利用铜催化偶联技术制备4-苯氧基苯甲酸的方法与流程
1.本发明涉及医药及医药中间体的合成技术领域，具体地，涉及利用铜催化偶联技术制备4-苯氧基苯甲酸的方法。
背景技术：
2.4-苯氧基苯甲酸是重要的医药中间体，是重磅抗肿瘤药物伊鲁替尼的合成原料，同时在农药、材料领域中应用也十分广泛。
3.目前，4-苯氧基苯甲酸的工业化生产的合成路线主要有两种：
4.路线一：二苯醚与乙酰氯经傅克反应合成4-苯氧基苯乙酮，再经次氯酸钠氧化得到4-苯氧基苯甲酸。该合成路线使用到大量的三氯化铝以及次氯酸钠等原料，产生的废物多，另外次氯酸钠氧化这步产能低，导致生产成本高。
[0005][0006]
路线二：另外中国专利cn110407693a报道了以对氯苯甲酸和苯酚钠为原料，生成4-苯氧基苯甲酸。该路线步骤短，但是反应温度高(150-160℃)，需要特殊设备，并且反应溶剂为价格高的四氢萘，难以进行工业化生产。
[0007][0008]
因此，本领域迫切需要开发一种步骤少、反应条件温和、催化剂廉价易得、产品质量高，适合工业化生产的4-苯氧基苯甲酸的新的制备方法。
技术实现要素：
[0009]
本发明的一个目的在于提供一种步骤少，反应条件温和，催化剂廉价易得，产品质量高的适合工业化生产的4-苯氧基苯甲酸的制备方法。
[0010]
本发明的第一方面，提供了一种4-苯氧基苯甲酸的制备方法，所述制备方法包括步骤：
[0011]
(1)在第一惰性溶剂中，在铜催化剂、配体和碱的存在下，使得对氯苯甲酸与苯酚进行偶联反应，得到4-苯氧基苯甲酸。
[0012][0013]
在另一优选例中，所述铜催化剂选自下组：cu粉、碘化亚铜(cui)、溴化亚铜(cubr)、氯化亚铜(cucl)、噻吩-2-甲酸亚铜(cutc)、氰化亚铜(cucn)、硫氰化亚铜(cuscn)、
氧化铜(cu2o)、醋酸铜(cu(oac)2)、硫酸铜(cuso4)、溴化铜(cubr2)、氯化铜(cucl2)、氧化铜(cuo)、乙酰丙酮铜(cu(acac)2)、8-羟基喹啉铜或其组合；较佳地，所述铜催化剂选自下组：cui、cu2o、cucl，或其组合；更佳地，所述铜催化剂为cucl。
[0014]
在另一优选例中，所述铜催化剂包括铜、铜盐和/或铜氧化物。
[0015]
在另一优选例中，所述碱选自下组：碱金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、c1-c5烷醇钠、c1-c5烷醇钾、氢化钠、氨基钠、四丁基氢氧化铵，或其组合。
[0016]
在另一优选例中，所述碱选自下组：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基钠、四丁基氢氧化铵，或其组合。
[0017]
在另一优选例中，所述碱选自下组：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾，或其组合。
[0018]
在另一优选例中，所述碱为氢氧化钠。
[0019]
在另一优选例中，所述第一惰性溶剂选自下组：水、n,n-二甲基甲酰胺(dmf),n,n-二甲基乙酰胺(dmac),二甲基亚砜(dmso)、环丁砜、甲苯、乙腈、醇类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂，或其组合。
[0020]
在另一优选例中，所述醚类溶剂选自下组：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚、苯甲醚、二苯醚，或其组合。
[0021]
在另一优选例中，所述酮类溶剂选自下组：丙酮、丁酮、甲基异丁酮，或其组合。
[0022]
在另一优选例中，所述醇类溶剂为选自下组的c1-c8的醇：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇，或其组合。
[0023]
在另一优选例中，所述酯类溶剂选自下组：醋酸异丙酯、醋酸异丁酯，或其组合。
[0024]
在另一优选例中，所述的第一惰性溶剂不是四氢萘，或不含四氢萘。
[0025]
在另一优选例中，所述第一惰性溶剂选自下组：水、dmso、dmf、dmac、正丁醇、乙醇、异丙醇，或其组合。
[0026]
在另一优选例中，所述第一惰性溶剂为水和c1-c5醇的混合溶剂。
[0027]
在另一优选例中，所述c1-c5醇选自下组：丙醇、丁醇、戊醇、或其组合。
[0028]
在另一优选例中，所述第一惰性溶剂为水和丁醇的混合溶剂，较佳地为水和正丁醇的混合溶剂。
[0029]
在另一优选例中，所述的水和c1-c5醇的混合溶剂中，水和c1-c5醇的体积比为1：2至2:1；更佳地，所述混合溶剂中，水：正丁醇的体积比为1:1。
[0030]
在另一优选例中，所述配体具有如式i所示的结构：
[0031][0032]
式i中，
[0033]
ra选自下组：取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c6-c20的芳基、取代或未取代的3-至20-元的杂芳基、取代或未取代的c7-c25的烷基-芳基、取代或未取代的c1-c5烷基-3-至20-元的杂芳基、取代或未取代的c3-c20的环烷基，或取代或未取代的3-至20-元
的杂环基；其中，所述的杂芳基或杂环基中具有1-5个选自下组的杂原子：n、o或s；所述的环烷基或杂环基为单环、多环、螺环或桥环结构；
[0034]
rb选自下组：h、取代或未取代的c6-c20的芳基、取代或未取代的3-至20-元的杂芳基、取代或未取代的c7-c25的烷基-芳基、取代或未取代的c7-c25的芳基-烷基、取代或未取代的c1-c5烷基-3-至20-元的杂芳基、取代或未取代的3-至20-元的杂芳基-c1-c5烷基、取代或未取代的c3-c20的环烷基，或取代或未取代的3-至20-元的杂环基；其中，所述的杂芳基或杂环基中具有1-5个选自下组的杂原子：n、o或s；所述的环烷基或杂环基为单环、多环、螺环或桥环结构；
[0035]
所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c6-c10的芳基、c6-c10的芳基-氧基、c2-c10的酯基(烷基-coo-)、c2-c10的酰基-烷氧基(烷基-ooc-)、c2-c10的酰基(烷基-co-)、c2-c10的酰胺基(烷基/芳基nhc(o)-)、-cooh、硝基、羟基、氨基、被1个或2个c1-c6的烷基取代的氨基。
[0036]
在另一优选例中，较佳地，所述配体选自表a中所示配体(l1-l99)中的一种或多种：
[0037]
表a
[0038]
[0039]
[0040]
[0041]
[0042][0043]
在另一优选例中，所述配体选自下组配体中的一种或多种：
[0044][0045]
在另一优选例中，所述制备方法具有下述一个或多个特征：
[0046]
(i)所述铜催化剂的用量为对氯苯甲酸总摩尔量的0.1-20mol％；较佳地，0.2-10mol％；更佳地，0.5mol％；
[0047]
(ii)所述碱的用量为对氯苯甲酸总摩尔量的1-20mol％；较佳地，1-10mol％；更佳地，1.5mol％；
[0048]
(iii)所述苯酚的用量为对氯苯甲酸总摩尔量的1-20mol％；较佳地，1-10mol％；更佳地地，1.5mol％；
[0049]
(iv)所述配体的用量为对氯苯甲酸总摩尔量的0.05-10mol％；较佳地0.1mol-5mol％；更佳地，0.5％mol；
[0050]
(v)所述第一惰性溶剂与对氯苯甲酸的体积(ml)/质量(g)比3-10。
[0051]
在另一优选例中，所述偶联反应在加热条件下进行。
[0052]
在另一优选例中，所述偶联反应的反应温度为60-180℃，较佳为90-140℃，更佳地110-130℃。
[0053]
在另一优选例中，所述偶联反应的反应时间为0.5-72小时，较佳地，2-24小时；较佳地，8-10小时。
[0054]
在另一优选例中，所述制备方法还包括后处理：
[0055]
(2)反应结束后，将反应液降温、调节ph，过滤得到4-苯氧基苯甲酸粗品；
[0056]
(3)将4-苯氧基苯甲酸粗品溶于异丙醇至溶液澄清，降温析出，过滤得到4-苯氧基苯甲酸产品。
[0057]
在另一优选例中，在步骤(3)中，通过加热使溶液澄清。
[0058]
在另一优选例中，在步骤(3)中，析出温度为30-40℃。
[0059]
在另一优选例中，在步骤(2)中，用酸(或酸溶液)调节ph。
[0060]
在另一优选例中，所述的酸为选自下组的质子酸：盐酸、硫酸、磷酸、醋酸，或其组合。
[0061]
在另一优选例中，所述的酸选自下组：盐酸、硫酸，或其组合。
[0062]
在另一优选例中，在步骤(2)中，所述的酸与对氯苯甲酸的体积(ml)/质量(g)比为2-20。
[0063]
在另一优选例中，在步骤(2)中，所述的酸与对氯苯甲酸的体积(ml)/质量(g)比为2-10。
[0064]
在另一优选例中，在步骤(3)中，所述的异丙醇与对氯苯甲酸的体积(ml)/质量(g)比为1-20。
[0065]
在另一优选例中，在步骤(3)中，所述的异丙醇与对氯苯甲酸的体积(ml)/质量(g)比为1-10。
[0066]
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
[0067]
本发明人经过长期而深入的研究，意外地发现一种制备流程简单，反应条件温和的4-苯氧基苯甲酸的制备方法。在碱性条件下，在铜催化剂/配体的存在下，使对氯苯甲酸与苯酚在一定温度下偶联生成4-苯氧基苯甲酸。基于此，发明人完成了本发明。
[0068]
术语
[0069]
如本文所用，术语“卤素”指氟、氯、溴、碘。
[0070]
术语“卤代”指基团上的一个或多个氢原子被卤素所取代。
[0071]
除非另有表述，术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指具有指定碳原子数的直链或支链烃基(即，c
1-6
表示1-6个碳)。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基等。
[0072]
术语“环烷基”指具有饱和的或部分饱和的单元，二环或三环(并环、桥环或螺环)环系。所述的环烷基可以具有3-20个碳原子。当某个环烷基前具有碳原子数限定(如c3-c20)时，指所述的环烷基含有3-20个碳原子，例如环丙基、环丁基、环戊基、环庚基、或类似基团。所述的环烷基可以是单环、多环、螺环或桥环形式。
[0073]
如本文所用，术语“烷氧基”指通过氧原子相连的烷基(例如，-o-烷基，其中烷基如上所述)，例如(但并不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、或类似基团。当烷氧基前具有碳原子数限定(如c1-c6)时，指所述的环烷基含有1-6个碳原子。
[0074]
术语“芳基”指单环，二环或稠环的芳香族碳氢基团，所述的芳基可以是取代或未
取代的。当一个芳基前具有碳原子数限定(如c6-c20)时，指所述的芳基含有6-20个碳原子。芳基的例子例如(但并不限于)：苯基、联苯基、萘基、或类似基团(其中的每个碳原子均可以被任意取代)。
[0075]
术语“杂芳基”指单环，二环或稠环的芳香族基团，所述基团包括至少一个选自n、o或s的杂原子。所述的杂芳基可以是3-至20-元的，具有1-5个各自独立地选自n、o或s的杂原子的芳香环基。杂芳基的例子例如(但并不限于)：吡啶、嘧啶、吡咯、吲唑、吲哚、呋喃、苯并呋喃、噻吩，或类似基团。
[0076]
术语“杂环基”指单环或稠环的饱和或部分饱和取代基，所述基团包括至少一个相同或不同的选自n、o或s的杂原子。所述的杂环基可以是3-至20-元的，具有1-5个各自独立地选自n、o或s的杂原子的杂环基。杂环基的例子例如(但并不限于)：氮杂环基、氧杂环基、硫杂环基、氮氧杂环基等。
[0077]
术语“酯基”指具有“烷基-coo
‑”
结构的基团，其中，烷基定义如上所述。
[0078]
术语“酰基”指具有“烷基-co
‑”
结构的基团，其中，烷基定义如上所述。
[0079]
术语“酰胺基”指具有“烷基nhc(o)
‑”
或者“芳基nhc(o)
‑”
结构的基团，其中，烷基、芳基定义如上所述。
[0080]
在本文中，除非特别说明，当一个基团名和化合物名可代表多个异构体时，这些异构体均在本发明范围内，例如，当使用术语“丙基”时，该术语包括正丙基和异丙基；类似地，术语“丙酯”，单独使用或作为化合物的一部分使用时，该术语包括：正丙基酯、异丙基酯，或其组合。
[0081]
制备方法
[0082]
本发明提供一种步骤少，反应条件温和，催化剂廉价易得，产品质量高的适合工业化生产的4-苯氧基苯甲酸的制备方法。
[0083]
具体地，本发明提供了一种以对氯苯甲酸为起始原料，经铜催化偶联反应得到4-苯氧基苯甲酸的方法。
[0084]
典型地，本发明方法包括步骤：
[0085]
(1)在第一惰性溶剂中，在铜催化剂、配体和碱的存在下，使得对氯苯甲酸与苯酚进行偶联反应，得到4-苯氧基苯甲酸。
[0086][0087]
(2)反应结束后，将反应液降温、调节ph，过滤得到4-苯氧基苯甲酸粗品；
[0088]
(3)将4-苯氧基苯甲酸粗品溶于异丙醇至溶液澄清，降温析出，过滤得到4-苯氧基苯甲酸产品。
[0089]
在本发明方法的步骤(1)中，合适的碱包括(但并不限于)：碱金属氢氧化物(较佳地，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，或其组合)、碳酸盐(较佳地，碳酸钠、碳酸钾，或其组合)、碳酸氢盐(较佳地，碳酸氢钠、碳酸氢钾，或其组合)、磷酸盐(较佳地，磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠，或其组合)、c1-c5烷醇钠(较佳地，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠，或其组合)、c1-c5烷醇钾(较佳地，叔丁醇钾)、氢化钠、氨基钠、四丁基氢氧化铵，或其组合；更佳地，所述的碱选自下组：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾，或其组合。
[0090]
合适的铜催化剂包括(但不限于)：cu粉、碘化亚铜(cui)、溴化亚铜(cubr)、氯化亚铜(cucl)、噻吩-2-甲酸亚铜(cutc)、氰化亚铜(cucn)、硫氰化亚铜(cuscn)、氧化铜(cu2o)、醋酸铜(cu(oac)2)、硫酸铜(cuso4)、溴化铜(cubr2)、氯化铜(cucl2)、氧化铜(cuo)、乙酰丙酮铜(cu(acac)2)、8-羟基喹啉铜或其组合；较佳地，所述铜催化剂选自下组：cui、cu2o、cucl，或其组合；更佳地，所述铜催化剂为cucl。
[0091]
本发明的步骤(1)中还包括下列特征：
[0092]
(i)所述铜催化剂的用量为对氯苯甲酸总摩尔量的0.1-20mol％；较佳地，0.2-10mol％；更佳地，0.5mol％；
[0093]
(ii)所述碱的用量为对氯苯甲酸总摩尔量的1-20mol％；较佳地，1-10mol％；更佳地，1.5mol％；
[0094]
(iii)所述苯酚的用量为对氯苯甲酸总摩尔量的1-20mol％；较佳地，1-10mol％；更佳地地，1.5mol％；
[0095]
(iv)所述配体的用量为对氯苯甲酸总摩尔量的0.05-10mol％；较佳地0.1mol-5mol％；更佳地，0.5％mol；
[0096]
(v)所述第一惰性溶剂与对氯苯甲酸的体积(ml)/质量(g)比3-10。
[0097]
本发明还提供了一种以对氯苯甲酸为起始原料，经铜催化偶联反应，高效制备高纯度4-苯氧基苯甲酸的技术解决方案。
[0098]
在一个具体实施例中，所述方法包括步骤：
[0099]
将对氯苯甲酸与苯酚、氧化亚铜、配体、氢氧化钠、水置于反应瓶中。加热至110-130℃，反应10小时。降至室温，加入盐酸溶液，析出固体。过滤，将固体溶于异丙醇中升温溶解，经降温后重结晶，过滤得到提纯的产物，即4-苯氧基苯甲酸。
[0100]
本发明的主要优点包括：
[0101]
(a)本发明的反应步骤少，成本低，收率和产品质量高。
[0102]
(b)本发明的反应条件温和，催化剂廉价易得，适合工业化生产。
[0103]
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
[0104]
实施例1：
[0105]
向反应瓶中加入1000g(6.4mol)对氯苯甲酸、950g(10.1mol)苯酚、2000g水、10g(0.1mol)氯化亚铜、42g(0.1mol)配体l1，380g(9.5mol)氢氧化钠。加热至110-130℃，反应10小时。然后降至室温，加入630g的36％盐酸，调节ph至3-5，析出固体。过滤，得粗品。将粗品加入到异丙醇中，升温至溶清，降温析出，重结晶得到960g的4-苯氧基苯甲酸，收率70％，纯度99.1％。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ8.08(d,j＝8.5hz,2h),7.41(t,j＝7.7hz,2h),7.22(t,j＝7.4hz,1h),7.09(d,j＝8.2hz,2h),7.01(d,j＝8.4hz,2h)。
[0106]
实施例2：
[0107]
向反应瓶中加入1000g(6.4mol)对氯苯甲酸、950g(10.1mol)苯酚、2000g水，10g(0.1mol)氯化亚铜，33g(0.1mol)配体l2，380g(9.5mol)氢氧化钠。加热至110-130℃，反应10小时。然后降至室温，加入630g的36％盐酸，调节ph至3-5，析出固体。过滤，得粗品。将粗品加入到异丙醇中，升温至溶清，降温析出，重结晶得到891g的4-苯氧基苯甲酸，收率65％，
纯度98.9％。
[0108]
实施例3：
[0109]
向反应瓶中加入1000g(6.4mol)对氯苯甲酸、950g(10.1mol)苯酚、2000g水、20g(0.2mol)氯化亚铜、78g(0.2mol)配体l3、380g(9.5mol)氢氧化钠。加热至110-130℃，反应10小时。然后降至室温，加入630g的36％盐酸，调节ph至3-5，析出固体。过滤，得粗品。将粗品加入到异丙醇中，升温至溶清，降温析出，重结晶得到946g的4-苯氧基苯甲酸，收率69％，纯度99.2％。
[0110]
实施例4：
[0111]
向反应瓶中加入1000g(6.4mol)对氯苯甲酸、950g(10.1mol)苯酚、2000g水、10g(0.1mol)氯化亚铜、34g(0.1mol)配体l4、380g(9.5mol)氢氧化钠。加热至110-130℃，反应10小时。然后降至室温，加入630g的36％盐酸，调节ph至3-5，析出固体。过滤，得粗品。将粗品加入到异丙醇中，升温至溶清，降温析出，重结晶得到1234g的4-苯氧基苯甲酸，收率90％，纯度99.3％。
[0112]
实施例5：
[0113]
向反应瓶中加入1000g(6.4mol)对氯苯甲酸、950g(10.1mol)苯酚、2000g的dmf、10g(0.1mol)氯化亚铜、34g(0.1mol)配体l4、380g(9.5mol)氢氧化钠。加热至120-140℃，反应10小时。然后降至室温，加入630g的36％盐酸和2000ml水，调节ph至3-5，析出固体。过滤，得粗品。将粗品加入到异丙醇中，升温至溶清，降温析出，重结晶得到957g的4-苯氧基苯甲酸，收率70％，纯度99.6％。
[0114]
实施例6：
[0115]
向反应瓶中加入1000g(6.4mol)对氯苯甲酸、950g(10.1mol)苯酚、2000g的dmso、10g(0.1mol)氯化亚铜、34g(0.1mol)配体l4、380g(9.5mol)氢氧化钠。加热至110-130℃，反应10小时。然后降至室温，加入630g的36％盐酸和2000ml水，调节ph至3-5，析出固体。过滤，得粗品。将粗品加入到异丙醇中，升温至溶清，降温析出，重结晶得到916g的4-苯氧基苯甲酸，收率67％，纯度97.5％。
[0116]
实施例7：
[0117]
向反应瓶中加入1000g(6.4mol)对氯苯甲酸、950g(10.1mol)苯酚、2000g的dmac、10g(0.1mol)氯化亚铜、34g(0.1mol)配体l4、380g(9.5mol)氢氧化钠。加热至110-130℃，反应10小时。然后降至室温，加入630g的36％盐酸和2000g水，调节ph至3-5，析出固体。过滤，得粗品。将粗品加入到异丙醇中，升温至溶清，降温析出，重结晶得到752g的4-苯氧基苯甲酸，收率55％，纯度99.0％。
[0118]
实施例8：
[0119]
向反应瓶中加入1000g(6.4mol)对氯苯甲酸、950g(10.1mol)苯酚、1000g水和1000ml的正丁醇、30g(0.3mol)氯化亚铜、102g(0.3mol)配体l4、380g(9.5mol)氢氧化钠。加热至110-130℃，反应10小时。然后降至室温，加入630g的36％盐酸和1000ml水，调节ph至3-5，析出固体。过滤，得粗品。将粗品加入到异丙醇中，升温至溶清，降温析出，重结晶后得到683g的4-苯氧基苯甲酸，收率50％，纯度98.4％。
[0120]
在本发明提及的所有文献都在本技术中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可
以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本技术所附权利要求书所限定的范围。
技术特征：
1.一种4-苯氧基苯甲酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括步骤：(1)在第一惰性溶剂中，在铜催化剂、配体和碱的存在下，使得对氯苯甲酸与苯酚进行偶联反应，得到4-苯氧基苯甲酸。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述铜催化剂选自下组：cu粉、碘化亚铜(cui)、溴化亚铜(cubr)、氯化亚铜(cucl)、噻吩-2-甲酸亚铜(cutc)、氰化亚铜(cucn)、硫氰化亚铜(cuscn)、氧化铜(cu2o)、醋酸铜(cu(oac)2)、硫酸铜(cuso4)、溴化铜(cubr2)、氯化铜(cucl2)、氧化铜(cuo)、乙酰丙酮铜(cu(acac)2)、8-羟基喹啉铜或其组合；较佳地，所述铜催化剂选自下组：cui、cu2o、cucl，或其组合；更佳地，所述铜催化剂为cucl。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自下组：碱金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、c1-c5烷醇钠、c1-c5烷醇钾、氢化钠、氨基钠、四丁基氢氧化铵，或其组合。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一惰性溶剂选自下组：水、n,n-二甲基甲酰胺(dmf),n,n-二甲基乙酰胺(dmac),二甲基亚砜(dmso)、环丁砜、甲苯、乙腈、醇类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂，或其组合。5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一惰性溶剂选自下组：水、dmso、dmf、dmac、正丁醇、乙醇、异丙醇，或其组合。6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述配体具有如式i所示的结构：式i中，r
a
选自下组：取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c6-c20的芳基、取代或未取代的3-至20-元的杂芳基、取代或未取代的c7-c25的烷基-芳基、取代或未取代的c1-c5烷基-3-至20-元的杂芳基、取代或未取代的c3-c20的环烷基，或取代或未取代的3-至20-元的杂环基；其中，所述的杂芳基或杂环基中具有1-5个选自下组的杂原子：n、o或s；所述的环烷基或杂环基为单环、多环、螺环或桥环结构；r
b
选自下组：h、取代或未取代的c6-c20的芳基、取代或未取代的3-至20-元的杂芳基、取代或未取代的c7-c25的烷基-芳基、取代或未取代的c7-c25的芳基-烷基、取代或未取代的c1-c5烷基-3-至20-元的杂芳基、取代或未取代的3-至20-元的杂芳基-c1-c5烷基、取代或未取代的c3-c20的环烷基，或取代或未取代的3-至20-元的杂环基；其中，所述的杂芳基或杂环基中具有1-5个选自下组的杂原子：n、o或s；所述的环烷基或杂环基为单环、多环、螺环或桥环结构；所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、c1-c6烷
基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c6-c10的芳基、c6-c10的芳基-氧基、c2-c10的酯基(烷基-coo-)、c2-c10的酰基-烷氧基(烷基-ooc-)、c2-c10的酰基(烷基-co-)、c2-c10的酰胺基(烷基/芳基nhc(o)-)、-cooh、硝基、羟基、氨基、被1个或2个c1-c6的烷基取代的氨基。7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述配体选自下组配体中的一种或多种：8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法具有下述一个或多个特征：(i)所述铜催化剂的用量为对氯苯甲酸总摩尔量的0.1-20mol％；较佳地，0.2-10mol％；更佳地，0.5mol％；(ii)所述碱的用量为对氯苯甲酸总摩尔量的1-20mol％；较佳地，1-10mol％；更佳地，1.5mol％；(iii)所述苯酚的用量为对氯苯甲酸总摩尔量的1-20mol％；较佳地，1-10mol％；更佳地地，1.5mol％；(iv)所述配体的用量为对氯苯甲酸总摩尔量的0.05-10mol％；较佳地0.1mol-5mol％；更佳地，0.5％mol；(v)所述第一惰性溶剂与对氯苯甲酸的体积(ml)/质量(g)比3-10。9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述偶联反应的反应温度为60-180℃，较佳为90-140℃，更佳地110-130℃。10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括后处理：(2)反应结束后，将反应液降温、调节ph，过滤得到4-苯氧基苯甲酸粗品；(3)将4-苯氧基苯甲酸粗品溶于异丙醇至溶液澄清，降温析出，过滤得到4-苯氧基苯甲酸产品。
技术总结
本发明提供了一种利用铜催化偶联技术制备4-苯氧基苯甲酸的方法。具体地，本发明提供的制备方法，所述制备方法包括步骤：在第一惰性溶剂中，在铜催化剂、配体和碱的存在下，使对氯苯甲酸和苯酚反应，从而得到4-苯氧基苯甲酸。所述方法制备流程简单，适于工业化生产。适于工业化生产。
