一种恶唑衍生物及其合成方法
1.本发明涉及一种恶唑衍生物及其合成方法，属于化合物制备技术领域。
背景技术：
2.公开该背景技术部分的信息旨在增加对本发明总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
3.恶唑类化合物广泛存在于天然产物之中，该类化合物表现出优良的生物活性，如抗菌、抗病毒、消炎等。其中，三取代恶唑及恶唑啉作为最具代表性的一类分子，该类化合物的合成大多依赖非环前体或者多组分的参与，然而，苛刻的反应条件、较低的原子经济性和复杂的起始原料的限制了多取代恶唑及噁唑啉的合成和应用。
4.近年来，过渡金属催化在恶唑、恶唑啉衍生物的合成中展现出巨大优势，科研人员应用过渡金属催化在构建该类核心骨架方面取得了较大的进展。例如，利用钯催化氧化环化实现恶唑的合成。另一技术通过铑催化通过对肟和重氮酯的环化实现恶唑合成。另一技术通过钴催化自由基氮heck反应实现亚胺的环化，选择性实现恶唑和恶唑啉的合成。然而，本发明人发现，上述方法基于过渡金属催化的恶唑、恶唑啉的合成中大多应用复杂的反应底物、价格昂贵的催化剂，在原子经济性等方面存在一定的不足。
技术实现要素：
5.本发明提供了一种恶唑衍生物及其合成方法，本发明利用廉价过渡金属铜作为催化剂，以苯丙氨酸衍生物作为原料选择性实现恶唑衍生物的合成。此外，本发明的合成方法操作简单且反应高效，原子经济性较高。
6.本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：一种恶唑衍生物，其具有如下所示结构：所述r1选自h、f、cl、br、tbu、cn、ph、me、no2、cf3、oh基团中的任意一种；或者所述r2选自h、f、cl、br、tbu、cn、ph、me、no2、cf3基团中的任意一种；或者所述r3选自me、bn基团中的任意一种。
7.一种铜催化苯丙氨酸衍生物合成所述恶唑衍生物的方法，具体合成路线即反应式如下：
上述铜催化苯丙氨酸衍生物合成所述恶唑啉衍生物的方法基础上，包括如下步骤：1）将铜盐、氧化剂、苯丙氨酸衍生物溶解于溶剂中形成混合液；2）将步骤1）形成混合液在加热条件下进行反应；3）反应完成之后分离出反应产物。
8.上述铜催化苯丙氨酸衍生物合成所述恶唑衍生物的方法基础上，溶剂为二氯代烃、丙酮、甲醇、乙腈、二甲亚砜任意一种；优选地，溶剂为二氯代烃。
9.上述铜催化苯丙氨酸衍生物合成所述恶唑衍生物的方法基础上，铜盐、氧化剂、苯丙氨酸衍生物的摩尔比为铜盐：氧化剂：苯丙氨酸=1：10：10~1：100：200。
10.上述铜催化苯丙氨酸衍生物合成所述恶唑衍生物的方法基础上，铜盐为醋酸铜、三氟乙酸铜、氯化铜、溴化亚铜中的任意一种。
11.上述铜催化苯丙氨酸衍生物合成所述恶唑衍生物的方法基础上，氧化剂为银盐或/和醋酸钠，优选为醋酸银、碳酸银、氯化银、磷酸银中的任意一种。
12.上述铜催化苯丙氨酸衍生物合成所述恶唑衍生物的方法基础上，苯丙氨酸衍生物为pa-phe-ome、pa-4-f-phe-ome、6-oh-pa-phe-ome、4-no
2-pa-phe
ꢀ‑
ome中任意一种。
13.上述铜催化苯丙氨酸衍生物合成所述恶唑衍生物的方法基础上，加热条件如下：旋转蒸发仪在转速为112rps，水浴温度50℃，并在水泵真空度为0.1mpa的条件下进行减压浓缩。
14.上述铜催化苯丙氨酸衍生物合成所述恶唑衍生物的方法基础上，分离出反应产物的方法如下：反应完成之后通过柱层析进行产物分离，并以石油醚-乙酸乙酯为淋洗剂作梯度洗脱得到最终产物即恶唑啉衍生物。
15.本发明的优点在于：（1）本发明通过廉价过渡金属铜作为催化剂，利用苯丙氨酸作为反应原料，高效实现了恶唑或恶唑啉的选择性合成。同时，对其引入不同基团，成功实现三取代的恶唑或噁唑啉化合物。
16.（2）本发明利用苯丙氨酸衍生物作为反应底物，不仅操作简单，反应高效，具有较高的原子经济性。另一方面，当应用6-羟基吡啶-2-甲酸作为保护基团时，能够选择性高效实现噁唑啉衍生物的制备，这是因为：6-oh-吡啶-2-甲酸作为保护基团时，吡啶中n-h与酰胺键的氧会形成氢键；氢键的形成促使二价铜进一步氧化为三价态铜中间体，随后，经过氧化还原之后直接生成噁唑衍生物；当吡啶上连有其他取代基时，反应中间体经历还原脱氢有利于双键生成，更有利于恶唑衍生物的生成。
附图说明
17.构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示
意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：图1为本发明第一实施例合成的恶唑化合物的核磁共振图谱。
18.图2为本发明第二实施例合成的恶唑化合物的核磁共振图谱。
19.图3为本发明第三实施例合成的恶唑啉化合物的核磁共振图谱。
20.图4为本发明第四实施例合成的恶唑啉化合物的核磁共振图谱。
具体实施方式
21.下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
22.除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。本发明所使用的试剂或原料均可通过常规途径购买获得，如无特殊说明，本发明所使用的试剂或原料均按照本领域常规方式使用或者按照产品说明书使用。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。本发明中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。现根据说明书附图和具体实施方式对本发明进一步说明。
23.下列各个实施例中，反应方程式如下：实施例一一种铜催化苯丙氨酸衍生物合成恶唑衍生物的方法，包括如下步骤：（1）将pa-phe-ome（0.5 mmol），1,2-二氯乙烷（5.0 ml），醋酸铜（0.1mmol），碳酸银（1.0 mmol），醋酸钠（1.0 mmol）加入35ml的耐压管中，120℃油浴加热反应12h；（2）反应完成后，将反应混合物用旋转蒸发仪在转速为112rps，水浴温度50℃，水泵真空度为0.1mpa的条件下进行减压浓缩；（3）随后用硅胶柱层析分离产物，石油醚（b.p. 60-90℃）-乙酸乙酯为淋洗剂进行梯度洗脱，得到式a所示的恶唑化合物，产率为76%。
24.对本实施例构建的恶唑化合物进行核磁共振检测，检测结果为：其中δ表示氢原子的化学位移，1h，2h，3h为化合物中氢原子个数。
25.图1是本实施例制备的恶唑化合物(1hnmr，500m，溶剂cdcl3即)核磁共振谱图。
26.可以看出，本实施例通过醋酸铜作为催化剂，吡啶-2-甲酸作为保护基团时，高效的实现三取代恶唑衍生物的构建。
27.实施例二一种铜催化苯丙氨酸衍生物合成恶唑衍生物的方法，包括如下步骤：（1）将pa-4-f-phe-ome（0.5mmol），1,2-二氯乙烷（5.0 ml），醋酸铜（0.1mmol），碳酸银（1.0 mmol），醋酸钠（1.0 mmol）加入35ml的耐压管中，120℃油浴加热反应15h；（2）反应完成后，将反应混合物用旋转蒸发仪在转速为112rps，水浴温度50℃，水泵真空度为0.1mpa的条件下进行减压浓缩；（3）随后用硅胶柱层析分离产物，石油醚-乙酸乙酯为淋洗剂进行梯度洗脱，石油醚沸点b.p为60-90℃，得到式b所示的恶唑化合物，产率为73%。
28.对本实施例构建的恶唑化合物进行核磁共振检测，检测结果为：其中δ表示氢原子的化学位移，1h，2h，3h为化合物中氢原子个数。
29.图2是本实施例制备的恶唑化合物(1hnmr，500m，溶剂cdcl3即为)核磁共振谱图。
30.可以看出，本实施例通过醋酸铜作为催化剂，吡啶-2-甲酸作为保护基团时，高效的实现三取代恶唑衍生物的构建。
31.实施例三一种铜催化苯丙氨酸衍生物合成恶唑啉衍生物的方法，包括如下步骤：（1）将6-oh-pa-phe-ome 0.5mmol），1,2-二氯乙烷（5.0 ml），醋酸铜（0.1 mmol），碳酸银（1.0mmol），醋酸钠（1.0mmol）加入15 ml的耐压管中，120℃油浴加热反应15h；（2）反应完成后，将反应混合物用旋转蒸发仪在转速为112rps，水浴温度50℃，水
泵真空度为0.1mpa的条件下进行减压浓缩；（3）随后用硅胶柱层析分离产物，石油醚（b.p. 60-90℃）-乙酸乙酯为淋洗剂进行梯度洗脱，得到式a所示的恶唑啉化合物，产率为75%。
32.对本实施例构建的噁唑啉化合物进行核磁共振检测，检测结果为：其中δ表示氢原子的化学位移，1h，2h，3h为化合物中氢原子个数。
33.图3是本实施例制备的恶唑啉化合物(1hnmr，500m，溶剂cdcl3即为)核磁共振谱图。
34.可以看出，本实施例通过醋酸铜作为催化剂，6-羟基-吡啶-2-甲酸作为保护基团时，高效的实现三取代恶唑啉衍生物的构建。
35.实施例四一种铜催化苯丙氨酸衍生物合成恶唑啉衍生物的方法，包括如下步骤：（1）将4-no
2-pa-phe
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ome （0.5mmol），1,2-二氯乙烷（5.0 ml），醋酸铜（0.1mmol），碳酸银（1.0 mmol），醋酸钠（1.0 mmol）加入35ml的耐压管中，120℃油浴加热反应12h；（2）反应完成后，将反应混合物用旋转蒸发仪在转速为112rps，水浴温度50℃，水泵真空度为0.1mpa的条件下进行减压浓缩；（3）随后用硅胶柱层析分离产物，石油醚（b.p. 60-90℃）-乙酸乙酯为淋洗剂进行梯度洗脱，得到式a所示的恶唑啉化合物，产率为70%。
36.对本实施例构建的噁唑啉化合物进行核磁共振检测，检测结果为：其中δ表示氢原子的化学位移，1h，2h，3h为化合物中氢原子个数。
37.图4是本实施例制备的噁唑啉化合物(1hnmr，500m，溶剂cdc
l3
为)核磁共振谱图。
38.可以看出，本实施例通过醋酸铜作为催化剂，6-羟基-吡啶-2-甲酸作为保护基团时，高效的实现三取代恶唑衍生物的构建。
39.实施例五一种铜催化苯丙氨酸衍生物合成恶唑衍生物的方法，包括如下步骤：（1）将pa-phe-ome（0.5mmol），1,2-二氯乙烷（5.0 ml），氯化亚铜（0.1mmol），醋酸银（0.5 mmol）加入35ml的耐压管中，150℃油浴加热反应12h；（2）反应完成后，将反应混合物用旋转蒸发仪在转速为120rps，水浴温度45℃，水泵真空度为0.1mpa的条件下进行减压浓缩；（3）随后用硅胶柱层析分离产物，石油醚（b.p. 60-90℃）-乙酸乙酯为淋洗剂进行梯度洗脱，得到三取代恶唑化合物，产率为65%。
40.实施例六一种铜催化苯丙氨酸衍生物合成恶唑衍生物的方法，包括如下步骤：（1）将pa-phe-ome（10 mmol），1,2-二氯乙烷（5.0 ml），溴化亚铜（0.1mmol），氯化银（5.0 mmol）加入35ml的耐压管中，60℃油浴加热反应24h；（2）反应完成后，将反应混合物用旋转蒸发仪在转速为120rps，水浴温度45℃，水泵真空度为0.1mpa的条件下进行减压浓缩；（3）随后用硅胶柱层析分离产物，石油醚（b.p. 60-90℃）-乙酸乙酯为淋洗剂进行梯度洗脱，得到恶唑化合物，产率为58%。
41.实施例七一种铜催化苯丙氨酸衍生物合成恶唑啉衍生物的方法，包括如下步骤：（1）将pa-phe-ome（5 mmol），1,2-二氯乙烷（5.0 ml），三氟乙酸铜（0.1mmol），磷酸银（2.5 mmol）加入35ml的耐压管中，90℃油浴加热反应18h；（2）反应完成后，将反应混合物用旋转蒸发仪在转速为120rps，水浴温度45℃，水泵真空度为0.1mpa的条件下进行减压浓缩；（3）随后用硅胶柱层析分离产物，石油醚（b.p. 60-90℃）-乙酸乙酯为淋洗剂进行梯度洗脱，得到式a所示的恶唑化合物，产率为67%。
42.对本发明铜催化苯丙氨酸衍生物合成恶唑啉衍生物的抑菌活性的测定如下：1）培养液的配制rpmi1640培养液：称取rpmi1164010. 5g， 碳酸钠1.0g， mops34称取3g，加入500ml三次蒸馏水使其溶解，25℃下，用1m的氢氧化钠调节ph至7.0，定容至1000ml，消毒后放置4℃冰箱进行保存。
43.2）yepd培养液的配置用天平称取酵母浸膏5g，蛋白胨10g，葡萄糖10g，加入500ml三次蒸馏水使其溶解，
然后向溶液中加入浓度为2mg/ml的氯霉素水溶液50ml，最后用三次蒸馏水定容至1000ml，对其进行高温灭菌置于4℃冰箱保存。
44.3）沙堡葡萄糖琼脂培养基（sda）的配置将5g蛋白胨，20g葡萄糖，9g琼脂用500ml三次蒸馏水进行溶解，然后加入浓度为2mg/ml的氯霉素水溶液30ml，将溶液ph调节至7.0，定容至1000ml，该溶液高压灭菌后保存。
45.4）菌液的配置将4℃保存的sda培养基上面挑取枯草杆菌、大肠杆菌、荧光假单胞菌和金黄葡萄球菌，接种到1ml yepd培养液中，35℃孵育活化16h，使真菌处于指数生长期后期，取该菌至1ml的yepd培养液中，按照上述方法继续活化，16h之后，用血细胞计数板计数，用rpmi1164培养液将细菌调节浓度至1
×
103～5
×
103cfu/ml。
46.5）药液配制 将实施例一到实施例四制得的恶唑衍生物分别用dmso 配成1mg/ml 溶液，-20℃保存，实验前，将药液取出置35℃温箱融化备用，测试时按四倍稀释法配成浓度梯度，配成最终测试浓度为50、12.5、3.125、0.781、0.195、0.049μg/ml。
47.6)mic 值判定用酶标仪于570nm 下测定od 值，按如下公式计算抑制率：抑制率＝ [1-( 测试样品od值
‑ꢀ
空白od值)/( 阴性对照od值-空白od 值)]
×
100以抑制率不低于50％的最低浓度作为被测样品的mic50( 最低抑制浓度)，当药物的mic 值超过测定浓度范围时，按以下方法进行统计：mic 值高于最高浓度50μg/ml 时，计为“＞ 50μg/ml”；mic 值为最低浓度或在最低浓度以下时，不作区别，均计为“≤ 0.0049μg/ml”。上述实验均平行操作3次，取平均值作为该化合物的最终mic。本工作采用采用mic 法对目标化合物对枯草杆菌(b.subtilis)、金黄葡萄球菌(s.aureus)、大肠杆(e.coli)、荧光假单胞菌(p.fluorescens) 的体外抗菌活性。得到恶唑啉衍生物的抗菌活性如表1。
[0048]
表1 恶唑啉衍生物的抗菌活性(mic，mg/ml)
化合物枯草杆菌(b.subtilis)金黄葡萄球菌(s.aureus)荧光假单胞菌(p.fluorescens)大肠杆菌(e.coli)实施例一7.1610.37128.55实施例二8.2010.1110.456.33实施例三6.2012.458.305.33实施例四10.5912.585.266.52卡那霉素b0.351.583.153.16青霉素g1.621.696.525.98
从上表可以看出，实施例一至实施例四对枯草杆菌(b.subtilis)、金黄葡萄球菌(s.aureus)、大肠杆菌(e.coli)、荧光假单胞菌(p.fluorescens) 均具有体外抗菌活性，其中实施例一、实例二、实例三的衍生物均对大肠杆菌(e.coli)有较好的抑菌效果；实施例四的衍生物对荧光假单胞菌(p.fluorescens)具有较好的抑制效果。
[0049]
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
技术特征：
1.一种恶唑衍生物，其特征在于，其具有如下所示结构：所述r1选自h、f、cl、br、tbu、cn、ph、me、no2、cf3、oh基团中的任意一种；或者所述r2选自h、f、cl、br、tbu、cn、ph、me、no2、cf3基团中的任意一种；或者所述r3选自me、bn基团中的任意一种。2.一种铜催化苯丙氨酸衍生物合成权利要求1所述恶唑衍生物的方法，其特征在于：具体合成反应式如下：。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，包括如下步骤：1）将铜盐、氧化剂、苯丙氨酸衍生物溶解于溶剂中形成混合液；2）将步骤1）形成混合液在加热条件下进行反应；3）反应完成之后分离出反应产物。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：溶剂为二氯代烃、丙酮、甲醇、乙腈、二甲亚砜任意一种；优选地，溶剂为二氯代烃。5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：铜盐、氧化剂、苯丙氨酸衍生物的摩尔比为铜盐：氧化剂：苯丙氨酸=1：10：10~1：100：200。6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：铜盐为醋酸铜、三氟乙酸铜、氯化铜、溴化亚铜中的任意一种。7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：氧化剂为银盐或/和醋酸钠，优选为醋酸银、碳酸银、氯化银、磷酸银中的任意一种。8.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：苯丙氨酸衍生物为pa-phe-ome、pa-4-f-phe-ome、6-oh-pa-phe-ome、4-no
2-pa-phe
ꢀ‑
ome中任意一种。9.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：加热条件如下：旋转蒸发仪在转速为112rps，水浴温度50℃，并在水泵真空度为0.1mpa的条件下进行减压浓缩。10.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：分离出反应产物的方法如下：反应完成之后通过柱层析进行产物分离，并以石油醚-乙酸乙酯为淋洗剂作梯度洗脱得到最终产物即恶唑衍生物。
技术总结
本发明属于化合物制备技术领域，具体提供了一种恶唑衍生物及其合成方法，本发明利用廉价过渡金属铜作为催化剂，以苯丙氨酸衍生物作为原料选择性实现恶唑衍生物的合成。合成恶唑衍生物的方法包括如下步骤：将铜盐、氧化剂、苯丙氨酸溶解于溶剂中形成混合液，混合液在加热条件下进行反应，反应完成之后分离出反应产物。本发明的合成方法操作简单且反应高效，原子经济性较高。子经济性较高。子经济性较高。
