一种非那雄胺片剂及其制备方法与流程
1.本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种非那雄胺片及其制备方法。
背景技术：
2.随着人类社会的进步，人口老龄化日趋严重，良性前列腺增生症(bph)发病率在逐年升高，中国患者接近一亿人。由于前列腺增生使尿道狭窄，引起排尿障碍，bph是老年男性尿急、尿频和排尿困难的主要原因。这些症状严重影响患者的生活质量，不及时会导致许多严重并发症(例如结石、肾功能不全、急性尿潴留等)，甚至会危及患者的生命。目前，bph大多采用外科手术，虽然效果较好，但副作用较多(如患者可能会发生性功能障碍、尿失禁等)，复发率较高，且对老年病人有一定的风险。因此，非手术疗法已逐渐引起人们的重视。
3.非那雄胺是一种4-氮杂甾体化合物，其结构式为：
[0004][0005]
非那雄胺的分子式为c
23h36
n2o2,分子量为327.55，化学名称17β-(n-叔丁基氨基甲酰)-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮。非那雄胺是常规的用于前列腺增生的西药制剂，是睾酮代谢成为更强的二氢睾酮(dht)过程中的细胞内酶-ii型5α-还原酶的特异性抑制剂，而良性前列腺增生或称作前列腺肥大取决于前列腺内睾酮向二氢睾丸酮的转化，所以本药能很有效地减少血液和前列腺内的二氢睾丸酮。非那雄胺是上市的第一个5α-还原酶的抑制剂，它仅作用于某些特殊器官，无任何内源性抗雄激素作用或抑制睾酮的作用，而只影响由dht介导的生物效应。此外，非那雄胺对ii型同工酶有选择作用，小剂量服用非那雄胺可降低二氢睾酮在头皮中浓度，从而有效逆转秃发过程，并促使秃发部位头发再生长，用于男性脱发。
[0006]
非那雄胺最早由merck公司研制，我国于1994年批准进口，其在国内上市规格分别为1mg和5mg，其中1mg规格商品名为保法止，用于男性脱发；5mg规格商品名为保列治，用于良性前列腺肥大。日本处方药中有万有制药的商品名为propecia，规格为1mg和0.2mg两种规格的片剂产品，2005获批上市，但尚未列入日本橙皮书。
[0007]
非那雄胺属于低溶解性、高渗透性的bcs ii类化合物，制成口服固体制剂后，其溶出度、生物利用度往往偏低，且目前上市品种规格仅有1mg、5mg，也无法保证其含量均匀度。对于不同处方或同一处方不同批次的样品，存在溶出差异大问题。对于水溶性差的药物，溶出是影响吸收的限速环节，因此如何通过制剂技术提高化合物溶解性，保证产品有效地发挥其作用是目前首要解决的问题。
[0008]
中国专利cn10716151b公开了一种快速溶出的非那雄胺口服片剂及制备方法，专利将原料药溶解在含有助溶剂k30的乙醇及表面活性剂溶液中，在与药用上可接受的辅料
混合进行湿法制粒。在表面活性剂、助溶剂及亲水性载体的共同作用下，制成溶出度及含量均匀度较好的制剂。但该专利应用了有机溶剂，生产存在安全性的问题，可能导致原料药晶型转变，患者长期服用会导致毒副作用、影响疗效。
[0009]
中国专利cn103860495a将原料药、表明活性剂以及助流剂混合后进行微粉化，并控制微粉化后物料的粒径小于5μm。但该专利存在物料微粉化后易聚集抱团，物料更不易混合均匀。药物微粉化后虽提高了药物的溶解速度，但药物溶解度的问题没有从根本上解决。专利中使用了十二烷基硫酸钠表面活性剂，对胃肠道有一定的刺激性。
[0010]
中国专利cn104739790a公开了一种前列腺增生的非那雄胺片剂及其制备方法，该片剂是将非那雄胺溶于辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中，加入麦芽糖-环糊精吸附、过筛，但是该专利制备的非那雄胺片长期稳定性不佳。
技术实现要素：
[0011]
鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于通过对制剂的处方和工艺进行改进，解决了活性成分溶解度差的问题，提供一种溶出速度较快、有关物质含量低、长期稳定性高的非那雄胺片剂。
[0012]
为了实现上述目的，本技术采用如下技术方案：
[0013]
本发明提供了一种非那雄胺片，所述的非那雄胺片由非那雄胺和药学上可接受的辅料组成，所述辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂、增溶剂、甜味剂、溶剂；
[0014]
进一步的，所述非那雄胺与增溶剂的重量份比为1：0.5-4。
[0015]
进一步的，所述原辅料按重量比计算为，非那雄胺0.5-2.5重量份、填充剂200-300重量份、崩解剂5-10重量份、润滑剂2-6重量份、增溶剂0.25-15重量份、甜味剂0.5-2.5重量份、不易挥发的溶剂2-6重量份。
[0016]
其中，所述的增溶剂为环糊精及其衍生物，包括麦芽糖-环糊精、二甲基-β-环糊精、二羟乙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、葡萄糖-环糊精、麦芽糖-环糊精、麦芽三糖-环糊精、羧甲基-环糊精、磺烷基-环糊精中的一种或多种，优选为麦芽糖-环糊精；所述的填充剂为微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉中的一种或多种，优选为微晶纤维素；所述的崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠一种或多种，优选为交联聚维酮；所述的润滑剂为硬脂酸镁或/和滑石粉，优选为硬脂酸镁。
[0017]
其中，所述的溶剂为不易挥发的溶剂，不易挥发的溶剂具体包括丙三醇、聚乙二醇月桂酸甘油酯、聚乙二醇脂肪酸甘油酯、聚乙二醇辛酸癸酸甘油酯中的一种或多种，优选为丙三醇。
[0018]
其中，所述的甜味剂为三氯蔗糖或/和阿斯巴甜，优选为三氯蔗糖。
[0019]
进一步的，非那雄胺与三氯蔗糖的重量份比为2.5:1。
[0020]
具体的，原辅料组成优选为非那雄胺2.5重量份、微晶纤维素220.5重量份、交联聚维酮10重量份、硬脂酸镁3重量份、麦芽糖-环糊精10重量份、三氯蔗糖1重量份、丙三醇3重量份。
[0021]
本发明的第二个目的在于提供一种非那雄胺片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤；
[0022]
(1)将增溶剂溶于不易挥发的溶剂中，加入微粉化的非那雄胺混合，制粒；
[0023]
(2)向步骤(1)中加入填充剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂混合，压片，即得。
[0024]
具体的，包括如下步骤：
[0025]
(1)将麦芽糖-环糊精溶于丙三醇中，加入微粉化粒径＜10μm的非那雄胺混合，制粒；
[0026]
(2)向步骤(1)中先加入三氯蔗糖，混合；再加入微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁，混合，压片，即得。
[0027]
与现有的技术相比，本发明的有益效果在于：
[0028]
(1)通过先将一定比例的非那雄胺-环糊精-丙三醇混合制备的方法，提高了溶出速度，在5min时溶出可达到96％以上；
[0029]
(2)通过优化原辅料种类以及比例，使得非那雄胺片剂有关物质降低，长期稳定性提高。
具体实施方式
[0030]
为了使本发明的目的、技术方案更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明做进一步的说明，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例，实施例仅用于解释本发明。本领域技术人员应该理解的是，凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。下面结合实施例对本发明进一步描述，但本发明并不为实施例所限制。
[0031]
实施例1：500片
[0032]
非那雄胺2.5g
[0033]
微晶纤维素220.5g
[0034]
交联聚维酮10g
[0035]
硬脂酸镁3g
[0036]
麦芽糖-环糊精10g
[0037]
三氯蔗糖1g
[0038]
丙三醇3g
[0039]
制备工艺：
[0040]
将增溶剂溶于不易挥发的溶剂中，加入微粉化的非那雄胺(9μm)，混合，制粒，整粒，与甜味剂混合均匀，再加入填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀，压片，即得。
[0041]
实施例2：500片
[0042]
非那雄胺0.5g
[0043]
预胶化淀粉300g
[0044]
交联羧甲基淀粉钠5g
[0045]
硬脂酸镁2g
[0046]
二甲基-β-环糊精0.25g
[0047]
三氯蔗糖0.5g
[0048]
聚乙二醇脂肪酸甘油酯2g
[0049]
制备工艺：同实施例1。
[0050]
实施例3：500片
[0051]
非那雄胺2.5g
[0052]
乳糖200g
[0053]
交联羧甲基纤维素钠8g
[0054]
滑石粉6g
[0055]
二羟乙基-β-环糊精15g
[0056]
三氯蔗糖2.5g
[0057]
聚乙二醇辛酸癸酸甘油酯6g制备工艺：同实施例1。
[0058]
对比实施例1：500片
[0059]
非那雄胺2.5g
[0060]
微晶纤维素220.5g
[0061]
交联聚维酮10g
[0062]
硬脂酸镁3g
[0063]
γ-环糊精7.5g
[0064]
三氯蔗糖1g
[0065]
丙三醇3g
[0066]
制备工艺：同实施例1。
[0067]
对比实施例2：500片
[0068]
非那雄胺2.5g
[0069]
微晶纤维素220.5g
[0070]
交联聚维酮10g
[0071]
硬脂酸镁3g
[0072]
麦芽糖-环糊精10g
[0073]
三氯蔗糖3g
[0074]
丙三醇3g
[0075]
制备工艺：同实施例1。
[0076]
对比实施例3：500片
[0077]
非那雄胺2.5g
[0078]
微晶纤维素220.5g
[0079]
交联聚维酮10g
[0080]
硬脂酸镁3g
[0081]
麦芽糖-环糊精10g
[0082]
三氯蔗糖1g
[0083]
丙三醇3g
[0084]
制备工艺：将非那雄胺溶于不易挥发的溶剂中，加入增溶剂吸附，过筛，整粒，与填充剂、润滑剂、崩解剂、甜味剂混合均匀，压片，即得。
[0085]
对比实施例4：500片
[0086]
非那雄胺2.5g
[0087]
甘露醇220.5g
[0088]
交联聚维酮15g
[0089]
硬脂酸镁1g
[0090]
吐温10g
[0091]
三氯蔗糖1g
[0092]
丙三醇3g
[0093]
制备工艺：
[0094]
将增溶剂溶于不易挥发的溶剂中，加入微粉化的非那雄胺(15μm)，混合，制粒，整粒，与甜味剂混合均匀，再加入填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀，压片，即得。
[0095]
验证实施例
[0096]
1.非那雄胺片的溶出度测定
[0097]
谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-水(50：50)为流动相，流速为1.5ml/min，柱温38℃，检测波长210nm。
[0098]
取本品，照溶出度测定法(中国药典2020年版第二部附录x(第二法)，900ml纯化水为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，分贝于5min、10min、15min、30min时取溶液5ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取非那雄胺对照片适量(于105℃干燥)，加流动相溶解并定量稀释成每1ml中约含非那雄胺5.5μg的溶液，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液及对照品溶液各100μl注入液相谱仪，记录谱图，按外标法以峰面积计算，即得。实验统计结果见表1、2。
[0099]
表1各实施例非那雄胺片的溶出度测定结果(％)
[0100][0101]
表2各对比实施例非那雄胺片的溶出度测定结果(％)
[0102][0103]
2.有关物质照高效液相谱法(通则0512)测定
[0104]
供试品溶液：取本品细粉适量(约相当于非那雄胺25mg)，置25ml量瓶中，加流动相适量，振摇使非那雄胺溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液。对照溶液：精密量取供试品溶液1ml，置200ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。限度：供试品溶液的谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积(0.5％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍(1.0％)，小于对照溶液主峰面积0.1倍的峰忽略不计。(加速稳定性条件：温度40℃，相对湿度：75％
±
5％)
[0105]
表3各实施例非那雄胺片的有关物质试验结果
[0106][0107][0108]
以上验证实施例实验通过体外溶出度和有关物质含量体现，本发明所列出的实施例1-3方案溶出快，有关物质含量低，长期稳定性高，对比实施例1-4方案的实验效果均不如本发明所述方案。
技术特征：
1.一种非那雄胺片，其特征在于，所述的非那雄胺片由非那雄胺和药学上可接受的辅料组成，所述辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂、增溶剂、甜味剂、溶剂；所述非那雄胺与增溶剂的重量份比为1：0.5-4。2.根据权利要求1所述的非那雄胺片剂，其特征在于，所述原辅料按重量比计算为，非那雄胺0.5-2.5重量份、填充剂200-300重量份、崩解剂5-10重量份、润滑剂2-6重量份、增溶剂0.25-15重量份、甜味剂0.5-2.5重量份、不易挥发的溶剂2-6重量份。3.根据权利要求1所述的非那雄胺片，其特征在于，所述的增溶剂为环糊精及其衍生物，包括二甲基-β-环糊精、二羟乙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、葡萄糖-环糊精、麦芽糖-环糊精、麦芽三糖-环糊精、羧甲基-环糊精、磺烷基-环糊精中的一种或多种，优选为麦芽糖-环糊精。4.根据权利要求1所述的非那雄胺片，其特征在于，所述的溶剂为不易挥发的溶剂，包括丙三醇、聚乙二醇月桂酸甘油酯、聚乙二醇脂肪酸甘油酯、聚乙二醇辛酸癸酸甘油酯中的一种或多种，优选为丙三醇。5.根据权利要求1所述的非那雄胺片，其特征在于，所述的填充剂为微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉中的一种或多种，优选为微晶纤维素；所述的崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠一种或多种，优选为交联聚维酮；所述的润滑剂为硬脂酸镁或/和滑石粉，优选为硬脂酸镁。6.根据权利要求1所述的非那雄胺片，其特征在于，所述的甜味剂为三氯蔗糖或/和阿斯巴甜，优选为三氯蔗糖，非那雄胺与三氯蔗糖的重量份比为2.5:1。7.根据权利要求1-6所述的非那雄胺片，其特征在于，按重量比计算，原辅料组成优选为非那雄胺2.5重量份、微晶纤维素220.5重量份、交联聚维酮10重量份、硬脂酸镁3重量份、麦芽糖-环糊精10重量份、三氯蔗糖1重量份、丙三醇3重量份。8.根据权利要求1-6任一项所述的非那雄胺片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤；(1)将增溶剂溶于不易挥发的溶剂中，加入微粉化的非那雄胺混合，制粒；(2)向步骤(1)中加入填充剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂混合，压片，即得。9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，具体包括如下步骤：(1)将麦芽糖-环糊精溶于丙三醇中，加入微粉化粒径＜10μm的非那雄胺混合，制粒；(2)向步骤(1)中先加入三氯蔗糖，混合；再加入微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁，混合，压片，即得。
技术总结
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种非那雄胺片及其制备方法。本发明公开的非那雄胺片剂包括非那雄胺、填充剂、崩解剂、润滑剂、增溶剂、甜味剂、溶剂，将微粉化的非那雄胺溶于环糊精衍生物的溶液中，通过优化辅料的种类和比例，解决了非那雄胺溶解性差的问题，提供了一种溶出速度快、有关物质含量低、长期稳定性高的非那雄胺片剂。定性高的非那雄胺片剂。
