p,j＝6.2hz,1h),3.87(t,j＝13.2hz,1h),3.29(t,j＝5.8hz,3h),3.07(t,j＝7.2hz,2h),2.96
–
2.82(m,2h),2.58(dt,j＝17.5,3.2hz,1h),2.45(td,j＝12.7,4.1hz,2h),2.26(td,j＝7.3,2.9hz,3h),2.09
–
1.96(m,2h),1.90(dq,j＝13.0,6.7hz,1h),1.64
–
1.55(m,2h),1.42(dq,j＝29.7,7.4hz,6h),1.27(ddd,j＝20.4,10.0,4.7hz,7h).hrms(esi)c
44h50
n7o6s
+
[m+h]
+
,计算值804.3538；实测值,804.3557.
[0335]
实施例54：7-(1-(2-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙酰基)-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(gt-02696)的制备
[0336]
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用赞鲁替尼衍生物gt-02734和中间体lm(2-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙酸；cas登录号2378582-21-7)制备得到目标化合物(gt-02696)(黄固体,12.2mg,收率65％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.99(s,1h),7.68(d,j＝7.6hz,1h),7.57(d,j＝7.3hz,1h),7.51(dd,j＝9.7,5.4hz,3h),7.42(t,j＝7.8hz,2h),7.17(t,j＝7.4hz,1h),7.13
–
7.00(m,4h),5.12(dd,j＝13.3,5.1hz,1h),4.46
–
4.32(m,2h),4.31
–
4.07(m,3h),3.99(p,j＝5.6hz,1h),3.65(d,j＝6.5hz,2h),3.28(q,j＝6.4hz,4h),2.90(ddd,j＝18.0,13.2,5.2hz,2h),2.58(d,j＝17.2hz,1h),2.49
–
2.37(m,2h),2.20(s,1h),2.00(dt,j＝12.4,6.2hz,2h),1.95
–
1.83(m,1h),1.67(d,j＝13.0hz,1h),1.61
–
1.44(m,1h),1.37
–
1.19(m,4h).hrms(esi)c
41h44
n7o7s
+
[m+h]
+
,计算值778.3017；实测值,778.3021.
[0337]
实施例55：7-(1-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰基)-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢
吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(gt-02697)的制备
[0338]
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用赞鲁替尼衍生物gt-02734和中间体lm(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸；cas登录号2378582-23-9)制备得到目标化合物(gt-02697)(黄固体,10.3mg,收率50％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.99(s,1h),7.67(d,j＝7.6hz,1h),7.57(d,j＝7.3hz,1h),7.51(dd,j＝11.9,8.0hz,3h),7.41(t,j＝7.9hz,2h),7.17(t,j＝7.4hz,1h),7.06(dd,j＝13.2,8.2hz,4h),5.12(dd,j＝13.3,5.2hz,1h),4.43
–
4.31(m,2h),4.28
–
3.94(m,4h),3.81(s,1h),3.60(t,j＝6.4hz,4h),3.26(dt,j＝29.1,6.0hz,6h),2.90(ddd,j＝18.3,11.6,5.5hz,2h),2.67
–
2.56(m,1h),2.44(td,j＝13.3,4.5hz,2h),2.21(s,2h),2.07
–
1.96(m,2h),1.91(s,1h),1.67(s,1h),1.52(dd,j＝25.6,12.7hz,2h),1.35
–
1.11(m,4h).hrms(esi)c
45h50
n7o9s
+
[m+h]
+
,计算值866.3542；实测值,866.3548.
[0339]
实施例56：7-(1-(17-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷-1-酰基)-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(gt-02698)的制备
[0340]
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用赞鲁替尼衍生物gt-02734和中间体lm(17-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷酸；cas登录号2378582-25-1)制备得到目标化合物(gt-02698)(黄固体,12.0mg,收率52％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.99(s,1h),7.68(d,j＝7.5hz,1h),7.58(d,j＝7.3hz,1h),7.55
–
7.48(m,3h),7.41(t,j＝7.9hz,2h),7.17(t,j＝7.4hz,1h),7.07(td,j＝9.9,8.6,2.7hz,4h),5.12(dd,j＝13.3,5.1hz,1h),4.37(dd,j＝15.3,5.9hz,2h),4.29
–
3.97(m,6h),3.82(s,2h),3.69
–
3.48(m,18h),3.27(dt,j＝27.7,6.0hz,5h),2.98
–
2.84(m,2h),2.69
–
2.54(m,2h),2.44(td,j＝13.2,4.5hz,2h),2.21(t,j＝13.5hz,1h),2.07
–
1.97(m,2h),1.95
–
1.82(m,1h),1.68(s,1h),1.54(d,j＝14.7hz,2h),1.35
–
1.13(m,4h).hrms(esi)c
49h60
n7o
11s+
[m+h]
+
,计算值954.4066；实测值,954.4069.
[0341]
实施例57：4-(8-氨基-3-((2s)-1-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(gt-02704)的制备
[0342]
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用阿卡替尼衍生物a和中间体lm(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙酸；cas登录号2378582-26-2)制备得到目标化合物(gt-02704)(黄固体,15.2mg,收率83％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ11.95(s,1h),11.13(d,j＝5.2hz,1h),9.70(s,2h),8.52(d,j＝5.3hz,1h),8.41
–
8.35(m,1h),8.34
–
8.30(m,2h),8.21(t,j＝8.0hz,1h),8.09(d,j＝5.9hz,1h),7.80(d,j＝8.0hz,2h),7.61
–
7.52(m,2h),7.46(ddd,j＝17.0,8.4,4.3hz,2h),7.24(d,j＝5.8hz,1h),5.56(dd,j＝7.3,4.0hz,1h),5.11(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.27(d,j＝2.7hz,2h),3.92(d,j＝47.4hz,2h),3.45(d,j＝22.7hz,1h),2.96
–
2.82(m,1h),2.59(d,j＝16.8hz,1h),2.37(q,j＝9.8,7.4hz,2h),2.18
–
1.97(m,2h).hrms(esi)c
37h32
n9o6s
+
[m+h]
+
,计算值730.2191；实测值,730.2198.
[0343]
实施例58：4-(8-氨基-3-((2s)-1-(3-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代
异吲哚啉-4-基)硫基)丙酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(gt-02705)的制备
[0344]
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用阿卡替尼衍生物a和中间体lm(3-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙酸；cas登录号2378582-27-3)制备得到目标化合物(gt-02705)(黄固体,11.1mg,收率60％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ11.79(d,j＝30.2hz,1h),11.12(s,1h),9.55(s,2h),8.51(dd,j＝5.5,1.8hz,1h),8.31(dd,j＝8.8,7.3hz,3h),8.17(td,j＝7.9,1.9hz,1h),8.12(d,j＝5.9hz,1h),7.85
–
7.81(m,2h),7.75(dt,j＝15.9,8.1hz,2h),7.62(d,j＝6.9hz,1h),7.46
–
7.39(m,1h),7.25(d,j＝5.9hz,1h),5.53(dd,j＝7.8,4.0hz,1h),5.12(ddd,j＝12.6,5.5,2.8hz,1h),3.77
–
3.62(m,2h),3.27(t,j＝6.8hz,2h),2.89(s,1h),2.80
–
2.70(m,2h),2.64
–
2.53(m,2h),2.44
–
2.26(m,2h),2.12(dd,j＝10.7,4.9hz,1h),2.04(h,j＝5.7,3.9hz,2h).hrms(esi)c
38h34
n9o6s
+
[m+h]
+
,计算值744.2347；实测值,744.2359.
[0345]
实施例59：4-(8-氨基-3-((2s)-1-(4-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(gt-02706)的制备
[0346]
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用阿卡替尼衍生物a和中间体lm(4-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁酸；cas登录号2378582-28-4)制备得到目标化合物(gt-02706)(黄固体,13.6mg,收率72％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ11.40(s,1h),11.12(d,j＝4.0hz,1h),9.06(s,0h),8.47(dd,j＝5.3,1.8hz,1h),8.23(dd,j＝8.3,6.2hz,3h),8.11(d,j＝6.0hz,1h),8.09
–
8.03(m,1h),7.79
–
7.76(m,2h),7.75
–
7.68(m,2h),7.60(dd,j＝6.7,1.3hz,1h),7.39
–
7.30(m,1h),7.22(d,j＝5.9hz,1h),5.52(dd,j＝7.7,4.0hz,1h),5.10(dd,j＝12.8,5.5hz,1h),3.80
–
3.54(m,4h),3.11(dt,j＝7.7,2.7hz,2h),2.92
–
2.83(m,1h),2.58(d,j＝17.1hz,2h),2.32(dt,j＝12.8,9.1hz,2h),2.06(dddd,j＝25.2,12.1,6.6,3.3hz,3h),1.85(tt,j＝7.4,4.8hz,2h).hrms(esi)c
39h36
n9o6s
+
[m+h]
+
,计算值758.2504；实测值,758.2517.
[0347]
实施例60：4-(8-氨基-3-((2s)-1-(5-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(gt-02236)的制备
[0348]
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用阿卡替尼衍生物a和中间体lm(5-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊酸；cas登录号2378582-29-5)制备得到目标化合物(gt-02236)(黄固体,13.4mg,收率69％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ11.53(s,1h),11.12(s,1h),9.80(s,2h),8.49(s,1h),8.31(d,j＝8.4hz,1h),8.27(d,j＝4.5hz,2h),8.10(d,j＝6.0hz,1h),8.07(d,j＝8.6hz,1h),7.80(d,j＝8.2hz,2h),5.49(dd,j＝7.6,4.0hz,1h),5.10(dd,j＝12.9,5.5hz,1h),3.74(d,j＝6.8hz,4h),3.04(t,j＝7.3hz,3h),2.95(d,j＝8.1hz,2h),2.59(d,j＝18.4hz,2h),2.36
–
2.27(m,2h),2.10
–
2.01(m,3h),1.63(p,j＝7.2hz,2h).hrms(esi)c
40h38
n9o6s
+
[m+h]
+
,计算值772.2660；实测值,772.2680.
[0349]
实施例61：4-(8-氨基-3-((2s)-1-(6-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯
1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(gt-02709)的制备
[0356]
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用阿卡替尼衍生物a和中间体lm(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙酸；cas登录号2378582-17-1)制备得到目标化合物(gt-02709)(黄固体,13.0mg,收率64％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ11.36(s,1h),11.13(s,1h),9.86(s,2h),8.47
–
8.45(m,1h),8.26(td,j＝9.4,6.8hz,4h),8.11(dd,j＝9.2,6.0hz,1h),8.07
–
7.95(m,1h),7.85
–
7.71(m,4h),7.61(dd,j＝6.0,1.7hz,1h),7.35
–
7.23(m,2h),5.51(dd,j＝7.4,4.4hz,1h),5.12(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.22
–
4.05(m,2h),3.78
–
3.64(m,6h),3.32(t,j＝6.3hz,3h),3.05
–
2.84(m,1h),2.59(d,j＝17.6hz,2h),2.31(s,2h),2.13
–
1.99(m,3h).hrms(esi)c
41h40
n9o8s
+
[m+h]
+
,计算值818.2715；实测值,818.2710.
[0357]
实施例65：4-(8-氨基-3-((2s)-1-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(gt-02710)的制备
[0358]
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用阿卡替尼衍生物a和中间体lm(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸；cas登录号2378582-18-2)制备得到目标化合物(gt-02710)(黄固体,13.2mg,收率77％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ11.16(s,1h),11.13(s,1h),9.86(s,2h),8.44(dd,j＝4.9,1.8hz,1h),8.24(dd,j＝8.3,5.9hz,3h),8.10(d,j＝5.9hz,1h),7.98
–
7.93(m,1h),7.84
–
7.72(m,4h),7.61(dd,j＝5.9,2.2hz,1h),7.34
–
7.20(m,2h),5.51(dd,j＝7.5,4.4hz,1h),5.12(dd,j＝12.8,5.5hz,1h),4.26
–
4.02(m,2h),3.69(t,j＝6.3hz,6h),3.53
–
3.45(m,6h),3.32(t,j＝6.3hz,2h),2.89(s,1h),2.67
–
2.54(m,2h),2.30(td,j＝13.4,7.3hz,2h),2.18
–
1.95(m,3h).hrms(esi)c
43h44
n9o9s
+
[m+h]
+
,计算值862.2977；实测值,862.2984.
[0359]
实施例66：4-(8-氨基-3-((2s)-1-(14-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(gt-02711)的制备
[0360]
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用阿卡替尼衍生物a和中间体lm(14-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷酸；cas登录号2378582-19-3)制备得到目标化合物(gt-02711)(黄固体,12.2mg,收率54％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ11.13(s,1h),10.91(s,1h),9.96(s,2h),8.45
–
8.38(m,1h),8.21(dd,j＝8.4,3.5hz,4h),8.09(d,j＝5.8hz,1h),7.94
–
7.84(m,1h),7.83
–
7.73(m,4h),7.62(dd,j＝5.9,2.1hz,1h),7.26(d,j＝5.8hz,1h),7.20(dd,j＝7.4,4.9hz,1h),5.51(dd,j＝7.5,4.4hz,1h),5.12(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.18
–
4.06(m,2h),3.69(t,j＝6.4hz,4h),3.54
–
3.46(m,6h),3.39(s,6h),3.33(t,j＝6.2hz,2h),2.90(s,1h),2.59(d,j＝18.9hz,2h),2.31(dt,j＝13.2,7.1hz,2h),2.17
–
1.96(m,3h).hrms(esi)c
45h48
n9o
10s+
[m+h]
+
,计算值906.3239；实测值,906.3236.
[0361]
实施例67：4-(8-氨基-3-((2s)-1-(17-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷-1-酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(gt-02712)的制备
[0362]
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用阿卡替尼衍生物a和中间体lm(17-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷酸；cas登录号2378582-20-6)制备得到目标化合物(gt-02712)(黄固体,12.9mg,收率54％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ11.69(s,1h),11.13(s,1h),9.89(s,2h),8.49(dd,j＝5.4,1.9hz,1h),8.32(dd,j＝14.4,8.4hz,4h),8.12(dd,j＝9.8,7.1hz,2h),7.84
–
7.74(m,4h),7.62(dd,j＝6.1,2.0hz,1h),7.42
–
7.35(m,1h),7.28(d,j＝5.9hz,1h),5.51(dd,j＝7.6,4.3hz,1h),5.12(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.18
–
4.09(m,2h),3.69(dd,j＝7.3,5.2hz,2h),3.64
–
3.61(m,4h),3.49(dq,j＝10.6,3.0hz,14h),3.33(t,j＝6.4hz,2h),2.95
–
2.86(m,1h),2.63
–
2.53(m,2h),2.38
–
2.22(m,2h),2.16
–
1.94(m,3h).hrms(esi)c
47h52
n9o
11s+
[m+h]
+
,计算值950.3502；实测值,950.3509.
[0363]
实施例68：4-((5-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)氨基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(gt-01596)的制备
[0364]
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用依鲁替尼衍生物gt-02739和中间体lm(5-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊酸；cas登录号2225940-48-5)制备得到目标化合物(gt-01596)(白固体,8.4mg,收率51％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ11.04(s,1h),8.53(s,1h),7.68(d,j＝7.7hz,2h),7.59(t,j＝7.7hz,1h),7.45(t,j＝7.8hz,2h),7.26
–
7.07(m,6h),7.04(d,j＝7.2hz,1h),6.57(s,1h),5.08(dd,j＝13.3,5.3hz,1h),4.82(s,1h),4.70(s,1h),4.55(d,j＝11.8hz,1h),4.42(s,1h),4.25(s,0h),4.05(d,j＝15.6hz,2h),3.91(d,j＝14.1hz,1h),3.44(s,1h),3.33(s,2h),3.08(t,j＝36.1hz,3h),2.94
–
2.79(m,2h),2.59(d,j＝18.6hz,1h),2.43(s,2h),2.22(d,j＝54.7hz,3h),2.09
–
2.02(m,1h),1.98
–
1.87(m,3h),1.60(d,j＝5.6hz,3h),1.32
–
1.22(m,2h).hrms(esi)c
48h54n11o7+
[m+h]
+
,计算值896.4202；实测值,896.4209.
[0365]
实施例69：4-((7-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚基)氨基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(gt-01595)的制备
[0366]
参照实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用依鲁替尼衍生物gt-02739和中间体lm(7-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)庚酸；cas登录号2225940-50-9)制备得到目标化合物(gt-01595)(白固体,9.8mg,收率57％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ11.10(s,2h),8.26(d,j＝12.4hz,1h),7.76(dq,j＝15.1,7.3,6.8hz,4h),7.69
–
7.58(m,4h),7.43(t,j＝7.2hz,2h),7.23
–
7.07(m,4h),6.53(s,2h),5.20
–
5.05(m,3h),4.74(s,2h),4.62(s,2h),4.56
–
4.45(m,1h),4.22
–
4.13(m,1h),4.12
–
4.02(m,2h),3.96
–
3.83(m,1h),3.59(d,j＝12.3hz,2h),3.20(d,j＝7.2hz,2h),3.13(t,j＝7.2hz,2h),2.94
–
2.81(m,3h),2.59(d,j＝17.4hz,3h),2.43
–
2.36(m,2h),2.26(dt,j＝22.9,7.5hz,4h),2.06(d,j＝12.4hz,3h),1.73
–
1.62(m,5h),1.60
–
1.43(m,4h).hrms(esi)c
50h58n11o6+
[m+h]
+
,计算值924.4515；实测值,924.4521.
[0367]
实施例70：7-(1-(3-(4-(3-(((s)-1-((2s,4r)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-3-氧代丙基)苯基)丙酰基)-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰
胺(gt-01587)的制备
[0368]
参照实施例68的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用赞鲁替尼衍生物gt-02734和中间体lm(3-(4-(3-(((s)-1-((2s,4r)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-3-氧代丙基)苯基)丙酸；cas登录号2461544-86-3)制备得到目标化合物(gt-01587)(白固体,10.2mg,收率41％)。1h nmr(500mhz,甲醇-d4)δ9.39
–
9.26(m,1h),8.11
–
7.87(m,1h),7.56
–
7.33(m,7h),7.23
–
6.95(m,9h),4.65
–
4.46(m,4h),4.35(dd,j＝15.6,7.1hz,1h),4.09
–
3.97(m,1h),3.89(d,j＝11.0hz,1h),3.82
–
3.73(m,1h),3.44(q,j＝7.0hz,2h),2.98
–
2.81(m,7h),2.68(s,1h),2.64
–
2.47(m,6h),2.35(t,j＝8.1hz,2h),2.21(s,1h),2.13
–
1.95(m,3h),1.76
–
1.56(m,1h),1.30(d,j＝7.7hz,3h),1.10
–
0.81(m,9h).hrms(esi)c
58h68
n9o7s
+
[m+h]
+
,计算值1034.4957；实测值,1034.4772.
[0369]
实施例71：4-(8-氨基-3-((2s)-1-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(gt-02713)的制备
[0370]
参照实施例68的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用阿卡替尼衍生物a和中间体lm((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基乙酸；cas登录号2103656-92-2)制备得到目标化合物(gt-02713)(白固体,12.9mg,收率75％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ12.39(s,1h),10.99(d,j＝3.0hz,1h),9.90(s,2h),8.64
–
8.52(m,1h),8.45(d,j＝8.6hz,1h),8.40(d,j＝8.0hz,2h),8.33(s,1h),8.09(td,j＝7.3,6.6,2.8hz,1h),7.87
–
7.79(m,2h),7.54(t,j＝6.5hz,1h),7.27
–
7.24(m,1h),7.14(dt,j＝10.1,7.7hz,1h),6.94(dd,j＝7.4,3.2hz,1h),6.67(dd,j＝8.1,3.4hz,1h),5.60
–
5.52(m,1h),5.08(ddd,j＝13.3,5.1,3.3hz,1h),4.24(dd,j＝17.3,3.4hz,1h),4.12(dt,j＝17.0,4.7hz,1h),4.02(dd,j＝17.3,5.6hz,1h),3.94
–
3.75(m,2h),2.95
–
2.87(m,1h),2.69(s,2h),2.49(t,j＝5.6hz,2h),2.34(dd,j＝21.4,13.3hz,2h),2.23
–
2.06(m,2h),2.01
–
1.96(m,1h).hrms(esi)c
37h35n10o5+
[m+h]
+
,计算值699.2786；实测值,699.2778.
[0371]
实施例72：4-(8-氨基-3-((2s)-1-(4-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丁酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(gt-02714)的制备
[0372]
参照实施例68的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用阿卡替尼衍生物a和中间体lm(4-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丁酸；cas登录号1781226-49-0)制备得到目标化合物(gt-02714)(白固体,13.0mg,收率71％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ11.62(s,1h),11.01(d,j＝6.1hz,1h),9.67(s,2h),8.49(dd,j＝5.5,1.8hz,1h),8.35
–
8.23(m,3h),8.15
–
8.08(m,2h),7.83
–
7.76(m,2h),7.66
–
7.55(m,1h),7.37(t,j＝6.6hz,1h),7.28
–
7.23(m,1h),6.98(d,j＝7.3hz,1h),6.79(d,j＝8.1hz,1h),5.51(dd,j＝7.7,3.9hz,1h),5.19
–
5.05(m,1h),4.26(d,j＝2.6hz,5h),3.72(s,2h),2.90(d,j＝10.7hz,1h),2.61(d,j＝17.5hz,2h),2.44(s,2h),2.36
–
2.24(m,2h),2.12(t,j＝7.1hz,1h),2.03(s,2h),1.77(q,j＝7.6,7.0hz,2h).hrms(esi)c
39h39n10o5+
[m+h]
+
,计算值727.3099；实测值,727.3119.
[0373]
实施例73：4-(8-氨基-3-((2s)-1-(5-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲
哚啉-4-基)氨基)戊酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(gt-02715)的制备
[0374]
参照实施例68的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用阿卡替尼衍生物a和中间体lm(5-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊酸；cas登录号2338824-29-4)制备得到目标化合物(gt-02715)(白固体,14.0mg,收率76％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ12.08(s,1h),11.02(d,j＝1.8hz,1h),9.83(s,2h),8.53(dd,j＝5.5,1.9hz,1h),8.42
–
8.37(m,1h),8.33(dd,j＝8.4,1.8hz,2h),8.28
–
8.21(m,1h),8.10(d,j＝5.9hz,1h),7.84
–
7.78(m,2h),7.47(t,j＝6.5hz,1h),7.34(q,j＝6.9,5.9hz,1h),7.26(d,j＝5.9hz,1h),7.12(d,j＝7.4hz,1h),6.98(d,j＝8.0hz,1h),5.49(dd,j＝7.7,4.1hz,1h),5.15
–
5.07(m,1h),4.38(d,j＝17.2hz,1h),4.26(d,j＝17.2hz,1h),3.78
–
3.71(m,1h),3.70
–
3.65(m,1h),3.58(dd,j＝6.6,4.0hz,3h),3.02
–
2.91(m,1h),2.61(d,j＝16.6hz,2h),2.39
–
2.28(m,4h),2.15
–
2.07(m,1h),2.06
–
2.00(m,2h),1.58(d,j＝28.6hz,4h).hrms(esi)c
40h41n10o5+
[m+h]
+
,计算值741.3256；实测值,741.3250.
[0375]
实施例74：4-(8-氨基-3-((2s)-1-(6-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(gt-02716)的制备
[0376]
参照实施例68的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用阿卡替尼衍生物a和中间体lm(6-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己酸；cas登录号2338824-30-7)制备得到目标化合物(gt-02716)(白固体,11.2mg,收率59％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ12.13(s,1h),11.02(s,1h),9.79(s,2h),8.54(dd,j＝5.6,1.8hz,1h),8.40
–
8.33(m,3h),8.27(ddd,j＝8.9,7.3,1.9hz,1h),8.13
–
8.07(m,1h),7.82(d,j＝8.3hz,2h),7.49(ddd,j＝9.1,5.0,2.4hz,1h),7.42
–
7.33(m,1h),7.26(d,j＝5.9hz,1h),7.14(d,j＝7.5hz,1h),7.02(d,j＝8.0hz,1h),5.49(dd,j＝7.6,4.0hz,1h),5.15
–
5.08(m,1h),4.47
–
4.38(m,1h),4.29(d,j＝17.3hz,1h),3.74(d,j＝8.3hz,1h),3.66(dt,j＝6.0,2.8hz,1h),3.59(ddd,j＝9.3,6.7,3.3hz,3h),3.00
–
2.86(m,1h),2.67
–
2.57(m,2h),2.34
–
2.25(m,4h),2.14
–
1.98(m,3h),1.60(p,j＝7.5hz,2h),1.47(td,j＝12.6,11.8,6.6hz,2h),1.36(d,j＝8.0hz,2h).hrms(esi)c
41h43n10o5+
[m+h]
+
,计算值755.3412；实测值,755.3409.
[0377]
实施例75：4-(8-氨基-3-((2s)-1-(7-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)庚酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(gt-02717)的制备
[0378]
参照实施例68的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用阿卡替尼衍生物a和中间体lm(7-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)庚酸；cas登录号22338824-32-9)制备得到目标化合物(gt-02717)(白固体,14.6mg,收率70％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ12.04(s,1h),11.02(s,1h),9.53(s,2h),8.52(dd,j＝5.5,1.9hz,1h),8.34(d,j＝8.2hz,3h),8.28
–
8.20(m,1h),8.09(d,j＝5.9hz,1h),7.86
–
7.78(m,2h),7.51
–
7.44(m,1h),7.34(q,j＝9.5,8.6hz,1h),7.24(d,j＝5.9hz,1h),7.11(d,j＝7.4hz,1h),6.98(d,j＝7.9hz,1h),5.48(dd,j＝7.6,4.1hz,1h),5.11(dd,j＝13.3,5.1hz,1h),4.38(d,j＝17.3hz,2h),4.26(d,j＝17.3hz,2h),3.73(dt,j＝12.4,6.3hz,1h),3.69
–
3.63(m,
1h),3.60(pt,j＝6.6,2.9hz,1h),2.92(ddd,j＝17.3,13.6,5.4hz,1h),2.68
–
2.57(m,2h),2.31(qd,j＝13.1,5.2hz,4h),2.15
–
1.94(m,3h),1.55(p,j＝7.5hz,2h),1.52
–
1.39(m,j＝6.5hz,2h),1.31(d,j＝6.8hz,4h).hrms(esi)c
42h45n10o5+
[m+h]
+
,计算值769.3569；实测值,769.3556.
[0379]
实施例76：4-(8-氨基-3-((2s)-1-(2-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(gt-02718)的制备
[0380]
参照实施例68的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用阿卡替尼衍生物a和中间体lm(2-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙酸；cas登录号2338824-52-3)制备得到目标化合物(gt-02718)(白固体,11.7mg,收率63％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ11.53(s,1h),11.01(s,1h),9.61(s,2h),8.48(d,j＝5.0hz,1h),8.28(tt,j＝12.8,3.8hz,3h),8.09(q,j＝6.9,6.4hz,2h),7.87
–
7.74(m,2h),7.62(d,j＝3.9hz,1h),7.35(dd,j＝8.0,4.6hz,1h),7.24(dt,j＝5.9,3.2hz,1h),6.95(dd,j＝7.3,2.2hz,1h),6.77(dd,j＝8.3,3.3hz,1h),5.57
–
5.42(m,1h),5.38
–
5.08(m,1h),4.52
–
4.35(m,1h),4.32
–
4.10(m,4h),3.67(s,3h),3.56
–
3.40(m,1h),3.37
–
3.22(m,1h),2.90(d,j＝2.5hz,1h),2.71(d,j＝20.7hz,2h),2.32(dt,j＝37.1,5.4hz,2h),1.99(dt,j＝17.5,6.3hz,3h).hrms(esi)c
39h39n10o6+
[m+h]
+
,计算值743.3049；实测值,743.3054.
[0381]
实施例77：4-(8-氨基-3-((2s)-1-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(gt-02719)的制备
[0382]
参照实施例68的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用阿卡替尼衍生物a和中间体lm(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙酸；cas登录号2338824-53-4)制备得到目标化合物(gt-02719)(白固体,13.0mg,收率66％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ11.85(s,1h),11.01(s,1h),9.71(s,2h),8.51(dd,j＝5.3,1.9hz,1h),8.38
–
8.28(m,3h),8.21
–
8.14(m,1h),8.09(dd,j＝6.1,2.1hz,1h),7.81(d,j＝8.1hz,2h),7.47
–
7.39(m,1h),7.35
–
7.23(m,2h),6.98(d,j＝7.4hz,1h),6.84(d,j＝8.0hz,1h),5.50(dt,j＝7.6,3.7hz,1h),5.10(dd,j＝13.3,5.1hz,1h),4.28(d,j＝4.9hz,2h),4.25(d,j＝4.9hz,2h),4.20
–
4.07(m,4h),3.70
–
3.64(m,1h),3.56
–
3.48(m,4h),3.36
–
3.24(m,2h),3.01
–
2.84(m,1h),2.79
–
2.58(m,2h),2.28(dd,j＝12.9,7.0hz,2h),2.13
–
1.92(m,3h).hrms(esi)c
41h43n10o7+
[m+h]
+
,计算值787.3311；实测值,787.3318.
[0383]
实施例78：4-(8-氨基-3-((2s)-1-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(gt-02720)的制备
[0384]
参照实施例68的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用阿卡替尼衍生物a和中间体lm(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸；cas登录号2338824-55-6)制备得到目标化合物(gt-02720)(白固体,16.0mg,收率77％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ11.81(s,1h),11.00(s,1h),9.54(s,2h),8.50(dd,j＝5.4,1.9hz,1h),8.31(dd,j＝8.3,5.3hz,3h),8.17(ddd,j＝8.8,7.3,1.9hz,1h),8.09(dd,j＝6.1,1.5hz,1h),7.84
–
7.75(m,2h),7.41(ddd,j＝7.0,5.4,1.2hz,1h),
7.31
–
7.22(m,2h),6.98(d,j＝7.4hz,1h),6.83(d,j＝8.1hz,1h),5.50(dq,j＝7.0,3.7,3.0hz,1h),5.10(dd,j＝13.3,5.2hz,1h),4.25(dd,j＝17.2,2.1hz,4h),4.21
–
4.06(m,4h),3.76
–
3.65(m,1h),3.63
–
3.49(m,8h),3.30(t,j＝6.0hz,2h),2.90(ddd,j＝13.5,10.2,6.7hz,1h),2.75
–
2.56(m,2h),2.30(ddd,j＝14.7,11.0,7.1hz,2h),2.14
–
1.96(m,3h).hrms(esi)c
43h47n10o8+
[m+h]
+
,计算值831.3573；实测值,831.3578.
[0385]
实施例79：4-(8-氨基-3-((2s)-1-(14-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(gt-02721)的制备
[0386]
参照实施例68的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用阿卡替尼衍生物a和中间体lm(14-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷酸；cas登录号2138440-79-4)制备得到目标化合物(gt-02721)(白固体,12.3mg,收率56％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ11.87(s,1h),11.01(s,1h),9.55(s,2h),8.51(dd,j＝5.5,1.9hz,1h),8.32(dd,j＝8.6,7.0hz,3h),8.22
–
8.13(m,1h),8.10(d,j＝6.0hz,1h),7.81(t,j＝7.9hz,2h),7.47
–
7.38(m,1h),7.33
–
7.21(m,2h),6.99(d,j＝7.4hz,1h),6.85(d,j＝8.1hz,1h),5.56
–
5.45(m,1h),5.10(dd,j＝13.3,5.1hz,1h),4.27(dd,j＝17.2,2.4hz,6h),4.12(dddd,j＝17.8,14.9,8.8,5.0hz,4h),3.69(dt,j＝10.2,6.5hz,1h),3.62
–
3.55(m,4h),3.55
–
3.48(m,6h),3.31(t,j＝5.9hz,2h),2.99
–
2.84(m,1h),2.79
–
2.56(m,2h),2.33
–
2.26(m,2h),2.13
–
1.97(m,3h).hrms(esi)c
45h51n10o9+
[m+h]
+
,计算值875.3835；实测值,875.3835.
[0387]
实施例80：4-(8-氨基-3-((2s)-1-(17-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷-1-酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(gt-02722)的制备
[0388]
参照实施例68的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用阿卡替尼衍生物a和中间体lm(17-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷酸；cas登录号2338824-58-9)制备得到目标化合物(gt-02722)(白固体,13.8mg,收率60％)。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ11.57(s,1h),11.00(s,1h),8.48(dd,j＝5.3,1.8hz,1h),8.28(dd,j＝8.5,2.0hz,3h),8.12
–
8.06(m,2h),7.84
–
7.78(m,2h),7.37(td,j＝7.4,5.1hz,1h),7.32
–
7.22(m,2h),6.96(d,j＝7.4hz,1h),6.82(d,j＝8.1hz,1h),5.50(dd,j＝7.8,4.4hz,1h),5.10(dd,j＝13.3,5.1hz,1h),4.25(d,j＝17.2hz,2h),4.18
–
4.09(m,4h),4.09
–
4.01(m,4h),3.76
–
3.66(m,4h),3.58(t,j＝5.9hz,3h),3.54
–
3.48(m,8h),3.31(t,j＝6.0hz,2h),2.92(ddd,j＝17.1,13.6,5.5hz,1h),2.79
–
2.55(m,2h),2.29(dtd,j＝15.9,7.8,3.4hz,2h),2.14
–
1.97(m,3h).hrms(esi)c
47h55n10o10+
[m+h]
+
,计算值919.4097；实测值,919.4138.
[0389]
实施例81：4-(8-氨基-3-((2s)-1-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(gt-02723)的制备
[0390]
参照实施例68的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用阿卡替尼衍生物a和中间体lm((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基乙酸；cas登录号927670-97-1)制备得到目标化合物(gt-02723)(黄固体,9.4mg,收率53％)。1h nmr
(500mhz,甲醇-d4)δ8.57
–
8.45(m,2h),8.31
–
8.26(m,2h),8.05
–
7.98(m,1h),7.93
–
7.86(m,3h),7.70(t,j＝6.8hz,1h),7.48
–
7.37(m,1h),7.09
–
6.91(m,3h),5.56(dd,j＝7.7,4.9hz,1h),5.07
–
4.97(m,1h),4.22(d,j＝5.0hz,2h),3.94(dt,j＝9.9,6.8hz,1h),3.83(q,j＝7.5hz,1h),2.83(ddd,j＝18.2,13.7,5.2hz,1h),2.74
–
2.63(m,2h),2.55
–
2.40(m,2h),2.25(ddt,j＝34.8,12.4,6.7hz,2h),2.08(ddt,j＝13.2,8.5,4.6hz,1h).hrms(esi)c
37h33n10o6+
[m+h]
+
,计算值713.2579；实测值,713.2415.
[0391]
实施例82：4-(8-氨基-3-((2s)-1-(3-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(gt-02724)的制备
[0392]
参照实施例68的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用阿卡替尼衍生物a和中间体lm(3-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙酸；cas登录号2225940-46-3)制备得到目标化合物(gt-02724)(黄固体,10.0mg,收率55％)。1h nmr(500mhz,甲醇-d4)δ8.61
–
8.45(m,2h),8.32
–
8.14(m,2h),8.05
–
7.97(m,1h),7.96
–
7.80(m,3h),7.71(q,j＝7.1hz,1h),7.60
–
7.49(m,1h),7.12
–
6.98(m,3h),5.63
–
5.25(m,1h),4.99(d,j＝16.3hz,1h),3.99
–
3.84(m,1h),3.66
–
3.56(m,1h),3.18
–
3.04(m,2h),2.81
–
2.62(m,3h),2.56
–
2.20(m,6h),2.09(d,j＝41.5hz,1h).hrms(esi)c
38h35n10o6+
[m+h]
+
,计算值727.2736；实测值,727.2575.
[0393]
实施例83：4-(8-氨基-3-((2s)-1-(4-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丁酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(gt-02725)的制备
[0394]
参照实施例68的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用阿卡替尼衍生物a和中间体lm(4-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丁酸；cas登录号2225940-47-4)制备得到目标化合物(gt-02725)(黄固体,10.2mg,收率55％)。1h nmr(500mhz,甲醇-d4)δ8.60
–
8.45(m,2h),8.37
–
8.12(m,2h),8.01(p,j＝8.4hz,1h),7.97
–
7.82(m,3h),7.78
–
7.67(m,1h),7.52
–
7.41(m,1h),7.23
–
6.84(m,3h),5.46(dt,j＝15.9,6.1hz,1h),5.04(ddd,j＝12.8,5.5,2.1hz,1h),3.94
–
3.80(m,1h),3.70
–
3.54(m,1h),3.18
–
3.04(m,2h),2.96
–
2.81(m,1h),2.78
–
2.28(m,6h),2.24(t,j＝7.5hz,1h),2.11(ddt,j＝10.2,5.2,2.7hz,1h),1.98
–
1.90(m,1h).hrms(esi)c
39h37n10o6+
[m+h]
+
,计算值741.2892；实测值,741.2711.
[0395]
实施例84：4-(8-氨基-3-((2s)-1-(6-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(gt-02726)的制备
[0396]
参照实施例68的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用阿卡替尼衍生物a和中间体lm(6-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己酸；cas登录号2225940-49-6)制备得到目标化合物(gt-02726)(黄固体,9.1mg,收率47％)。1h nmr(500mhz,甲醇-d4)δ8.58
–
8.46(m,2h),8.39
–
8.13(m,2h),8.00(ddd,j＝7.1,5.7,2.4hz,1h),7.91(ddt,j＝15.5,8.3,1.8hz,3h),7.78
–
7.66(m,1h),7.59
–
7.45(m,1h),7.12
–
6.84(m,3h),5.56
–
5.42(m,1h),5.09
–
4.98(m,1h),3.88(dq,j＝11.5,5.8,4.7hz,1h),3.74(tt,j＝13.2,6.6hz,1h),3.11(tdq,j＝17.9,13.1,6.0hz,2h),2.96
–
2.79(m,1h),2.79
–
2.62
(m,2h),2.57
–
2.30(m,6h),2.29
–
2.06(m,3h),1.73
–
1.54(m,4h).hrms(esi)c
41h41n10o6+
[m+h]
+
,计算值769.3205；实测值,769.3028.
[0397]
实施例85：4-(8-氨基-3-((2s)-1-(7-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)庚酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(gt-02727)的制备
[0398]
参照实施例68的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用阿卡替尼衍生物a和中间体lm(7-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)庚酸；cas登录号2225940-50-9)制备得到目标化合物(gt-02727)(黄固体,8.3mg,收率42％)。1h nmr(500mhz,甲醇-d4)δ8.44(t,j＝8.0hz,2h),8.30
–
8.22(m,2h),8.01(d,j＝5.9hz,1h),7.90(ddd,j＝8.4,4.5,2.7hz,3h),7.64(t,j＝6.7hz,1h),7.07(d,j＝6.0hz,1h),7.04
–
6.76(m,3h),5.48(dd,j＝7.8,5.2hz,1h),5.05(dd,j＝12.7,5.5hz,1h),3.89(dt,j＝10.0,6.7hz,1h),3.83
–
3.77(m,1h),3.12(t,j＝7.2hz,2h),2.92
–
2.81(m,1h),2.80
–
2.63(m,2h),2.47(dtd,j＝14.3,7.3,4.7hz,2h),2.43
–
2.06(m,5h),1.58(s,2h),1.35
–
1.24(m,6h).hrms(esi)c
42h43n10o6+
[m+h]
+
,计算值783.3362；实测值,783.3177.
[0399]
实施例86：4-(8-氨基-3-((2s)-1-(3-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)丙酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(gt-02728)的制备
[0400]
参照实施例68的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用阿卡替尼衍生物a和中间体lm(3-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)丙酸；cas登录号2139348-60-8)制备得到目标化合物(gt-02728)(黄固体,10.2mg,收率53％)。1h nmr(500mhz,甲醇-d4)δ8.62
–
8.47(m,2h),8.39
–
8.13(m,2h),8.07
–
7.82(m,4h),7.79
–
7.68(m,1h),7.58
–
7.47(m,1h),7.10
–
6.95(m,3h),5.62
–
5.41(m,1h),5.05(dt,j＝12.9,5.9hz,1h),3.95
–
3.79(m,2h),3.62(dt,j＝15.0,4.9hz,2h),3.48(q,j＝5.5hz,2h),3.37(dq,j＝11.7,6.8,6.0hz,2h),2.95
–
2.82(m,1h),2.76
–
2.34(m,6h),2.26(tt,j＝9.9,4.5hz,2h),2.20
–
2.03(m,1h).hrms(esi)c
40h39n10o7+
[m+h]
+
,计算值771.2998；实测值,771.2825.
[0401]
实施例87：4-(8-氨基-3-((2s)-1-(3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)丙酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(gt-02729)的制备
[0402]
参照实施例68的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用阿卡替尼衍生物a和中间体lm(3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)丙酸；cas登录号2140807-17-4)制备得到目标化合物(gt-02729)(黄固体,9.3mg,收率46％)。1h nmr(500mhz,甲醇-d4)δ8.52(dtd,j＝16.2,6.8,5.5,3.3hz,2h),8.39
–
8.25(m,2h),8.22
–
8.10(m,1h),8.06
–
7.87(m,3h),7.80
–
7.67(m,1h),7.59
–
7.46(m,1h),7.12
–
6.95(m,3h),5.46(d,j＝6.1hz,1h),5.08
–
4.96(m,1h),3.91
–
3.77(m,2h),3.62(qd,j＝6.1,2.6hz,4h),3.54(d,j＝4.1hz,4h),3.41(h,j＝4.5hz,2h),2.97
–
2.81(m,1h),2.75
–
2.36(m,6h),2.31
–
2.06(m,3h).hrms(esi)c
42h43n10o8+
[m+h]
+
,计算值815.3260；实测值,815.3071.
[0403]
实施例88：4-(8-氨基-3-((2s)-1-(3-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,
01586)的制备
[0410]
参照实施例68的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用阿卡替尼衍生物a和中间体lm(3-(4-(3-(((s)-1-((2s,4r)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-3-氧代丙基)哌嗪-1-基)丙酸；cas登录号2461539-13-7)制备得到目标化合物(gt-01586)(白固体,11.1mg,收率44％)。1h nmr(500mhz,甲醇-d4)δ9.95
–
9.84(m,1h),8.61
–
8.45(m,2h),8.35(dd,j＝8.2,4.0hz,1h),8.28
–
8.18(m,1h),8.12
–
7.91(m,3h),7.87
–
7.77(m,1h),7.70(ddd,j＝15.3,9.2,6.2hz,1h),7.62
–
7.47(m,4h),7.10(dd,j＝11.4,5.8hz,1h),5.56(dd,j＝8.0,4.1hz,1h),4.63
–
4.48(m,3h),4.46
–
4.36(m,1h),4.01
–
3.86(m,2h),3.82
–
3.45(m,14h),3.16
–
2.78(m,5h),2.59(d,j＝3.4hz,3h),2.54
–
2.36(m,2h),2.32
–
2.16(m,3h),2.07(tdd,j＝16.9,10.5,5.1hz,1h),1.24
–
0.91(m,9h).hrms(esi)c
54h66n13
o6s
+
[m+h]
+
,计算值1024.4974；实测值,1024.4787.
[0411]
实施例92：(2s,4r)-1-((s)-2-(3-(4-(3-((s)-2-(8-氨基-1-(4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)苯基)丙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(gt-01585)的制备
[0412]
参照实施例68的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用阿卡替尼衍生物a和中间体lm(3-(4-(3-(((s)-1-((2s,4r)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-3-氧代丙基)苯基)丙酸；cas登录号2461544-86-3)制备得到目标化合物(gt-01585)(白固体,9.9mg,收率39％)。1h nmr(500mhz,甲醇-d4)δ9.57(q,j＝5.7,4.5hz,1h),8.52(s,2h),8.34(td,j＝6.1,2.9hz,2h),8.01(dt,j＝14.6,7.2hz,2h),7.95
–
7.92(m,1h),7.69(dd,j＝8.6,4.7hz,2h),7.56
–
7.43(m,4h),7.13
–
6.90(m,5h),5.48(dd,j＝7.8,4.9hz,1h),4.65
–
4.47(m,4h),4.38(dt,j＝15.6,4.9hz,1h),3.92
–
3.83(m,1h),3.63(q,j＝6.7hz,1h),2.92
–
2.78(m,5h),2.65(t,j＝7.1hz,2h),2.58
–
2.53(m,3h),2.37(q,j＝8.1hz,4h),2.22(s,2h),2.11
–
2.00(m,3h),0.94(d,j＝4.4hz,9h).hrms(esi)c
56h62n11
o6s
+
[m+h]
+
,计算值1016.4600；实测值,1016.4369.
[0413]
实施例93：4-((5-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-5-氧代戊基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(gt-02513)的制备
[0414]
参照方案19以及实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用依鲁替尼衍生物gt-01568和中间体lm(729056)制备得到目标化合物(gt-02513)(白固体,25.0mg,收率65.1％)。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ9.26(d,j＝36.3hz,1h),8.41(d,j＝13.6hz,1h),7.72(dt,j＝21.2,10.6hz,1h),7.58(t,j＝11.3hz,2h),7.37(ddd,j＝29.3,19.0,13.5hz,3h),7.22
–
7.03(m,5h),5.02(ddd,j＝18.2,17.5,8.4hz,2h),4.77(s,1h),4.07(dd,j＝44.6,8.8hz,1h),3.32
–
3.08(m,3h),2.92
–
2.76(m,4h),2.46
–
2.31(m,2h),2.23(dd,j＝23.5,11.4hz,2h),2.18
–
2.01(m,3h),1.85
–
1.61(m,4h).hrms(esi)c
40h38
fn8o6s
+
[m+h]
+
,计算值777.26；实测值,777.2.
[0415]
实施例94：4-((5-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-5-氧代戊基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二
酮(gt-02514)的制备
[0416]
参照实施例93的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用依鲁替尼衍生物a和中间体lm(729056)制备得到目标化合物(gt-02514)(淡黄固体,24.0mg,收率61.2％)。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ9.50
–
8.75(m,1h),8.40(dd,j＝56.3,9.4hz,1h),7.73(d,j＝3.9hz,1h),7.59(d,j＝8.1hz,2h),7.46
–
7.31(m,3h),7.23
–
7.01(m,5h),5.01(ddd,j＝21.3,17.0,8.8hz,1h),4.83(d,j＝5.6hz,1h),4.77
–
4.49(m,1h),4.16
–
3.80(m,1h),3.51(dd,j＝58.4,46.2hz,1h),3.18
–
3.12(m,2h),2.98
–
2.59(m,4h),2.49
–
2.08(m,5h),1.99(t,j＝20.1hz,1h),1.77(d,j＝7.3hz,2h),1.67(d,j＝3.8hz,2h).hrms(esi)c
40h38
fn8o6s
+
[m+h]
+
,计算值777.26；实测值,777.2.
[0417]
实施例95：5-((5-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-5-氧代戊基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮(gt-02545)的制备
[0418]
参照方案20以及实施例1的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用依鲁替尼衍生物gt-01568和中间体lm(730118)制备得到目标化合物(gt-02545)(白固体,10.0mg,收率35％)。1h nmr(500mhz,dmso)δ11.13(s,1h),8.30(s,1h),7.90(d,j＝6.3hz,1h),7.82(d,j＝8.4hz,1h),7.66
–
7.64(m,2h),7.45
–
7.41(m,2h),7.21
–
7.17(m,1h),7.15
–
7.10(m,4h),5.14(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),5.02
–
4.94(m,1h),4.52(d,j＝13.0hz,1h),4.03(d,j＝13.7hz,1h),3.27
–
3.21(m,5h),2.97
–
2.73(m,1h),2.62
–
2.53(m,2h),2.46
–
2.43(m,2h),2.07
–
1.94(m,4h),1.71
–
1.67(m,4h).hrms(esi)c40h38fn8o6s
+
[m+h]
+
,计算值777.26；实测值,777.3.
[0419]
实施例96：5-((5-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-5-氧代戊基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮(gt-02546)的制备
[0420]
参照实施例95的方法，在本领域可理解的适当条件下，采用依鲁替尼衍生物a和中间体lm(730118)制备得到目标化合物(gt-02546)(白固体,10.0mg,收率35％)。1h nmr(500mhz,dmso)δ11.13(s,1h),8.33(d,j＝9.6hz,1h),7.91
–
7.78(m,2h),7.69
–
7.61(m,2h),7.45
–
7.41(m,2h),7.21
–
7.17(m,1h),7.16
–
7.11(m,4h),5.14(dd,j＝12.8,5.2hz,1h),4.79
–
4.60(m,1h),4.50(d,j＝12.1hz,1h),4.22
–
4.03(m,1h),3.89(d,j＝13.7hz,1h),3.63
–
3.58(m,1h),3.25
–
3.13(m,3h),2.96
–
2.82(m,1h),2.64
–
2.54(m,2h),2.44
–
2.17(m,2h),2.13
–
1.83(m,2h),1.76
–
1.58(m,5h).hrms(esi)c
40h38
fn8o6s
+
[m+h]
+
,计算值777.26；实测值,777.3.生物活性检测实验
[0421]
实验试剂和材料
[0422]
实验方法：
[0423]
细胞培养
[0424]
本公开使用的细胞均培养在含5％co2的37℃培养箱中。具体地，用于kasumi-1、daudi、ramos、mino、tmd8和mm.1s细胞系的细胞培养基为rpmi l640培养基，补充有10％胎牛血清和终浓度为100u/ml的青霉素和和100μg/ml的链霉素。用于sw620细胞系的细胞培养基为l-15培养基，补充有10％胎牛血清和终浓度为100u/ml的青霉素和100μg/ml的链霉素。用于t47d细胞系的细胞培养基是rpmi-1640培养基，补充有10％胎牛血清、10μg/ml insulin和终浓度为100u/ml的青霉素和100μg/ml的链霉素。所有细胞在实验前均经支原体检测试剂盒检测为支原体阴性。
[0425]
化合物对肿瘤细胞半数抑制浓度(ic
50
)测定
[0426]
肿瘤细胞以一定的接种密度分别接种在96孔细胞培养板中(其中具体地，kasumi-1、ramos、mino、tmd8和mm.1s细胞系以10000个细胞/100μl/每孔的数量接种在含血清的rpmi-1640培养基中；daudi和t47d细胞系分别以4000个细胞/100μl/每孔的数量接种在含血清的rpmi-1640培养基中；sw620细胞系以4000个细胞/100μl/每孔的数量接种在含血清的l-15培养基中)。将待测化合物从最高浓度10μm进行5倍梯度稀释，从高到低共设置10个浓度，然后取稀释好的本公开化合物(包括实施例化合物1-96)0.5μl加入接种好的100μl细
胞中，化合物处理细胞72或96小时后(其中处理kasumi-1、ramos、mino、tmd8和mm.1s细胞系72小时；处理daudi、t47d和sw620细胞系96小时)，按照cck-8的试剂操作说明书进行细胞活性测定。阴性对照为dmso，阳性对照为对应的商品化的抑制剂依鲁替尼(ibrutinib)、赞鲁替尼(zanubrutinib)和阿卡替尼(acalabrutinib)。cck-8处理2小时后，使用酶标仪测定od450的值。本公开化合物对细胞的生长抑制率计算公式为：细胞抑制率％＝(对照组od值-实验组od值)/对照组od值*100％，进一步通过prism graphpad软件进行绘制抑制曲线和统计本公开化合物的ic
50
。
[0427]
结果显示，本公开化合物(包括实施例化合物1-96)可以抑制肿瘤细胞kasumi-1，daudi，ramos，mino，tmd8，mm.1s，sw620和t47d的增殖(如表2所示)。所有的实施例化合物的ic
50
都低于阳性对照药依鲁替尼、赞鲁替尼和阿卡替尼的ic
50
值，表明本公开化合物对肿瘤细胞生长抑制的效果优于阳依鲁替尼、赞鲁替尼和阿卡替尼。表2：本公开化合物对于肿瘤细胞增殖抑制活性的ic
50
值
注：n.d.：表示无数据。
[0428]
本公开化合物对靶蛋白半数降解浓度(dc
50
)测定
[0429]
蛋白质免疫印迹(western-blot)测定
[0430]
(1)细胞种板：将daudi肿瘤细胞加入24孔板中，细胞接种密度为3
×
105/ml，每孔细胞悬浮液总体积为1ml；本公开化合物(包括实施例化合物1-96)分别设置1nm、10nm、50nm、100nm和500nm 5个浓度梯度，同时设置加入dmso和商品化的抑制剂组依鲁替尼、赞鲁替尼和阿卡替尼作为阴性对照和阳性对照。
[0431]
(2)收集蛋白：化合物处理16h后收集细胞于1.5ml的ep管中，3000rpm离心3分钟。收集细胞沉淀，加入30μl pbs洗涤细胞。然后裂解细胞：加入40μl的2
×
sds裂解液，在金属
浴100℃加热5分钟，然后冰上放置5分钟，10000rpm离心5分钟。所得上清液为提取的细胞总蛋白。用bradford法测定蛋白浓度，加入溴酚蓝染料作为上样指示剂；
[0432]
(3)电泳：取15μg上述细胞裂解后收集的蛋白上样跑电泳。首先，恒压80v，保持15min；当溴酚蓝染料进入分离胶后，电压调节至恒压120v，保持40min；
[0433]
(4)转膜：裁剪合适大小的滤纸和硝酸纤维素膜(nc膜)；然后将滤纸和nc膜在转移电泳缓冲液中浸透。按“滤纸-凝胶-nc膜-滤纸”的顺序装置好，放入电泳槽中转膜。设置恒压100v，转膜1.5h；之后的抗体孵育和显影等操作方法按照cell signaling technology公司的抗体说明书进行。
[0434]
半数降解浓度(蛋白降解至50％所对应的药物浓度，即，dc
50
)读取方法：对比药物处理后对应western blotting条带的灰度值与空白dmso处理后对应western blotting条带的灰度值，读取灰度值是空白dmso处理后对应western blotting条带的灰度值一半时的药物浓度范围。
[0435]
dc
50
值的计算可以采用imagej软件读取药物处理后对应western blotting条带的灰度值。拟合药物浓度与灰度值之间的关系曲线推算对应灰度值一半时的药物浓度。
[0436]
本公开采用western-blot检测了本公开化合物(包括实施例化合物1-96)处理daudi细胞24小时后的btk和gspt1蛋白的表达水平。western-blot检测结果如图1所示。实验结果表明本公开的化合物(包括实施例化合物1-96)能够促进btk和gspt1蛋白的降解。而商品化母本抑制剂仅是抑制了btk蛋白的激酶活性，而不像本公开的化合物降解剂那样可以将btk和gspt1蛋白降解。
[0437]
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本领域技术人员应了解，本发明不受上述实施例的限制，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还可进行各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

技术特征：

1.式(i)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物：其中lin表示分别与btk配体和ulm通过共价键连接的连接基团，其具有以下式：u-亚烷基，其中u与btk配体连接，且u表示c(o)或u表示键；和所述亚烷基是未取代或取代的亚甲基、或未取代或取代的直链或支链c
2-60
亚烷基，其中所述直链或支链c
2-60
亚烷基的主碳链可选地被以下式的基团间断一或多次：(ch2)
n1-r
1-(ch2)
n2
，其中r1选自o、n(r2)、c(o)、c(o)n(r2)、n(r2)c(o)、n(r2)c(o)n(r2)、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基、亚杂芳基或其任意组合，各r2独立地表示h或c
1-3
烷基，以及n1和n2分别独立地表示整数0或1，和所述亚环烷基、所述亚芳基、所述亚杂环基和所述亚杂芳基彼此独立地可选地被选自c
1-c3烷基、c
3-6
环烷基、羟基、氨基、巯基、卤素、c
1-c3烷氧基、c
1-c3烷基氨基、卤代c
1-c3烷基、氨基c
1-3
亚烷基、c
1-3
烷基-nhc(o)-、c
1-3
烷基-c(o)nh-、氰基或其任意组合的取代基取代；btk配体表示以下式：其中在式(ii)中r3表示键、其中符号*表示与lin的基团u的连接点，(r4)
n3
表示式(ii)的环可选地被n3个r4基团取代，(r5)
n4
表示r3中的哌嗪环可选地被n4个r5基团取代，各r4和r5独立地表示d(氘)、卤素或卤代c
1-2
烷基，n3和n4分别独立地表示整数0、1、2、3、4、5、6、7或8，以及n5表示整数1、2或3；在式(iii)中(r6)
n6
表示式(iii)的环可选地被n6个r6基团取代，各r6独立地表示d(氘)、卤素或卤代c
1-2
烷基，以及n6表示整数0、1、2、3、4、5、6、7或8；和在式(iv)中(r7)
n7
表示式(iv)的四氢吡咯烷环可选地被n7个r7基团取代，各r7独立地表示d(氘)、卤素或卤代c
1-2
烷基，以及n7表示整数0、1、2、3、4、5或6；以及
ulm表示其中a表示ch2或c(o)；b、x、y、z相同或不同且分别独立地表示ch或n，其中b、x、y、z不同时为n；(r
a
)
m
表示式(v)中包含b、x、y和z的环可选地被m个r
a
基团取代，r
a
表示卤素或卤代c
1-2
烷基，m表示整数0、1、2或3；以及r表示o、n(r8)、亚炔基、亚烯基、s、s(o)、s(o)2或s(o)2n(r8)，其中各r8独立地表示h或c
1-3
烷基；或者ulm表示其中z1表示c(o)或z1表示键，以及z2表示氢或ch3；其中，当ulm表示式(v)的结构且r表示s、s(o)、s(o)2、s(o)2n(r8)或亚烯基时，btk结合剂表示所述式(ii)的结构，其中r3表示键、表示键、符号*表示与lin的基团u的连接点，(r4)
n3
表示式(ii)的环可选地被n3个r4基团取代，(r5)
n4
表示r3中的哌嗪环可选地被n4个r5基团取代，各r4和r5独立地表示d(氘)、卤素或卤代c
1-2
烷基，n3和n4分别独立地表示整数0、1、2、3、4、5、6、7或8，以及n5表示整数1、2或3，或btk配体表示所述式(iii)的结构，其中(r6)
n6
表示式(iii)的环可选地被n6个r6基团取代，各r6独立地表示d(氘)、卤素或卤代c
1-2
烷基，以及n6表示整数0、1、2、3、4、5、6、7或8，或btk配体表示所述式(iv)的结构，其中(r7)
n7
表示式(iv)的四氢吡咯烷环可选地被n7个r7基团取代，各r7独立地表示d(氘)、卤素或卤代c
1-2
烷基，以及n7表示整数0、1、2、3、4、5或6；当ulm表示所述式(v)的结构且r表示o或n(r8)时，btk配体表示所述式(ii)的结构，其中r3表示符号*表示与lin的基团u的连接点，(r4)
n3
表示式(ii)的环可选地被n3个r4基团取代，(r5)
n4
表示r3中的哌嗪环可选地被n4个r5基团取代，各r4和r5独立地表示d(氘)、卤素或卤代c
1-2
烷基，n3和n4分别独立地表示整数0、1、2、3、4、5、6、7或8，以及n5表示整数1、2或3，或btk配体表示所述式(iv)的结构，其中(r7)
n7
表示式(iv)的四氢吡咯烷环可选地被n7个
r7基团取代，各r7独立地表示d(氘)、卤素或卤代c
1-2
烷基，以及n7表示整数0、1、2、3、4、5或6；当ulm表示式(v)的结构且r表示亚炔基时，btk配体表示所述式(ii)的结构，其中r3表示符号*表示与lin的基团u的连接点，(r4)
n3
表示式(ii)的环可选地被n3个r4基团取代，(r5)
n4
表示r3中的哌嗪环可选地被n4个r5基团取代，各r4和r5独立地表示d(氘)、卤素或卤代c
1-2
烷基，n3和n4分别独立地表示整数0、1、2、3、4、5、6、7或8，以及n5表示整数1、2或3；以及当ulm表示式(vi)的结构时，btk配体表示所述式(ii)的结构，其中r3表示表示符号*表示与lin的基团u的连接点，(r4)
n3
表示式(ii)的环可选地被n3个r4基团取代，(r5)
n4
表示r3中的哌嗪环可选地被n4个r5基团取代，各r4和r5独立地表示d(氘)、卤素或卤代c
1-2
烷基，n3和n4分别独立地表示整数0、1、2、3、4、5、6、7或8，以及n5表示整数1、2或3，或btk配体表示所述式(iii)的结构，其中(r6)
n6
表示式(iii)的环可选地被n6个r6基团取代，各r6独立地表示d(氘)、卤素或卤代c
1-2
烷基，以及n6表示整数0、1、2、3、4、5、6、7或8，或btk配体表示所述式(iv)的结构，其中(r7)
n7
表示式(iv)的四氢吡咯烷环可选地被n7个r7基团取代，各r7独立地表示d(氘)、卤素或卤代c
1-2
烷基，以及n7表示整数0、1、2、3、4、5或6。2.如权利要求1所述的式(i)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，其中式(ii)的结构也是以下式的结构：其中r3表示键、其中符号*表示与lin的基团u的连接点，(r4)
n3
表示所述环可选地被n3个r4基团取代，(r5)
n4
表示r3中的哌嗪环可选地被n4个r5基团取代，各r4和r5独立地表示d(氘)、卤素或卤代c
1-2
烷基，n3和n4分别独立地表示整数0、1、2、3、4、5、6、7或8，以及n5表示整数1、2或3；或者式(iii)的结构也是以下式的结构：
其中(r6)
n6
表示所述环可选地被n6个r6基团取代，各r6独立地表示d(氘)、卤素或卤代c
1-2
烷基，以及n6表示整数0、1、2、3、4、5、6、7或8；或者式(iv)的结构也是以下式的结构：其中(r7)
n7
表示所述四氢吡咯烷环可选地被n7个r7基团取代，各r7独立地表示d(氘)、卤素或卤代c
1-2
烷基，以及n7表示整数0、1、2、3、4、5或6。3.如权利要求2所述的式(i)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，其中式(ii)的结构也是以下式的结构：其中r3表示键、其中符号*表示与lin的基团u的连接点，(r4)
n3
表示所述环可选地被n3个r4基团取代，(r5)
n4
表示r3中的哌嗪环可选地被n4个r5基团取代，各r4和r5独立地表示d(氘)、卤素或卤代c
1-2
烷基，n3和n4分别独立地表示整数0、1、2、3、4、5、6、7或8，以及n5表示整数1、2或3；或者式(iv)的结构也是以下式的结构：
其中(r7)
n7
表示所述四氢吡咯烷环可选地被n7个r7基团取代，各r7独立地表示d(氘)、卤素或卤代c
1-2
烷基，以及n7表示整数0、1、2、3、4、5或6。4.如权利要求1-3中任一项所述的式(i)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，其中式(v)的结构也是式(va)的结构：其中式(v)的结构也是式(va)的结构：其中a表示ch2或c(o)；(r
a
)
m
表示所述苯环可选地被m个r
a
基团取代，r
a
表示卤素或卤代c
1-2
烷基，m表示整数0、1、2或3；以及r表示o、n(r8)、亚炔基、亚烯基、s、s(o)、s(o)2或s(o)2n(r8)，其中各r8独立地表示h或c
1-3
烷基。5.如权利要求4所述的式(i)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，其中式(va)的结构也是以下式的结构：其中a表示ch2或c(o)；(r
a
)
m
表示所述苯环可选地被m个r
a
基团取代，r
a
表示卤素或卤代c
1-2
烷基，m表示整数0、1、2或3；以及r表示o、n(r8)、亚炔基、亚烯基、s、s(o)、s(o)2或s(o)2n(r8)，其中各r8独立地表示h或c
1-3
烷基。6.如权利要求5所述的式(i)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，其中式(va)的结构也是以下式的结构：
其中(r
a
)
m
表示所述苯环可选地被m个r
a
基团取代，r
a
表示卤素或卤代c
1-2
烷基，m表示整数0、1、2或3，以及各r8独立地表示h或c
1-3
烷基。7.如权利要求1-3中任一项所述的式(i)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，其中式(vi)的结构也是式(vi-1a)、式(vi-1b)式(vi-1c)或式(vi-1d)的结构：1d)的结构：
其中z1表示c(o)或z1表示键。8.如权利要求1-7中任一项所述的式(i)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，其中各r4、r5、r6和r7分别独立地表示d(氘)、f、cl、br、i、cf3、ch2f、chf2、ch2cl、chcl2、cf2cf3、chfcf3、cf2chf2、chfchf2、ch2cf3或ch2ch2cl。9.如权利要求1-7中任一项所述的式(i)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，其中lin表示以下式：u-亚烷基，其中u与btk配体连接，且u表示c(o)或u表示键；和所述亚烷基是未取代或取代的直链或支链的c
1-60
亚烷基，取代基可选地选自c
1-c3烷基、c
3-6
环烷基、羟基、氨基、巯基、卤素、c
1-c3烷氧基、c
1-c3烷基氨基、卤代c
1-c3烷基、氨基c
1-3
亚烷基、c
1-3
烷基-nhc(o)-、c
1-3
烷基-c(o)nh-、氰基或其任意组合。10.如权利要求9所述的式(i)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，其中lin表示以下基团：-u-ch
2-、-u-(ch2)
2-、-u-(ch2)
3-、-u-(ch2)
4-、-u-(ch2)
5-、-u-(ch2)
6-、-u-(ch2)
7-、-u-(ch2)
8-、-u-(ch2)
9-、-u-(ch2)
10-、-u-(ch2)
11-、-u-(ch2)
12-、-u-(ch2)
13-、-u-(ch2)
14-、-u-(ch2)
15-、-u-(ch2)
16-、-u-(ch2)
17-、-u-(ch2)
18-、-u-(ch2)
19-、-u-(ch2)
20-、-u-(ch2)
21-、-u-(ch2)
22-、-u-(ch2)
25-、-u-(ch2)
30-、-u-(ch2)
35-、-u-(ch2)
40-、-u-(ch2)
45-、-u-(ch2)
50-、-u-(ch2)
55-、或-u-(ch2)
60-；其中所述基团的一或多个ch2的氢可选地进一步被选自以下的取代基取代：c
1-c3烷基、c
3-6
环烷基、羟基、氨基、巯基、卤素、c
1-c3烷氧基、c
1-c3烷基氨基、卤代c
1-c3烷基、氨基c
1-3
亚烷基、c
1-3
烷基-nhc(o)-、c
1-3
烷基-c(o)nh-、氰基或其任意组合，以及u表示c(o)或u表示键。11.如权利要求1-7中任一项所述的式(i)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，其中lin表示以下式：u-亚烷基，其中u与btk配体连接，且u表示c(o)或u表示键；和所述亚烷基是未取代或取代的直链或支链的c
2-60
亚烷基，所述直链或支链的c
2-60
亚烷基的主碳链可选地被以下基团间断一或多次：(ch2)
n1-r
1-(ch2)
n2
，其中r1选自o、n(r2)、c(o)、c(o)n(r2)、n(r2)c(o)、n(r2)c(o)n(r2)、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基、亚杂芳基或其任意组合，各r2独立地表示h或c
1-3
烷基，以及n1和n2分别独立地表示整数0或1，和所述亚环烷基、所述亚芳基、所述亚杂环基和所述亚杂芳基彼此独立地可选地被选自c
1-c3烷基、c
3-6
环烷基、羟基、氨基、巯基、卤素、c
1-c3烷氧基、c
1-c3烷基氨基、卤代c
1-c3烷基、氨基c
1-3
亚烷基、c
1-3
烷基-nhc(o)-、c
1-3
烷基-c(o)nh-、氰基或其任意组合的取代基取代。12.如权利要求1-7中任一项所述的式(i)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，其中lin表示以下式：-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(r1(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-、-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(r1(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-(r1(c(r
a5
)(r
a6
))
n10
)
m2-、或-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(r1(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-(r1(c(r
a5
)(r
a6
))
n10
)
m2-(r1(c(r
a7
)(r
a8
))
n11
)
m3-，其中，r1选自o、n(r2)、c(o)、c(o)n(r2)、n(r2)c(o)、n(r2)c(o)n(r2)、亚炔基、亚烯基、亚
环烷基、亚芳基、亚杂环基、亚杂芳基或其任意组合，各r2独立地表示h或c
1-3
烷基，和所述亚环烷基、所述亚芳基、所述亚杂环基和所述亚杂芳基彼此独立地可选地被选自c
1-c3烷基、c
3-6
环烷基、羟基、氨基、巯基、卤素、c
1-c3烷氧基、c
1-c3烷基氨基、卤代c
1-c3烷基、氨基c
1-3
亚烷基、c
1-3
烷基-nhc(o)-、c
1-3
烷基-c(o)nh-、氰基或其任意组合的取代基取代；r
a1
、r
a2
、r
a3
、r
a4
、r
a5
、r
a6
、r
a7
和r
a8
分别独立地表示h、c
1-c3烷基、c
3-6
环烷基、羟基、氨基、巯基、卤素、c
1-c3烷氧基、c
1-c3烷基氨基、氨基c
1-3
亚烷基、卤代c
1-c3烷基或氰基，u与btk配体连接，且u表示c(o)或u表示键；和n8、n9、n10、n11、m1、m2、m3分别独立地选自整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。13.如权利要求1-7中任一项所述的式(i)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，其中lin表示以下式：-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(o(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-、-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(o(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-(o(c(r
a5
)(r
a6
))
n10
)
m2-、-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(o(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-(o(c(r
a5
)(r
a6
))
n10
)
m2-(o(c(r
a7
)(r
a8
))
n11
)
m3-、-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(n(r2)(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-、-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(n(r2)(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-(n(r2)(c(r
a5
)(r
a6
))
n10
)
m2-、-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(n(r2)(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-(n(r2)(c(r
a5
)(r
a6
))
n10
)
m2-(n(r2)(c(r
a7
)(r
a8
))
n11
)
m3-、-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(c(o)n(r2)-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-、-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(c(o)n(r2)-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-(c(o)n(r2)-(c(r
a5
)(r
a6
))
n10
)
m2-、-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(c(o)n(r2)-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-(c(o)n(r2)-(c(r
a5
)(r
a6
))
n10
)
m2-(c(o)n(r2)-(c(r
a7
)(r
a8
))
n11
)
m3-、-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(c(o)n(r2)-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-(o-(c(r
a5
)(r
a6
))
n10
)
m2-、-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-c(o)n(r2)-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9-(o(c(r
a5
)(r
a6
))
n10
)
m1-、-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(n(r2)c(o)-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-、-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(n(r2)c(o)-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-(o-(c(r
a5
)(r
a6
))
n10
)
m2-、-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(n(r2)c(o)-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-(o-(c(r
a5
)(r
a6
))
n10
)
m2-(o-(c(r
a7
)(r
a8
))
n11
)
m3-、-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-n(r2)c(o)-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9-(o(c(r
a5
)(r
a6
))
n10
)
m1-、-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-n(r2)c(o)n(r2)-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9-、-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-c(o)-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9-、-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-ch＝ch-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9-、-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-c≡c-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9-、-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-c≡c-c≡c-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9-、-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(亚芳基-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-、-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(亚芳基-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-亚芳基-(c(r
a5
)(r
a6
))
n10-、-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(亚杂环基-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-、-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(亚杂环基-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-(亚杂环基-(c(r
a5
)(r
a6
))
n10
)
m2-、-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(亚杂芳基-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-、-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(亚杂芳基-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-(亚杂芳基-(c(r
a5
)(r
a6
))
n10
)
m2-、-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(亚环烷基-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-、或-u-(c(r
a1
)(r
a2
))
n8-(亚环烷基-(c(r
a3
)(r
a4
))
n9
)
m1-(亚环烷基-(c(r
a5
)(r
a6
))
n10
)
m2-；其中，所述亚环烷基、所述亚芳基、所述亚杂环基和所述亚杂芳基彼此独立地可选地被选自c
1-c3烷基、c
3-6
环烷基、羟基、氨基、巯基、卤素、c
1-c3烷氧基、c
1-c3烷基氨基、卤代c
1-c3烷基、氨基c
1-3
亚烷基、c
1-3
烷基-nhc(o)-、c
1-3
烷基-c(o)nh-、氰基或其任意组合的取代基取代；各r2独立地表示h或c
1-3
烷基；r
a1
、r
a2
、r
a3
、r
a4
、r
a5
、r
a6
、r
a7
和r
a8
分别独立地表示h、c
1-c3烷基、c
3-6
环烷基、羟基、氨基、
(ch2)
5-、-u-(ch2)
4-亚哌嗪基-(ch2)
6-、-u-(ch2)
4-亚哌嗪基-(ch2)
7-、-u-(ch2)
4-亚哌嗪基-(ch2)
8-、-u-(ch2)
5-亚哌嗪基-(ch2)
1-、-u-(ch2)
5-亚哌嗪基-(ch2)
2-、-u-(ch2)
5-亚哌嗪基-(ch2)
3-、-u-(ch2)
5-亚哌嗪基-(ch2)
4-、-u-(ch2)
5-亚哌嗪基-(ch2)
5-、-u-(ch2)
5-亚哌嗪基-(ch2)
6-、-u-(ch2)
5-亚哌嗪基-(ch2)
7-、-u-(ch2)
5-亚哌嗪基-(ch2)
8-、-u-(ch2)
6-亚哌嗪基-(ch2)
1-、-u-(ch2)
6-亚哌嗪基-(ch2)
2-、-u-(ch2)
6-亚哌嗪基-(ch2)
3-、-u-(ch2)
6-亚哌嗪基-(ch2)
4-、-u-(ch2)
6-亚哌嗪基-(ch2)
5-、-u-(ch2)
6-亚哌嗪基-(ch2)
6-、-u-(ch2)
6-亚哌嗪基-(ch2)
7-、-u-(ch2)
6-亚哌嗪基-(ch2)
8-、-u-(ch2)
7-亚哌嗪基-(ch2)
1-、-u-(ch2)
7-亚哌嗪基-(ch2)
2-、-u-(ch2)
7-亚哌嗪基-(ch2)
3-、-u-(ch2)
7-亚哌嗪基-(ch2)
4-、-u-(ch2)
7-亚哌嗪基-(ch2)
8-、-u-(ch2)
8-亚哌嗪基-ch
2-、-u-(ch2)
8-亚哌嗪基-(ch2)
2-、-u-(ch2)
8-亚哌嗪基-(ch2)
3-、-u-(ch2)
8-亚哌嗪基-(ch2)
4-、-u-(ch2)
8-亚哌嗪基-(ch2)
5-、-u-(ch2)
8-亚哌嗪基-(ch2)
6-、-u-(ch2)
8-亚哌嗪基-(ch2)
7-、或-u-(ch2)
8-亚哌嗪基-(ch2)
8-；其中，u与btk配体连接，且u表示c(o)或u表示键；各r2独立地表示h或c
1-3
烷基；和所述亚苯基和所述亚哌嗪基彼此独立地可选地被选自c
1-c3烷基、c
3-6
环烷基、羟基、氨基、巯基、卤素、c
1-c3烷氧基、c
1-c3烷基氨基、卤代c
1-c3烷基、氨基c
1-3
亚烷基、c
1-3
烷基-nhc(o)-、c
1-3
烷基-c(o)nh-、氰基或其任意组合的取代基取代。16.如权利要求1所述的式(i)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，其中lin表示以下式的结构：其中符号#表示与ulm基团的连接点，且lin的另一端连接btk配体；或者符号#表示与btk配体的连接点，且lin的另一端连接ulm基团。17.如权利要求1所述的式(i)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，其选自：4-((2-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-2-氧代乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；4-((3-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-3-氧代丙基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；4-((4-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；4-((5-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-5-氧代戊基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
基)-17-氧代-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；4-((2-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；3-(4-((2-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；4-((3-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)丙基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；3-(4-((3-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)丙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；4-((4-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)丁基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；3-(4-((4-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)丁基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；4-((5-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)戊基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；3-(4-((5-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)戊基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；4-((6-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)己基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；3-(4-((6-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)己基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；4-((7-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)庚基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；3-(4-((7-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)庚基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；4-((8-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)辛基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；3-(4-((8-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)辛基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；4-((9-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)壬基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；3-(4-((9-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)壬基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；4-((10-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)癸基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；3-(4-((10-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)癸基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；4-((11-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)十
一烷基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；3-(4-((11-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)十一烷基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；4-((12-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)十二烷基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；3-(4-((12-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)十二烷基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；4-((2-(2-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)乙氧基)乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；3-(4-((2-(2-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)乙氧基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；4-((2-(2-(2-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)乙氧基)乙氧基)乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；3-(4-((2-(2-(2-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)乙氧基)乙氧基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；4-((2-(2-(2-(2-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；3-(4-((2-(2-(2-(2-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；4-((2-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-2-氧代乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；4-((3-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-3-氧代丙基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；4-((4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；4-((5-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-5-氧代戊基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；4-((6-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-6-氧代己基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；4-((7-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-7-氧代庚基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；4-((2-(2-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-2-氧代乙氧基)乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；4-((2-(2-(2-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；4-((2-(2-(2-(2-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲
1-基)丙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；4-((3-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)丙基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；3-(4-((4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)丁基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；4-((4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)丁基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；3-(4-((5-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)戊基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；4-((5-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)戊基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；3-(4-((6-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)己基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；4-((6-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)己基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；3-(4-((7-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)庚基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；4-((7-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)庚基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；3-(4-((8-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)辛基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；4-((8-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)辛基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；3-(4-((9-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)壬基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；4-((9-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)壬基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；3-(4-((10-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)癸基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；4-((10-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)癸基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；3-(4-((11-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)十一烷基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；4-((11-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)十一烷基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；3-(4-((12-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)十二烷基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；4-((12-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)十二烷基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
3-(4-((2-(2-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)乙氧基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；4-((2-(2-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)乙氧基)乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；4-((2-(2-(2-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)乙氧基)乙氧基)乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；3-(4-((2-(2-(2-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)乙氧基)乙氧基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；4-((2-(2-(2-(2-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；3-(4-((2-(2-(2-(2-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；4-((2-(4-((e)-4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；4-((3-(4-((e)-4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；4-((4-(4-((e)-4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；4-((5-(4-((e)-4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；4-((6-(4-((e)-4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-6-氧代己基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；4-((7-(4-((e)-4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；4-((2-(2-(4-((e)-4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；4-((2-(2-(2-(4-((e)-4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；4-((2-(2-(2-(2-(4-((e)-4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]
基)-1-基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)辛基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；3-(4-((8-(4-((e)-4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)辛基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；4-((9-(4-((e)-4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)壬基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；3-(4-((9-(4-((e)-4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)壬基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；4-((10-(4-((e)-4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)癸基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；3-(4-((10-(4-((e)-4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)癸基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；4-((11-(4-((e)-4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)十一烷基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；3-(4-((11-(4-((e)-4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)十一烷基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；4-((12-(4-((e)-4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)十二烷基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；3-(4-((12-(4-((e)-4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)十二烷基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；4-((2-(2-(4-((e)-4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；3-(4-((2-(2-(4-((e)-4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；4-((2-(2-(2-(4-((e)-4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；3-(4-((2-(2-(2-(4-((e)-4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]
嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；4-((2-(2-(2-(2-(4-((e)-4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；3-(4-((2-(2-(2-(2-(4-((e)-4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；4-((2-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；4-((3-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；4-((4-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；4-((5-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；4-((6-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)-6-氧代己基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；4-((7-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；4-((2-(2-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；4-((2-(2-(2-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；4-((2-(2-(2-(2-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；4-((14-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)-14-氧代-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；4-((17-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌
啶-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)-17-氧代-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；3-(4-((2-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；3-(4-((3-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；3-(4-((4-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；3-(4-((5-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；3-(4-((6-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)-6-氧代己基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；3-(4-((7-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；3-(4-((2-(2-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；3-(4-((2-(2-(2-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；3-(4-((2-(2-(2-(2-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；3-(4-((14-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)-14-氧代-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；3-(4-((17-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)-17-氧代-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；4-((2-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；4-((3-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌
啶-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)丙基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；3-(4-((3-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)丙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；4-((4-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)丁基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；3-(4-((4-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)丁基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；4-((5-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)戊基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；3-(4-((5-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)戊基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；4-((6-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)己基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；3-(4-((6-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)己基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；4-((7-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)庚基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；3-(4-((7-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)庚基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；4-((8-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)辛基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；3-(4-((8-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)辛基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；4-((9-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)壬基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；3-(4-((9-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)壬基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；4-((10-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)癸基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；3-(4-((10-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)癸基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二
酮；4-((11-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)十一烷基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；3-(4-((11-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)十一烷基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；4-((12-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)十二烷基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；3-(4-((12-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)十二烷基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；4-((2-(2-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；3-(4-((2-(2-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；4-((2-(2-(2-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；3-(4-((2-(2-(2-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；4-((2-(2-(2-(2-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；3-(4-((2-(2-(2-(2-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；7-(1-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙酰基)-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；7-(1-(3-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙酰基)-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；7-(1-(4-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁酰基)-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；7-(1-(5-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊酰基)-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
7-(1-(6-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己酰基)-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；7-(1-(7-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)庚酰基)-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；7-(1-(2-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙酰基)-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；7-(1-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙酰基)-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；7-(1-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰基)-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；7-(1-(14-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-酰基)-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；7-(1-(17-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷-1-酰基)-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；7-(1-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙酰基)-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；7-(1-(3-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙酰基)-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；7-(1-(4-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁酰基)-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；7-(1-(5-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊酰基)-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；7-(1-(6-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己酰基)-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；7-(1-(7-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)庚酰基)-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；7-(1-(2-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙酰基)-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；7-(1-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙酰基)-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；7-(1-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰基)-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；7-(1-(14-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-3,6,9,12-四
氧杂十四烷-1-酰基)-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；7-(1-(17-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷-1-酰基)-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；7-(1-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙基)-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；7-(1-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙基)-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；7-(1-(3-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙基)-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；7-(1-(3-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙基)-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；7-(1-(4-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁基)-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；7-(1-(4-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁基)-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；7-(1-(5-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊基)-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；7-(1-(5-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊基)-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；7-(1-(6-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己基)-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；7-(1-(6-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己基)-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；7-(1-(7-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)庚基)-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；7-(1-(7-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)庚基)-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；7-(1-(8-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)辛基)-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；7-(1-(8-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)辛基)-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；7-(1-(9-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)壬基)-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；7-(1-(9-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)壬基)-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；7-(1-(10-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)癸基)-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
基)硫基)乙氧基)乙酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(14-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(17-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷-1-酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(3-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(4-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(5-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(6-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(7-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)庚酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(2-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(14-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(17-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷-1-酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡
啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(3-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(3-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丙基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(4-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(4-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)丁基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(5-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(5-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)戊基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(6-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(6-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)己基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(7-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)庚基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(7-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)庚基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(8-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)辛基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(8-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)辛基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(9-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)壬基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(9-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)壬基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(10-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)癸基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(10-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)癸基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(11-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)十一烷基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((2s)-1-(11-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)十一烷基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(12-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)十二烷基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(12-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)十二烷基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(2-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(2-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-((4-(2-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-2-氧代乙基)苄基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；4-((4-(3-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-3-氧代丙基)苯乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；3-(4-((4-(2-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-2-氧代乙基)苄基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；3-(4-((4-(3-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-3-氧代丙基)苯乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；4-((4-(2-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)乙基)苄基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；4-((4-(3-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)丙基)苯乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；4-((4-(2-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)乙基)苯乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；3-(4-((4-(2-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)乙基)苯乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；
3-(4-((4-(2-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-2-氧代乙基)苄基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；4-((4-(2-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-2-氧代乙基)苄基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；4-((4-(2-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)乙基)苄基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；3-(4-((4-(2-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)乙基)苄基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；4-((4-(2-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)乙基)苯乙基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；3-(4-((4-(2-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)乙基)苯乙基)硫基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；7-(1-(4-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙基)苯乙基)-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；7-(1-(4-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙基)苯乙基)-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；7-(1-(2-(4-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙基)苯基)乙酰基)-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；7-(1-(2-(4-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙基)苯基)乙酰基)-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；7-(1-(4-(((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)甲基)苄基)-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；7-(1-(4-(((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)甲基)苄基)-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(3-(4-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙基)苯基)丙酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(3-(4-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙基)苯基)丙酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(4-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙基)苯乙基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(4-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫基)乙基)苯乙基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(4-(((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)硫基)甲基)苄基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(4-(((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)硫
基)甲基)苄基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-((2-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；4-((3-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)氨基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；4-((4-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；4-((5-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)氨基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；4-((6-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)-6-氧代己基)氨基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；4-((7-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚基)氨基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；4-((2-(2-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；4-((2-(2-(2-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；4-((2-(2-(2-(2-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；4-((14-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)-14-氧代-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氨基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；4-((17-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)-17-氧代-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷基)氨基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；3-(4-((2-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；3-(4-((3-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,
6-二酮；3-(4-((4-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；3-(4-((5-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；3-(4-((6-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)-6-氧代己基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；3-(4-((7-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；3-(4-((2-(2-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)乙基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；3-(4-((2-(2-(2-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；3-(4-((2-(2-(2-(2-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；3-(4-((14-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)-14-氧代-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；3-(4-((17-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)-17-氧代-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；4-((2-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；3-(4-((2-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；4-((3-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)丙基)氨基)-2-(2,6-二氧代-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；3-(4-((3-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)丙基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二酮；4-((4-(4-(4-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌
基)氨基)乙氧基)丙酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)丙酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(3-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(1-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(1-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(2-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(14-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(17-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷-1-酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(3-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(4-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丁酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(5-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(6-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(8-氨基-3-((2s)-1-(7-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)庚酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(2-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(14-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(17-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷-1-酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(3-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(3-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(4-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丁基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(4-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丁基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(5-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(5-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(6-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(6-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(7-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)庚基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(7-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨
基)庚基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(8-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)辛基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(8-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)辛基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(9-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)壬基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(9-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)壬基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(10-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)癸基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(10-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)癸基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(11-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)十一烷基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(11-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)十一烷基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(12-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)十二烷基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(12-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)十二烷基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(2-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(2-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(3-(4-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚
啉-4-基)氨基)乙基)苯基)丙酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(3-(4-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙基)苯基)丙酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(4-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙基)苯乙基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(4-(2-((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙基)苯乙基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(4-(((2-(2,6-二氧代-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)甲基)苄基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；4-(8-氨基-3-((2s)-1-(4-(((2-(2,6-二氧代-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)甲基)苄基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-n-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；7-(1-(3-(4-(3-(((s)-1-((2s,4r)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-3-氧代丙基)苯基)丙酰基)-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(2s,4r)-1-((s)-2-(3-(4-(3-((s)-2-(8-氨基-1-(4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)哌嗪-1-基)丙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2s,4r)-1-((s)-2-(3-(4-(3-((s)-2-(8-氨基-1-(4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)苯基)丙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；4-((5-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-5-氧代戊基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮；4-((5-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-5-氧代戊基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮；5-((5-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-5-氧代戊基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮；5-((5-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-5-氧代戊基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮；4-((5-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-5-氧代戊基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮；4-((5-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-5-氧代戊基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)-7-氟异吲哚啉-1,3-二酮；5-((5-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-5-氧代戊基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮；6-((5-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-5-氧代戊基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮；
基)-5-氧代戊基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮；4-((5-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-5-氧代戊基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)-7-氟异吲哚啉-1,3-二酮；6-((5-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-5-氧代戊基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮；5-((5-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-5-氧代戊基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮；4-((6-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-6-氧代己基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮；4-((6-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-6-氧代己基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮；4-((6-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-6-氧代己基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)-7-氟异吲哚啉-1,3-二酮；6-((6-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-6-氧代己基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮；5-((6-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-6-氧代己基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮；5-((6-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-6-氧代己基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮；4-((7-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-7-氧代庚基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮；4-((7-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-7-氧代庚基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮；4-((7-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-7-氧代庚基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)-7-氟异吲哚啉-1,3-二酮；5-((7-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-7-氧代庚基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮；5-((7-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-7-氧代庚基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮；6-((7-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-7-氧代庚基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮；4-((8-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-8-氧代辛基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮；4-((8-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-8-氧代辛基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮；4-((8-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-8-氧代辛基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)-7-氟异吲哚啉-1,3-二酮；5-((8-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-8-氧代辛基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮；
5-((8-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-8-氧代辛基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮；或6-((8-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-基)-8-氧代辛基)硫基)-2-(2,6-二氧代-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮。18.如权利要求1至17中任一项所述的式(i)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其是式(i)化合物的氢卤酸盐(包括盐酸盐、氢溴酸盐)、硫酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、l-酒石酸盐、富马酸盐、l-苹果酸盐、马尿酸盐、磷酸盐、二氢磷酸盐、焦磷酸盐、偏磷酸盐、草酸盐、丙二酸盐、苯甲酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、三氟乙酸盐、羟乙酸盐或对甲苯磺酸盐。19.药物组合物，其包含作为活性成分的如权利要求1至18中任一项所述的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，及至少一种药学上可接受的载体。20.如权利要求19所述的药物组合物，进一步包括至少一种额外的剂。21.一种药盒或试剂盒，其包含如权利要求1至18中任一项所述的式(i)化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求19所述的药物组合物。22.如权利要求1至18中任一项所述的式(i)化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求19或20所述的药物组合物的用途，其用于制备用以预防及/或与btk、gspt1、ikzf1、ikzf2、ikzf3或ikzf4蛋白相关的疾病或病症的药物。23.如权利要求22所述的用途，其中所述与btk、gspt1、ikzf1、ikzf2、ikzf3或ikzf4蛋白相关的疾病或病症包括肿瘤、自身免疫性疾病、荨麻疹、寻常型天疱疮、翁韦里希特综合征；里希特氏综合征(richter syndrome,rs)、感染性疾病、炎性疾病、代谢性疾病、神经退行性疾病、贫血、出血性休克、移植排斥反应、成人呼吸窘迫综合征、充血性心力衰竭、心肌梗塞、急性肝功能衰竭、多器官功能障碍综合征(mods)和类肉瘤病。24.如权利要求23所述的用途，其中所述与btk、gspt1、ikzf1、ikzf2、ikzf3或ikzf4蛋白相关的疾病或病症包括：骨髓疾病，包括多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(mds)、既往的骨髓增生异常综合征、浆细胞骨髓瘤、移植相关的癌症、骨髓纤维化、浆细胞骨髓瘤、阴燃骨髓瘤和闷烧多发性骨髓瘤；中性粒细胞减少症；血小板减少症；华氏巨球蛋白血症(wm)；白血病，包括急性髓细胞白血病(aml)、慢性粒细胞白血病、b细胞慢性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病(aml)、急性原粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病；淋巴瘤，包括淋巴瘤cd20阳性、套细胞淋巴瘤、原发性淋巴瘤、b细胞淋巴瘤、t细胞淋巴瘤、nk细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、复发性b细胞非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤、复发性弥漫性大b细胞淋巴瘤、复发性原发性纵隔(胸腺)大b细胞、复发性转化非霍奇金淋巴瘤、难治性b细胞非霍奇金淋巴瘤、难治性弥漫性大b细胞淋巴瘤、难治性原发性纵隔(胸腺)大b细胞、难治性转化的非霍奇金淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤(sll)、边缘区淋巴瘤(mzl)、伯基特(burkitt's)淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和中枢神经系统淋巴瘤；胃肠癌；甲状腺癌；黑素瘤；肺癌，包括非小细胞肺癌和小细胞肺癌；胰腺癌；肾癌，包括肾细胞癌；子宫内膜癌；宫颈癌；膀胱癌；卵巢癌；肝癌；乳腺癌；荨麻疹；寻常型天疱疮；翁韦里希特综合征；里希特氏综合征(richter syndrome,rs)；脓毒综合征；类风湿性关节炎；自身免疫性脑脊髓炎；强直性脊柱炎；银屑病；系统性红斑狼疮；复发性口腔溃疡；神经退行性疾病，包括多发性硬化症；炎症性肠病，
包括克罗恩病和溃疡性结肠炎；川崎病；细菌性脑膜炎；脑型疟疾；艾滋病(aids)；covid-19新型冠状病毒感染；感染性休克；结核病；肺炎；骨关节炎；滑膜炎；全身炎症反应综合征；气道炎症；支气管炎；慢性阻塞性肺疾病；哮喘；贫血；出血性休克；移植物抗宿主病，包括器官(包括肾、心脏、肺)或组织移植排斥反应；代谢性疾病，包括糖尿病；类肉瘤病；成人呼吸窘迫综合征；充血性心力衰竭；心肌梗塞；恶病质和败血症休克所致的多器官功能衰竭；和急性肝功能衰竭。25.如权利要求22-24中任一项所述的用途，其中所述式(i)化合物或其药学上可接受的盐或所述药物组合物被配制成用于通过至少一种选自鼻腔给药、吸入给药、局部给药、口服给药、口腔粘膜给药、直肠给药、胸膜腔给药、腹膜给药、阴道给药、肌内给药、皮下给药、经皮给药、硬膜外腔给药、鞘内给药和静脉给药的给药方式进行给药。

技术总结

本公开涉及式(I)的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物及其应用。本公开还涉及包含作为活性成分的式(I)的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物的药物组合物及其应用。本公开设计合成的一系列化合物能有效地预防和/或与BTK蛋白、GSPT1、IKZF1、IKZF2、IKZF3(Aiolos)或IKZF4蛋白相关的疾病或病症。(Aiolos)或IKZF4蛋白相关的疾病或病症。(Aiolos)或IKZF4蛋白相关的疾病或病症。

技术研发人员：

杨小宝 孙仁红 李岩 周跃东 赵宝寅 张瑞岩

受保护的技术使用者：

标新生物医药科技（上海）有限公司

技术研发日：

2022.07.12

技术公布日：

2023/1/16