制备a,β-不饱和酮的方法与流程
制备a，
β-不饱和酮的方法
1.本发明涉及一种通过烯烃氧化制备a，β-不饱和酮(烯酮)的方法。该方法适用于工业过程，并且特别适用于制造香料领域感兴趣的a，β-不饱和酮。
2.烯烃到烯酮的烯丙基氧化是一种化学转化，它提供了一种由容易获得的化合物或可再生资源得到高价值产品的直接方式。
3.因此，烯烃到烯酮的烯丙基氧化已广泛用于制备农业、药物和调味产品。已经使用了多种方法(weidmann，v.and 15maison，w.in
″
allylic oxidations of olefins to enones
″
，synthesis 2013，452201-2221中进行了综述)。
4.其中，烯烃到烯酮的烯丙基氧化最常用的方法包括使用化学计量量的铬(vi)试剂，例如氧化铬(vi)、铬酸叔丁酯、铬酸钠、和含铬(vi)络合物(例如，与吡啶、吡唑或苯并三唑)。
5.然而，由于需要苛刻的反应条件，在合适的时间范围内实现可接受的转化率以及由于难以从粗反应产物中去除铬(vi)试剂，这种方法很复杂。
6.此外，由于所涉及的铬(vi)试剂的量和限制含铬化学废物的环境法规，该方法并不特别适用于工业过程。
7.因此，工业化学家已经寻烯烃到烯酮的烯丙基氧化的替代方法。这些方法依赖于使用催化量的铬(vi)盐和/或其他金属盐以及化学计量量的氧化剂，例如叔丁基过氧化氢、过硼酸钠、过硫酸氢钾。
8.然而，催化方法相对于化学计量方法往往不会提供显著改进。通常仍然需求苛刻的反应条件，因为从粗反应产物中去除铬(vi)盐和/或其他金属盐很困难。
9.此外，催化方法不适合工业过程，因为所使用的催化剂的量往往很高，并且对遵守限制含铬或其他含金属化学废品的环境法规提出了挑战。
10.已知nhpi催化了烷烃在相对温和的条件下氧化成多种含氧化合物，包括醇、酮和羧酸的反应。
11.nhpi催化的烷烃氧化通常需要在大气压下的氧气和一种或多种金属助催化剂，通常是钴(ii)盐的存在下加热至高于70℃的温度。
12.氧化通过自由基链式反应进行，nhpi作为自由基促进剂。自由基引发剂通过从nhpi中夺取氢产生邻苯二甲酰亚胺n-氧基(pino)自由基。在传播阶段，pino自由基从c-h键中提取一个氢原子，形成烷基自由基r
·
。烷基自由基被氧捕获，产生烷基过氧自由基roo-，其从nhpi中提取氢原子以形成烷基过氧化氢rooh。
13.当钴(ii)盐存在时，引发剂被认为是co(iii)oo
·
自由基。在传播阶段形成的烷基过氧化氢rooh被分解为烷氧基ro
·
，其从nhpi中提取氢原子以形成烷基醇roh。
14.该方法已适用于伯和仲烷基苯氧化为酚、醛和酮，以及醇氧化为醛和酮，炔烃氧化为炔酮以及烯烃的环氧化(参见，例如，ishii，y.，sakaguchi，s.and iwahama，t.in
″
innovation of hydrocarbon oxidation with molecular oxygen and related reactions in advances in synthetic catalysis，2001，343，393-427)。
15.nhpi的有氧氧化(使用空气或氧气)提供了一种将烯烃烯丙基氧化为烯酮的替代
的不饱和烃(在本文中也称为“烯烃”)氧化为a，β-不饱和酮。
[0029]“标准条件”是指反应可以在没有加热(或冷却)，即在环境条件下(“室温”)进行，并且不施加增加的压力。
[0030]
提及“具有与碳碳双键相邻的-ch
2-的不饱和烃”是指仅包含碳的分子并且具有包含一个或多个＞c＝c-ch
2-的化学结构，并且该材料在本文中也称为“烯烃”。
[0031]
尽管该方法可能适用于任何不饱和烃(包括烷基苯，甚至具有必要的＞c＝c-ch
2-和碳以外原子的分子)，在最实际的实施方案中，具有与碳-碳双键相邻的-ch
2-不饱和烃是具有4-30个碳原子的烯烃。
[0032]
该方法特别适用于制造简单地包含a，β-不饱和酮的芳香化合物，尤其是当烯烃可商购或容易制备或分离时。
[0033]
因此，烯烃可包含5至20个碳原子，例如8至20个碳原子。烯烃可以在苯环或在烷基中的-ch
2-上被例如c
1-c5烷基、c
1-c5烯基、c5或c6环烷基、c5或c6环烯基或c6或c
10
芳基取代。
[0034]
在某些实施方案中，烯烃是具有4到20个碳原子的直链或支链烯烃并且具有式：
[0035][0036]
其中
[0037]
r、r1和r2独立地为氢、c
1-c5直链或支链烷基、c
1-c5直链或支链烯基或c6或c
10
芳基；和
[0038]
r3是c
1-c5烷基、c
1-c5烯基或c6或c
10
芳基。
[0039]
在一个这样的实施方案中，r和r3各自是c6或c
10
芳基，并且r1和r2各自为氢。
[0040]
因此，在其他实施方案中，烯烃包含5-或6-元不饱和羧酸环并且具有式：
[0041][0042]
其中
[0043]
r与r3相连，r1和r2各自独立地为氢，c
1-c5烷基、c
1-c5烯基或c6或c
10
芳基和
[0044]
不饱和碳环任选地被一种或多种桥连-ch
2-基团、c
1-c5烷基、c
1-c5烯基、c6或c
10
芳基取代或与另一个5-或6-元饱和碳环稠合，该碳环任选地被一个或多个c
1-c5烷基、c
1-c5烯基、c6或c
10
芳基取代；或
[0045]
r与r3相连，r1与r2相连形成一个5或6元饱和碳环，其与5或6元不饱和碳环稠合；和
[0046]
碳环中的一个或两个任选地被一个或多个桥连-ch
2-基团、c
1-c5烷基、c
1-c5烯基取代或与另一个5-或6-元饱和碳环稠合，该碳环任选地被c
1-c5烷基、c
1-c5烯基、c6或c
10
芳基中的一个或多个取代。
[0047]
在这些实施方案中，烯烃可以是半萜类化合物(hemiterpenoid)、单萜类化合物(monoterpenoid)或倍半萜类化合物(sesquiterpenoid)。
[0048]
烯烃尤其可以包括以下任何环烯烃：
[0049][0050]
在本发明特别优选的实施方案中，烯烃是瓦伦烯。
[0051]
在实施方案中，该方法包括使空气(而不是氧气)通过溶液。
[0052]
尽管可以通过在12小时内让空气通过溶液得到烯烃到烯酮的合理转化，良好的转换可能需要更长的时间。
[0053]
因此，在某些实施方案中，该方法的持续时间可以在12小时和36小时之间，特别是在20小时和30小时之间，例如，24小时。
[0054]
如本文所述，用于本发明方法的烯烃溶液中的催化剂由nhpi和四水合二乙酸钴组成。因此，nhpi和四水合二乙酸钴两者都存在于溶液中，nhpi作为主要催化剂而四水合二乙酸钴作为助催化剂，并且基本上不存在其他催化剂(或助催化剂)。
[0055]
有利地，该方法可以使用用量小于或等于烯烃的15％摩尔当量的nhpi催化剂。优选地，本发明方法中使用的nhpi的量为12％摩尔当量或更少，更优选10％摩尔当量或更少。
[0056]
在本发明的方法中，四水合乙酸钴(ii)与nhpi催化剂的摩尔比有利地在1∶4和1∶6之间，例如约1∶5。
[0057]
本发明中空气或氧气通过的烯烃溶液可以通过以任何方便的方式将烯烃溶解在溶剂中获得。然而，虽然烯丙基氧化可以在多种溶剂中进行，但烯烃向烯酮的转化似乎在某种程度上取决于溶剂的选择。例如，当溶剂为甲苯、四氢呋喃、二恶烷或二氯甲烷中的一种或多种时，不会发生有氧氧化。技术人员会知道更合适的溶剂，但应该注意的是，当溶剂是一种丙酮、环己酮、叔丁醇、乙酸乙酯和二乙醚中的一种或多种时，不饱和烃的转化率可能很低(在20％到30％之间)和/或产生一些醇类(约5摩尔％)。
[0058]
此外，虽然极性溶剂、二甲基甲酰胺和乙腈提供了良好的转化率(接近70％)，但它们的使用仍可能导致产生醇类(高达5摩尔％)，并且由于它们在水中部分溶解，还导致难以通过标准后处理程序分离a，β-不饱和酮。
[0059]
因此，优选地，本发明的方法采用甲基丙基酮(mpk)、甲基异丙基酮(mipk)、甲基丁基酮(mbk)和甲基异丁基酮(mibk)中的一种或多种作为溶剂。
[0060]
在一个优选的实施方案中，该方法使用甲基异丁基酮(mibk)作为溶剂。
[0061]
该方法可以使用0.75至9.0升/千克烯烃，优选1至7.5升/千克，更优选1至6升/千克的溶剂。
[0062]
当甲基异丁基酮(mibk)用作溶剂时，每千克烯烃的溶剂量尤其可以在3.0-6.0升/千克之间。
[0063]
该方法可以提供大于或等于65％，例如大于或等于70％的烯烃到a，β-不饱和酮的转化率。烯烃的转化率例如可以通过气相谱法监测，当获得所需的转化率时，氧化猝灭。
或者，可在预定时间段例如24小时后淬灭氧化。
[0064]
该方法可以提供对a，β-不饱和酮(与醇相比)具有高度选择性的烯烃的烯丙基氧化。换言之，获得的a，β-不饱和酮基本上不含相应的醇。“基本上不含”相应的醇是指产生小于1重量％(％w/w)。在本发明的优选实施方案中，产生醇的量小于0.5％w/w，最优选基本上不产生醇，即使用常规测试程序不能检测到醇。
[0065]
该方法还可以提供具有95％至100％区域选择性的烯丙基氧化。换言之，当不饱和烃包含两个或更多个与碳-碳双键相邻的-ch2-时，该方法基本上提供一种a，β-不饱和酮。
[0066]
该方法不需要任何特殊措施来处理反应混合物。它也不需要us 2004/0014985 a1中提到的nhpi衍生物——尽管设想这些衍生物可以用来代替nhpi。
[0067]
因此，在实施方案中，该方法进一步包括用水淬灭氧化，将a，β-不饱和酮萃取到有机溶剂中，并用5wt/wt％的氢氧化钠水溶液洗涤萃取物。
[0068]
如上所述，该方法特别适用于制造包含a，β-不饱和酮的香料化合物。
[0069]
该方法以良好的收率(70％或更多)和100％区域选择性提供至少以下香料化合物：
[0070][0071]
在一个优选的实施方案中，产生的香料化合物是诺卡酮。
[0072]
在本发明的一个实施方案中，该方法适用于以工业规模制造a，β-不饱和酮。“工业规模”是指a，β-不饱和酮的生产量足够用于工业用途，即生产足够大的量以使该工艺在商业上可行并有效地满足对产品成本的需求。
[0073]
因此，在第二方面，本发明提供了根据第一方面的方法制造a，β-不饱和酮的工业方法。“工业方法”是指该方法以商业上可行的规模进行，具有可接受水平的安全性和成本考虑，并且可以以如上所述的规模生产产品。
[0074]
这方面的实施例将从与本发明的第一方面有关的前述描述中显而易见。
[0075]
在第三方面，本发明提供了一种用于根据第一方面的方法制造a，β-不饱和酮的工业设备。应当理解，工业装置是适于以如本文所定义的工业规模生产最终产品或多种产品的装置。
[0076]
当考虑本发明的第一方面时，适用于工业装置的设备对于本领域技术人员将是显而易见的。
[0077]
现在将参考以下非限制性实施例和附图更详细地描述本发明，其中：
[0078]
图1是说明烯烃烯丙基氧化成a，β-不饱和酮的化学转化的示意图；和
[0079]
图2是说明根据本发明的一个实施方案将烯烃有氧氧化成a，β-不饱和酮的示意图。
[0080]
参考图1，显示了具有与碳-碳双键相邻的-ch2-的烯烃烯丙基氧化为a，β-不饱和
酮(r3是烷基或芳基)。可以看出，烯丙基氧化包括烯烃的化学转化，提供与碳-碳双键相邻的-ch
2-的两个氢原子被碳-氧双键取代。
[0081]
烯丙基氧化显示为由烯烃溶液在至少十小时以上的有氧氧化引起，该氧化使用空气和包含nhpi和四水合乙酸钴(ii)混合物的催化剂，无需加热，即在室温和大气压下(即，在标准温度和压力(stp)下)。
[0082]
参考图2，类似的有氧氧化被应用于从瓦伦烯合成香料化合物诺卡酮(一种从瓦伦西亚橙子廉价获得的倍半萜)。
[0083]
诺卡酮的合成通过在室温和常压下(即，在标准温度和压力(stp)下)烯烃的甲基异丁基酮(mibk)溶液24小时的有氧氧化实现，该氧化使用空气和包含nhpi和四水合乙酸钴(ii)混合物的催化剂。
[0084]
以下实施例中描述了实验室规模和中试规模的合成。在每种情况下，诺卡酮的生产(以及不存在nootkatol)通过1h和
13
c nmr光谱法确认，参考诺卡酮的nmr光谱。
[0085]
实施例1-实验室规模
[0086]
在室温下24小时内，将流速足以产生微泡的空气流引入250ml圆底烧瓶中搅拌的n-羟基邻苯二甲酰亚胺(1.76g，0.01mol，0.1eq)、co(oac)2(0.58g，0.002mol，0.025eq)和(+)瓦伦烯(20g，0.1mol，1eq)的甲基异丁基酮(mibk，120ml，f＝6)溶液中。
[0087]
通过对溶液的等分试样进行气相谱监测反应以评估(+)-瓦伦烯到(+)-诺卡酮的转化率，并且当转化率达到70％时淬灭反应。除去空气流后，将反应混合物用50ml蒸馏水洗涤两次，然后用50ml 5％的氢氧化钠水溶液洗涤一次。通过1h和
13
c nmr光谱法证实了诺卡酮的存在，没有检测到nootkatol。
[0088]
实施例2-中试规模
[0089]
在室温下24小时内，将空气流以足以产生微泡的流速引入10升反应器中搅拌的n-羟基邻苯二甲酰亚胺(87.81g，0.489mol，0.1eq)、co(oac)2(29.5g，0.108mol，0.022eq.)和(+)瓦伦烯(1000g，4.89mol，1eq)的甲基异丁基酮(mlbk，3000ml，f＝3)溶液中。
[0090]
通过对溶液的等分试样进行气相谱监测反应以评估(+)-瓦伦烯到(+)-诺卡酮的转化率，并且当转化率达到70％时淬灭反应。除去空气流后，将反应混合物用1000ml蒸馏水洗涤两次，然后用750ml 5％的氢氧化钠水溶液洗涤一次。
[0091]
通过真空蒸馏除去mlbk溶剂后，精馏得到694g(65％)诺卡酮。(+)-诺卡酮的纯度为95％，经测定不含(+)-nootkatol。
[0092]
因此，可以看出，本发明提供了一种将烯烃有氧氧化成a，β-不饱和酮的方法，该方法适用于工业规模。该方法不需要氧气或加热，并且在大气压下进行，因此与上述方法相比，降低了爆炸的风险并减少了能源消耗。
[0093]
与上述方法相比，该方法使用更少的催化剂(在种类和数量上)并且可以使用更少的溶剂。它可将烯烃高转化为a，β-不饱和酮，并且具有高度选择性和高度区域选择性。
[0094]
低催化剂、低溶剂、最小的能源消耗和高转化率，选择性和区域选择性意味着该方法非常适合作为绿(环境友好)工业工艺用于制造包含a，β-不饱和酮的香料化合物。
技术特征：
1.一种制造a，β-不饱和酮的方法，该方法包括通过在标准温度和压力下在至少12小时的时间段内使空气或氧气通过含有催化剂-其由n-羟基邻苯二甲酰亚胺(nhpi)和四水合二乙酸钴组成-的溶液，使具有与碳-碳双键相邻的-ch2-的不饱和烃(“烯烃”)氧化为a，β-不饱和酮。2.根据权利要求1所述的方法，包括在标准温度和压力下在至少12小时的时间段内，例如20至30小时内，使空气通过溶液。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中烯烃具有4-30个碳原子，例如5至20个碳原子或10至15个碳原子。4.根据任意前述权利要求所述的方法，其中烯烃是具有4到20个碳原子的直链或支链烯烃并且具有式：其中r、r1和r2独立地为氢、c
1-c5烷基、c
1-c5烯基或c6或c
10
芳基；和r3是c
1-c5烷基、c
1-c5烯基或c6或c
10
芳基。5.根据权利要求1至3所述的方法，其中烯烃包含5-或6-元不饱和羧酸环并且具有式：其中r与r3相连，r1和r2各自独立地为氢，c
1-c5烷基、c
1-c5烯基或c6或c
10
芳基和不饱和碳环任选地被一种或多种桥连-ch
2-基团、c
1-c5烷基、c
1-c5烯基、c6或c
10
芳基取代或与另一个5-或6-元饱和碳环稠合，该碳环任选地被一个或多个c
1-c5烷基、c
1-c5烯基、c6或c
10
芳基取代；或r与r3相连，r1与r2相连形成一个5或6元饱和碳环，其与5或6元不饱和碳环稠合；和碳环中的一个或两个任选地被桥连-ch
2-基团、c
1-c5烷基、c
1-c5烯基取代或与另一个5-或6-元饱和碳环稠合，该碳环任选地被c
1-c5烷基、c
1-c5烯基、c6或c
10
芳基中的一个或多个取代。6.根据任意前述权利要求所述的方法，其中烯烃是半萜类化合物、单萜类化合物或倍半萜类化合物。7.根据任意前述权利要求所述的方法，其中烯烃选自组包括
8.根据任意前述权利要求所述的方法，其中烯烃是瓦伦烯。9.根据任意前述权利要求所述的方法，其中溶剂包括甲基丙基酮(mpk)、甲基异丙基酮(mipk)、甲基丁基酮(mbk)和甲基异丁基酮(mibk)中的一种或多种，优选其中溶剂包括甲基异丁基酮。10.根据任意前述权利要求所述的方法，其中nhpi的用量小于烯烃的15％摩尔当量，优选地，12％摩尔当量或更少，更优选10％摩尔当量或更少。11.根据任意前述权利要求所述的方法，其中四水合乙酸钴与nhpi催化剂的摩尔比在1∶4和1∶6之间，优选约1∶5。12.根据任意前述权利要求所述的方法，其中溶剂量为0.75至9.0升/千克烯烃，优选1至7.5升/千克，更优选1至6升/千克的溶剂。13.根据任意前述权利要求所述的方法，提供大于或等于70％的转化率。14.根据任意前述权利要求所述的方法，提供基本上不含相应醇的a，β-不饱和酮。15.根据任意前述权利要求所述的方法，具有大于95％的区域选择性。16.根据任意前述权利要求所述的方法，进一步包括用水淬灭氧化，将a，β-不饱和酮萃取到有机溶剂中，并用5wt/wt％的氢氧化钠水溶液洗涤萃取物。17.根据任意前述权利要求所述的方法，其中a，β-不饱和酮是香料化合物。18.根据权利要求17所述的方法，其中a，β-不饱和酮是诺卡酮。19.根据任意前述权利要求所述的方法，适用于以工业规模制造a，β-不饱和酮。20.用于根据权利要求1至18所述的方法制造a，β-不饱和酮的工业设备。
技术总结
一种制备a，β-不饱和酮的方法，该方法包括通过在标准温度和压力下在至少12小时的时间段内使空气或氧气通过含有催化剂-其由-羟基邻苯二甲酰亚胺(HPI)和四水合二乙酸钴组成-的溶液，使具有与碳-碳双键相邻的-CH2-的不饱和烃氧化为a，β-不饱和酮。不饱和酮。
