瑞卢戈利中间体的制备方法与流程
1.本发明涉及瑞卢戈利中间体的制备方法。
背景技术：
2.瑞卢戈利(relugolix,cas#737789-87-6)，化学名为“1-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-甲氧基脲”，是由myovant公司和武田药业(takeda)共同开发的一种新药。瑞卢戈利是一种小分子促性腺激素释放素(gnrh)受体拮抗剂，有潜力用于子宫纤维瘤、子宫内膜异位、前列腺癌等适应症。
[0003]
现有合成技术中，6-(4-氨基苯基)-1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮盐酸盐(下简称化合物ⅰ)是合成瑞卢戈利不可或缺的一种关键中间体，其可由6-(4-硝基苯基)-1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮盐酸盐(下简称化合物ⅱ)经还原得到：
[0004]
现有技术中公开了一种合成化合物ⅰ的方法：将化合物ⅱ、甲醇、浓盐酸和10％钯碳混合，氢气加压至0.2
±
0.1mpa，25
±
5℃下搅拌反应4小时。经后处理后得到化合物ⅰ，产率84.1％，hplc面积百分比99％。
[0005]
上述方法需要使用特种设备高压反应釜。目前制药工厂中，高压反应釜普遍为不锈钢材质，浓盐酸的使用不仅会造成设备的腐蚀，而既耐受高压、又能耐受盐酸腐蚀的设备(例如钛材、锆合金等)极为昂贵。
技术实现要素：
[0006]
本发明提供了一种制备瑞卢戈利中间体“6-(4-氨基苯基)-1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮盐酸盐”(下简称化合物ⅰ)的方法。通过该方法制备化合物ⅰ，不需要高压氢气、无需耐压耐腐蚀的特种反应设备，提升了规模化生产的可行性和便利性。
[0007]
具体地，本发明提供了瑞卢戈利中间体化合物i的制备方法，它是以化合物ii为原料，在供氢体、钯碳和盐酸环境中还原反应生成化合物i
[0008][0009]
本发明预试验中，使用了多种还原剂，包括硼氢化钠、-二甲胺络合物、-三甲胺络合物，但对硝基还原专属性不高，存在需要使用特殊催化剂才能快速进行、还原剂用量过大、反应产物杂质较多的问题。
[0010]
具体结果如下：
[0011]
。
[0012]
本发明提供化合物i的制备方法，其中所述的供氢体指氧化还原反应中脱去氢被氧化的物质。本发明中所使用的供氢体可以是甲酸及其金属盐(例如甲酸、甲酸铵、甲酸钾等)，也可以是含氢硅烷类化合物(例如，二乙基硅烷、三乙基硅烷、苯基硅烷等)。
[0013]
本发明进一步研究发现，使用甲酸及其衍生物能够在不使用高压氢气的情况下得到较高纯度的产物，但生成少数含量较低、极性和结构与化合物i非常近似的杂质仍需要多次精制才能清除至合理限度之下。
[0014]
本发明中进一步选用含氢硅烷类化合物(例如，二乙基硅烷、三乙基硅烷、苯基硅烷等)作为供氢体，在该类供氢体下所得杂质种类少，最大单杂含量明显降低。在本发明某些实施例方案中，本发明的供氢体选自三乙基硅烷。
[0015]
进一步，本发明供氢体用量为化合物ii的2.0摩尔当量～6.0摩尔当量；在某些实施方式中，本发明供氢体用量为化合物ii的4.0摩尔当量～5.0摩尔当量；在某些具体实施方式中，本发明供氢体用量为化合物ii的4.5摩尔当量～5.0摩尔当量；在某些具体实施方式中，本发明供氢体用量为化合物ii的4.5摩尔当量。
[0016]
本发明中所述钯碳可以为干钯碳，也可以为湿钯碳。本领域技术人员常把含量百分数写在钯碳前，例如，“1％钯碳”即表示钯碳中钯的含量为1％。本发明中所述钯碳中钯的含量选自1％～20％；在某些实施方案中，所述钯碳中钯的含量选自5％～10％；在某些实施方案中，所述钯碳中钯的含量为5％。
[0017]
本发明中所述钯碳用量为化合物ⅱ重量的5％～20％；在某些实施方案中，所述钯碳用量为化合物ii重量的10～20％；在某些实施方案中，所述钯碳用量为化合物ii重量的20％。
[0018]
本发明中所述盐酸可以为浓盐酸，也可以为稀盐酸。所述稀盐酸在本领域表示其中氯化氢的质量分数不超过20％；所述浓盐酸在本领域表示其中氯化氢质量分数超过20％。本发明的具体实施中，使用的浓盐酸为市售浓盐酸，即氯化氢质量分数约为37％。按照本发明某些实施方式，盐酸用量为化合物ⅱ的0摩尔当量以上，进一步可以是大于0摩尔当量，例如选择大于0、小于等于1.5摩尔当量，也可以是0.1～0.8摩尔当量、0.1～1.0摩尔当量、0.1～1.2摩尔当量、0.1～1.5摩尔当量等，具体可以选择如0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5摩尔当量等等。
[0019]
本发明中所述反应温度选自10～50℃；在某些实施方案中，所述反应温度选自10～25℃；在某些实施方案中，所述反应温度选自10～20℃；在某些实施方案中，所述反应温度选自15
±
5℃。
[0020]
本发明中所述反应溶剂选自醇类溶剂；在某些实施方案中，本发明所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或几种；在某些实施方案中，本发明所述反应溶剂选自甲醇。
[0021]
针对现有技术中盐酸尤其是浓盐酸的大量引入，不仅会带来盐酸腐蚀性问题，同时还会向产品及原料药中引入多种金属元素杂质、造成原料药质量风险。然而，采用本发明方法，可以降低稀盐酸或浓盐酸的使用量。本发明的某些实施方案说明，在较低浓盐酸用量的情况下，仍然能够保证良好的产率和纯度，提升了原料药质量和安全性。
[0022]
并且本发明提供的方法无需特种耐压、耐腐蚀设备，降低了生产设备成本投入；反应环境无需加压，减少制备难度，增加工艺过程安全性。本发明制备方法所需的盐酸用量明显更少，减少了原料药中金属元素的引入的可能，保证了原料药的质量安全；。
[0023]
以下通过具体实施例的形式，对本发明的上述内容再做进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
[0024]
图1实施例1产品hplc图谱
具体实施方式
[0025]
实施例1
[0026]
将化合物ⅱ2.0kg和无水甲醇8.5kg混匀后加入至20l釜中，加入浓盐酸31.95g(0.32mol,0.1e.q)；氮气保护下加入5％钯碳(含水约66％)400g。控制温度10～20℃，40分钟内滴入三乙基硅烷1.7kg(14.62mol,4.5e.q)，继续反应3小时；抽滤除去钯碳，用甲醇0.5kg洗涤滤饼；向滤液中滴加25％氨水调ph至8.5，析出大量白固体；降温至0～10℃，搅拌2小时后离心，用无水甲醇1.5kg淋洗滤饼；滤饼经45℃减压干燥18小时，得白固体化合物ⅰ1.60kg。产品hplc纯度99.65％，收率89.7％。
[0027][0028]
产品经氢核磁共振波谱确认结构：1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ7.75(d,j＝9.2hz,1h),7.51-7.44(m,2h),7.25(d,j＝8.0hz,2h),7.15(t,j＝8.2hz,2h),6.63(d,j＝8.1hz,2h),5.47(s,2h),5.39(d,j＝16.1hz,1h),5.18(d,j＝16.1hz,1h),4.10(s,3h),3.57(d,j＝57.2hz,2h),2.06(s,6h)ppm.
[0029]
实施例2：甲酸或甲酸盐作为供氢体
[0030]
分别取化合物ⅱ50.0g(81.03mmol)，分别加入a、b、c三个反应釜中，然后分别向三个反应釜中加入甲醇300ml和浓盐酸6.4g(64.83mmol,0.8e.q)，氮气保护下加入10％pd-c 5.0g；控温10～30℃下，向a中滴加入甲酸(滴加)16.8g(364.6mmol,4.5e.q)；向b中分次加入甲酸铵23.0g(364.6mmol,4.5e.q)；向c中分次加入甲酸钾30.7g(364.6mmol,4.5e.q)；反应2～4小时后，tlc(展开剂二氯甲烷：甲醇＝10:1)检测原料化合物ⅱ反应完全。
[0031]
过滤去除钯碳；滤液中滴加氨水调ph至弱碱性，降温至0～10℃析晶2小时后过滤；滤饼在45℃下减压干燥至恒重，分别得类白粉末34.1g、33.1g和34.8g。产品结果如下：
[0032][0033]
上述产品纯度、收率相对略低，生成少许极性与主产物十分相近的杂质所得产品需要多次精制除杂，以确保相关杂质清除至合理限度之下。
[0034]
实施例3：硅烷类作为供氢体
[0035]
分别各取化合物ⅱ50.0g(81.03mmol)，分别加入a1、b1和c1三个反应釜中，然后分别向三个釜中加入甲醇300ml、浓盐酸6.4g(64.83mmol,0.8当量)，氮气保护下加入10％pd-c 5.0g；控温15
±
5℃下，向a1釜中滴加二乙基硅烷17.87g(202.6mmol,2.5当量)；向b1釜中滴加三乙基硅烷47.1g(405.2mmol,5.0当量)、向c1釜中滴加苯基硅烷16.1g(148.8mmol,1.8当量)；tlc检测无原料化合物ⅱ剩余。过滤除去钯碳，滤液中滴加氨水调ph至约8.0，析出大量固体；降温至0～10℃保温搅拌1小时后过滤并用甲醇100ml洗涤、45℃减压干燥至恒重。产品结果如下：
[0036]
。
[0037]
实施例4：
[0038]
分别各取化合物ⅱ50.0g(81.03mmol)，分别加入a2、b2和c2三个反应釜中，然后分别向三个釜中向加入甲醇300ml，氮气保护下加入10％pd-c 5.0g；向a2釜中加入浓盐酸1.6g(16.20mmol,0.2当量)、向b2釜中加入浓盐酸3.2g(32.42mmol,0.4当量)、向c2釜中加入浓盐酸6.4g(64.83mmol,0.8当量)。控温15
±
5℃下，各釜中分别滴入三乙基硅烷37.7g(324.1mmol,4.0当量)，滴加完毕后保温继续反应2小时。过滤除去钯碳，滤液中滴加氨水调ph至约8.0；降温至0～10℃析晶1小时后过滤并用甲醇100ml洗涤、45℃减压干燥至恒重。产品结果如下：
[0039][0040][0041]
根据上表可知，与现有技术相比，本发明在减少盐酸用量的情况下，仍然能够达到更加具有优势的效果，得到高纯度、高收率的产品。
[0042]
实施例5：
[0043]
实施例3(b1组)的反应条件，将反应溶剂分别替换为乙醇、异丙醇、水，其他条件与实施例3(b1组)一致。反应结束后处理得到产品结果如下：
[0044][0045]
实施例6：
[0046]
根据实施例3(b1组)中的反应条件，将反应温度分别替换为30
±
5℃和45
±
5℃，其他条件与实施例3(b1组)一致。反应结束后处理得到产品结果如下：
[0047]
反应温度hplc纯度摩尔收率
30
±
5℃99.23％84.2％45
±
5℃99.15％83.3％
[0048]
两组所得产品纯度以及产品收率均低于实施例3(b1组)。
[0049]
对比例1：
[0050]
参考现有技术，取化合物ⅱ50.0g(81.03mmol)，甲醇300ml，浓盐酸6.4g(64.83mmol,0.8当量)，物料分别加入至500ml高压反应釜中，氮气保护下分别加入10％pd-c 5.0g并加氢气至0.2mpa、30℃油浴搅拌反应4小时。控温25
±
5℃下，用三乙胺将两组反应体系ph调节至7.0，加入活性炭2.5g，搅拌脱30分钟后抽滤除去活性炭和钯碳；滤液升温至40
±
5℃，用三乙胺调ph至8.0，搅拌析晶30分钟后降温；继续于0～10℃搅拌养晶2小时后过滤并用甲醇100ml洗涤滤饼；滤饼于45℃下减压干燥至恒重，得到类白固体36.7g，摩尔收率为82.2％，hplc纯度为99.15％。
[0051]
对比例2：
[0052]
参考对比例1反应条件，将浓盐酸用量减少至1.6g(16.21mmol,0.2当量)，反应4小时检测发现残余部分化合物ii未反应，继续将反应时间延长至8小时确保化合物ii反应完全，其他条件与对比例1一致。后处理结束后得到淡黄固体31.2g，摩尔收率为69.9％，hplc纯度为92.06％
[0053]
对比例3：
[0054]
参考对比例1反应条件，将6.4g浓盐酸替换为6.4g水，其余反应条件与对比例1一致。在长达14小时的反应后，仍有原料化合物ii剩余。反应时间延长至第18小时原料基本反应完全。按对比例1后处理方法处理后，得到淡黄固体27.6g，摩尔收率61.9％，hplc纯度为86.25％，最大单杂10.78％(可能是反应中间态)。
[0055]
综合3组对比例，盐酸用量越少的情况下反应越慢、产品纯度越低。可见盐酸在现有技术的体系下是不可或缺的，且其用量往往需要达到0.2当量以上才能正常进行反应。
[0056]
实验例1：产品中金属元素杂质含量对比
[0057]
分别取对比例1、对比例2和实施例4中a2组中的产物进行电感耦合等离子体质谱(icp-ms)检测，对比例1产品中以下几种金属元素含量明显更高：
[0058]
fe、cr和ni是不锈钢的主要组成元素。对比例1中较多浓盐酸的加入造成了不锈钢高压釜的腐蚀、进一步对产品质量造成了影响。实施例4(a2组)的产品中引入的金属元素显著低于对比例1。
[0059]
本发明中的hplc、icp-ms检测方法，均可参照现有技术和常规手段进行。
技术特征：
1.瑞卢戈利中间体化合物i的制备方法，其特征在于：以化合物ii为原料，在供氢体、钯碳和盐酸环境中还原反应生成化合物i，盐酸用量在0摩尔当量以上；2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述供氢体选自含氢硅烷类化合物、甲酸及其金属盐；进一步所述含氢硅烷类化合物选自二乙基硅烷、三乙基硅烷、苯基硅烷中的一种或几种，所述甲酸及其金属盐选自甲酸、甲酸铵、甲酸钾、甲酸钠中的一种或几种。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述供氢体选自二乙基硅烷、三乙基硅烷和苯基硅烷中的一种或几种。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：供氢体用量为化合物ⅱ的2.0～6.0摩尔当量。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：钯碳中钯含量为1～20％；进一步选自5％～10％。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：钯碳用量为化合物ⅱ重量的5％～20％。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：盐酸用量大于0摩尔当量。8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：盐酸用量在1.5摩尔当量以下。9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：反应温度选自10～50℃，优选10～20℃。10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：反应溶剂选自醇类溶剂；进一步选自甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或者混合。
技术总结
本发明提供了一种瑞卢戈利中间体化合物I的制备方法，它是以化合物II为原料，在供氢体、钯碳和盐酸环境中还原反应生成化合物I。本发明提供的方法无需特种耐压、耐腐蚀设备，降低了生产设备成本投入。了生产设备成本投入。了生产设备成本投入。
