一种艾沙康唑中间体V的制备方法与流程
一种艾沙康唑中间体v的制备方法
技术领域
1.本发明涉及药物合成技术领域，尤其是一种艾沙康唑中间体v的制备方法。
背景技术：
2.现阶段艾沙康唑关键中间体i及其类似物的制备方法主要有以下几种：一、日本专利wo2005007638a1，艾氟康唑的合成方法衍生而来，大致如下，二、j.org.chem.2014,79,7,3272
–
3278，asymmetriccatalyticepoxidationofterminalenonesforthesynthesisoftriazoleantifungalagents(qianwenhe，dongzhang，fengcaizhang，xiaohualiu，andxiaomingfeng)报道中间体i类似物制备方法如下：
以上方法都是直接用三氮唑为原料，反应过程中由于4位氨基没有保护基团，会有4号位参与反应的副产物生成，影响反应收率和质量。
技术实现要素：
3.本发明的目的是：克服现有技术中的不足，提供一种艾沙康唑中间体v的制备方法。
4.为实现上述目的，本发明中采用的技术方案如下：一种艾沙康唑中间体v的制备方法，所述式v的化学式如下：。
5.进一步的，所述制备方法包括以下步骤：以1-氯-3-((四氢化-2h-吡喃-2-基)氧基)丁-2-酮（式iv）和4-氨基-4h-1,2,4-三氮唑为原料，进行亲核取代反应，反应结束制得艾沙康唑中间体式v所示化合物4-氨基-1-((3r)-2-氧代-3-((四氢化-2h-吡喃-2-基)氧基）丁基)-4h-1,2,4-三氮唑-1-氯鎓盐。
6.。
7.进一步的，反应温度为40℃至90℃。
8.进一步的，所述反应温度为60℃至80℃。
9.进一步的，反应时间为2-10小时。
10.进一步的，反应时间为4-5小时。
11.进一步的，反应中用的溶剂为异丙醇、正丁醇、叔丁醇。
12.进一步的，反应中用的溶剂为异丙醇。
13.进一步的，化合物1-氯-3-((四氢化-2h-吡喃-2-基)氧基)丁-2-酮（式iv）与4-氨基-4h-1,2,4-三氮唑进行反应的摩尔比为1.0:（0.9-1.5）。
14.化合物1-氯-3-((四氢化-2h-吡喃-2-基)氧基)丁-2-酮（式iv）与4-氨基-4h-1,2,4-三氮唑进行反应的摩尔比为1.0:（1.1-1.2）。
15.采用本发明中技术方案具有以下有益效果：1.本发明提供的中间体v是一种可用于制备艾沙康唑类药物关键中间体i或用于制备艾沙康唑类药物的化合物，在现有技术中从未应用过。
16.2.本发明制备关键中间体v时以4-氨基-1,2,4-三氮唑为原料，在制备过程中能有效的避免三氮唑4位参与反应，避免了以下化学式所示单杂的出现：
3.本发明提供化合物v的制备方法，此方法工艺简单，所得化合物v纯度高，在hplc中面积归一法纯度能达到98.0%左右。
17.4.本发明提供中间体化合物v的制备方法收率高，成本低，对环境污染小，适合工业化大生产。
附图说明
18.图1为本发明中的中间体v核磁氢谱图。
具体实施方式
19.下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
20.本发明中的中间体v的化学式如下：。
21.本发明中的艾沙康唑中间体v的制备方法，包括以下步骤：以1-氯-3-((四氢化-2h-吡喃-2-基)氧基)丁-2-酮（式iv）和4-氨基-4h-1,2,4-三氮唑为原料，进行亲核取代反应，反应结束制得艾沙康唑中间体式v所示化合物4-氨基-1-((3r)-2-氧代-3-((四氢化-2h-吡喃-2-基)氧基）丁基)-4h-1,2,4-三氮唑-1-氯鎓盐；。
22.实施例1：4-氨基-1-((3r)-2-氧代-3-((四氢化-2h-吡喃-2-基)氧基）丁基)-4h-1,2,4-三氮唑-1-氯鎓盐（式v）的制备：往反应瓶中加入750ml异丙醇、103.4g（0.500mol）1-氯-3-((四氢化-2h-吡喃-2-基)氧基)丁-2-酮（式iv）和46.2g（0.550mol）4-氨基-4h-1,2,4-三氮唑，开启搅拌，安装回流管，升温至70度左右，保温反应5小时，tlc中控（展开剂为二氯甲烷：甲醇=5：1），原料iv基本消失。降温至0-5度缓慢搅拌2-3小时，析出大量淡黄固体，抽滤，滤饼用0度左右少量的
异丙醇淋洗，50度减压烘干，得淡黄固体136.4g，摩尔收率93.8%，hplc纯度98.12%。取少量中间体v再用异丙醇重结晶一次，得少量类白固体，hplc纯度99.36%，送检核磁和液质联用，检测结果如下：中间体v核磁氢谱图见图1。
23.中间体v质谱数据如下：c
11h19
cln4o3，分子量：290.75，[m+h]+测量值：291.6。
[0024]
实施例2：4-氨基-1-((3r)-2-氧代-3-((四氢化-2h-吡喃-2-基)氧基）丁基)-4h-1,2,4-三氮唑-1-氯鎓盐（式v）的制备：反应瓶中加入750ml叔丁醇、103.4g（0.500mol）1-氯-3-((四氢化-2h-吡喃-2-基)氧基)丁-2-酮（式iv）和46.2g（0.550mol）4-氨基-4h-1,2,4-三氮唑，开启搅拌，安装回流管，升温至60度左右，保温反应5小时，tlc中控（展开剂 二氯甲烷：甲醇=5：1），原料iv基本消失。降温至0-5度缓慢搅拌2-3小时，析出大量淡黄固体，抽滤，滤饼用0度左右少量的叔丁醇淋洗，50度减压烘干，得淡黄固体131.8g，摩尔收率90.7%，hplc纯度97.53%。
[0025]
实施例3：4-氨基-1-((3r)-2-氧代-3-((四氢化-2h-吡喃-2-基)氧基）丁基)-4h-1,2,4-三氮唑-1-氯鎓盐（式v）的制备：反应瓶中加入750ml异丙醇、103.4g（0.500mol）1-氯-3-((四氢化-2h-吡喃-2-基)氧基)丁-2-酮（式iv）和50.4g（0.600mol）4-氨基-4h-1,2,4-三氮唑，开启搅拌，安装回流管，升温至80度左右，保温反应4小时，tlc中控（展开剂 二氯甲烷：甲醇=5：1），原料iv基本消失。降温至0-5度缓慢搅拌2-3小时，析出大量淡黄固体，抽滤，滤饼用0度左右少量的异丙醇淋洗，50度减压烘干，得淡黄固体135.5g，摩尔收率93.2%，hplc纯度98.20%。
[0026]
采用化合物v制备艾沙康唑关键中间体i，具体如下：实施例1：(3r)-3-((四氢化-2h-吡喃-2-基)氧基)-1-(1h-1,2,4-三氮唑-1-基)丁-2-酮（式vi）的制备：反应瓶中加入600ml的二氯甲烷、100.0g（0.344mol）实施例a制备的中间体v和24.8g（0.413mol）冰醋酸，搅拌均匀，降温至0℃左右，缓慢滴加40.3g（0.344mol）亚硝酸异戊酯进行重氮化反应，滴加耗时控制在1-2小时，温度控制在0-10度；滴毕继续在0-10度保温2小时，tlc中控（展开剂 二氯甲烷：甲醇=5：1）原料中间体v消失。反应瓶中加入200ml水洗，静置分层，二氯甲烷层中加入10g无水硫酸镁干燥2小时，抽滤，滤液减压脱溶后得76.3g淡黄油状物，收率92.7%，hplc纯度98.92%。
[0027]
实施例2：(2s,3r)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1h-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2,3-二醇左旋樟脑磺酸盐（式vii）的制备：反应瓶中加入350ml的甲基四氢呋喃、75.0g（0.313mol）实施例1中制备的中间体vi，开启搅拌溶清，温度控制在20-30度，滴加格氏试剂（式iii）68.0g（0.313mol），滴加完毕后继续保持20-30度反应3小时，tlc中控（展开剂 二氯甲烷：甲醇=3：1），中间体vi基本消失。加入150ml饱和氯化铵进行搅拌萃灭15分钟，静置分层，甲基四氢呋喃层中加入10g无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液在搅拌下缓慢分批次加入左旋樟脑磺酸（csa），同时密切关注体系的ph值，当ph小于3时停止加入左旋樟脑磺酸（csa），温度控制在20-30度搅拌1小时，充分成盐，降温到0-5度，搅拌1小时，抽滤，减压干燥得灰固体76.3g，收率90.5%，hplc纯度99.23%。
[0028]
实施例3：艾沙康唑关键中间体i的制备：
反应瓶中加入实施例2制备的75.0g（0.150mol）(2s,3r)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1h-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2,3-二醇左旋樟脑磺酸盐（式vii）和300ml甲苯搅拌均匀，温度控制在-5度到0度时，滴加45.5g（0.450mol）三乙胺，体系慢慢溶清后再继续滴加25.8g（0.225mol）甲磺酰氯，滴毕，保持-5到0度反应1小时。再滴加提前配置好的16%氢氧化钠水溶液（其中氢氧化钠25.2g(0.630mol)）,滴加完毕后保温在0到5度反应10小时，tlc中控（展开剂 二氯甲烷：甲醇=3：1）式vii消失，静置分层，甲苯层用饱和氯化钠洗涤三次（100ml*3次），有机相减压脱溶，得到棕油状物37.0g，收率98.2%，hplc纯度97.35%。
[0029]
实施例4：(3r)-3-((四氢化-2h-吡喃-2-基)氧基)-1-(1h-1,2,4-三氮唑-1-基)丁-2-酮（式vi）的制备：反应瓶中加入600ml的二氯甲烷、100.0g（0.344mol）实施例b制备的中间体v和24.8g（0.413mol）冰醋酸，搅拌均匀，降温至10℃左右，缓慢滴加44.3g（0.378mol）亚硝酸异戊酯进行重氮化反应，滴加耗时控制在1-2小时，温度控制在0-10度；滴毕继续在0-10度保温4小时，tlc中控（展开剂 二氯甲烷：甲醇=5：1）原料中间体v消失。反应瓶中加入200ml水洗，静置分层，二氯甲烷层中加入10g无水硫酸镁干燥2小时，抽滤，滤液减压脱溶后得77.8g淡黄油状物，收率94.5%，hplc纯度98.77%。
[0030]
实施例5：(2s,3r)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1h-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2,3-二醇左旋樟脑磺酸盐（式vii）的制备：反应瓶中加入350ml的甲基四氢呋喃、75.0g（0.313mol）实施例4中制备的中间体vi，开启搅拌溶清，温度控制在20-30度，滴加格氏试剂（式iii）74.8g（0.344mol），滴加完毕后继续保持20-30度反应4小时，tlc中控（展开剂 二氯甲烷：甲醇=3：1），中间体vi基本消失。加入150ml饱和氯化铵进行搅拌萃灭15分钟，静置分层，甲基四氢呋喃层中加入10g无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液在搅拌下缓慢分批次加入左旋樟脑磺酸（csa），同时密切关注体系的ph值，当ph小于3时停止加入左旋樟脑磺酸（csa），温度控制在20-30度搅拌1小时，充分成盐，降温到0-5度，搅拌1小时，抽滤，减压干燥得灰固体77.1g，收率91.5%，hplc纯度99.17%。
[0031]
实施例6：艾沙康唑关键中间体i的制备：反应瓶中加入实施例5制备的75.0g（0.150mol）(2s,3r)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1h-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2,3-二醇左旋樟脑磺酸盐（式vii）和300ml甲苯搅拌均匀，温度控制在-5度到0度时，滴加45.5g（0.450mol）三乙胺，体系慢慢溶清后再继续滴加25.8g（0.225mol）甲磺酰氯，滴毕，保持-5到0度反应1小时。再滴加提前配置好的16%氢氧化钠水溶液（其中氢氧化钠25.2g(0.630mol)）,滴加完毕后保温在5到10度反应15小时，tlc中控（展开剂 二氯甲烷：甲醇=3：1）式vii消失，静置分层，甲苯层用饱和氯化钠洗涤三次（100ml*3次），有机相减压脱溶，得到棕油状物37.3g，收率99.0%，hplc纯度97.11%。
[0032]
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明的保护范围应以所附权利要求为准。
技术特征：
1.一种艾沙康唑中间体v的制备方法，其特征在于：所述式v的化学式如下：。2.根据权利要求1所述的一种艾沙康唑中间体v的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：以1-氯-3-((四氢化-2h-吡喃-2-基)氧基)丁-2-酮（式iv）和4-氨基-4h-1,2,4-三氮唑为原料，进行亲核取代反应，反应结束制得艾沙康唑中间体式v所示化合物4-氨基-1-((3r)-2-氧代-3-((四氢化-2h-吡喃-2-基)氧基）丁基)-4h-1,2,4-三氮唑-1-氯鎓盐；。3.根据权利要求2所述的一种艾沙康唑中间体v的制备方法，其特征在于：反应温度为40℃至90℃。4.根据权利要求3所述的一种艾沙康唑中间体v的制备方法，其特征在于：所述反应温度为60℃至80℃。5.根据权利要求2所述的一种艾沙康唑中间体v的制备方法，其特征在于：反应时间为2-10小时。6.根据权利要求5所述的一种艾沙康唑中间体v的制备方法，其特征在于：反应时间为4-5小时。7.根据权利要求2所述的一种艾沙康唑中间体v的制备方法，其特征在于：反应中用的溶剂为异丙醇、正丁醇、叔丁醇。8.根据权利要求2所述的一种艾沙康唑中间体v的制备方法，其特征在于：反应中用的溶剂为异丙醇。9.根据权利要求2所述的一种艾沙康唑中间体v的制备方法，其特征在于：化合物1-氯-3-((四氢化-2h-吡喃-2-基)氧基)丁-2-酮（式iv）与4-氨基-4h-1,2,4-三氮唑进行反应的摩尔比为1.0:（0.9-1.5）。10.根据权利要求9所述的一种艾沙康唑中间体v的制备方法，其特征在于：化合物1-氯-3-((四氢化-2h-吡喃-2-基)氧基)丁-2-酮（式iv）与4-氨基-4h-1,2,4-三氮唑进行反应的摩尔比为1.0:（1.1-1.2）。
技术总结
本发明涉及药物合成技术领域，尤其是一种艾沙康唑中间体V的制备方法；制备方法包括以下步骤：以1-氯-3-((四氢化-2H-吡喃-2-基)氧基)丁-2-酮（式IV）和4-氨基-4H-1,2,4-三氮唑为原料，进行亲核取代反应，反应结束制得艾沙康唑中间体式V所示化合物；本发明提供的中间体V是一种可用于制备艾沙康唑类药物关键中间体I或用于制备艾沙康唑类药物的化合物，在现有技术中从未应用过，且制备关键中间体V时以4-氨基-1,2,4-三氮唑为原料，在制备过程中能有效的避免三氮唑4位参与反应，避免了相关单杂的出现。杂的出现。杂的出现。
